EGFR敏感突变的NSCLC患者的治疗策略及EGFR-TKI耐药后的治疗策略

EGFR敏感突变的NSCLC患者的治疗策略及EGFR-TKI耐药后的治疗策略军区总医院肿瘤科第一局部：EGFR敏感突变的NSCLC患者的治疗策略肺癌已进入个体化治疗时代

EGFR-TKI开启肺癌个体化治疗新篇章

,TKI的出现给EGFR突变患者的生存带来了质的飞跃腺癌的驱动基因KrisASCO2021PlanchardELCC2021WuJSMO2021MitsudomiJCCO2021吉非替尼与卡铂/紫杉醇两联化疗相比用于临床选择的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗的随机开放III期研究〔IPASS〕

莫树锦,1

吴一龙,2SumitraThongprasert,3

杨志新,4储大同,5NagahiroSaijo,6HaiyiJiang,7ClaireWatkins,8AlisonArmour,8MasahiroFukuoka9

1香港中文大学;2广东省人民医院;3MaharajNakornChiangMaiHospital,ChiangMai,Thailand;4台大医院;5中国医学科学院肿瘤医院;6NationalCancerCentreHospitalEast,Chiba,Japan;7AstraZeneca,Osaka,Japan;8AstraZeneca,Macclesfield,UK;9KinkiUniversity,Osaka,Japan

EGFR-TKI用于一线治疗研究设计吉非替尼(250mg/天)卡铂

(AUC5或6)/紫杉醇

(200mg/m2)

3周#1:1随机入组

*不吸烟：吸烟数目<100支;轻度的曽吸烟者：

戒烟15年且吸烟量10年包;#最多6个周期

吉非替尼治疗进展后使用卡铂/紫杉醇治疗入组条件未经过化疗年龄≥18岁腺癌非吸烟或已戒烟的轻度吸烟

*生存预期

≥12周PS0-2可测量的IIIB/IV主要研究终点无进展生存期(非劣效性)次要研究终点客观缓解率总生存生活质量疾病相关病症平安性与耐受性探索性研究生物标记EGFR基因突变EGFR基因拷贝数目EGFR蛋白表达研究终点IPASS：EGFR突变与PFSMoketalNEJM361:9472021治疗亚组交互检验p<0.0001EGFR突变阳性EGFR突变阴性吉非替尼(n=132)

卡铂紫杉醇(n=129)

13271311130129377210108103吉非替尼卡铂/紫杉醇处风险患者数:9142100851410002158吉非替尼(n=91)

卡铂紫杉醇(n=85)

HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)

p<0.0001吉非替尼事件数,97(73.5%)

卡铂紫杉醇事件数,111(86.0%)HR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)

p<0.0001吉非替尼事件数,88(96.7%)

卡铂紫杉醇事件数,70(82.4%)048121620240.00.20.40.60.81.0无进展生存概率048121620240.00.20.40.60.81.0无进展生存概率月月ITT人群

协变量的Cox分析IPASS:吉非替尼一线治疗改善生活质量事后分析P值基于包含协变量WHOPS、吸烟史及性别的逻辑回归分析吉非替尼卡铂/紫杉醇OR(95%CI)

=3.01

(1.79,5.07)

p<0.001131128131128131128OR(95%CI)

=3.96

(2.33,6.71)

p<0.001OR(95%CI)

=2.70

(1.58,4.62)

p<0.001n=持续临床相关改善的患者比例(%)OR(95%CI)

=0.31

(0.15,0.65)

p=0.002898089808980OR(95%CI)

=0.35

(0.16,0.79)

p=0.011OR(95%CI)

=0.28

(0.14,0.55)

p<0.001n=EGFRM+EGFRM-MoketalNEJM361:9472021EGFR-TKI一线治疗EGFR突变患者的

六项随机研究MoketalNEJM2021,LeeetalWCLC2021,MitsudomietalLancetOncology2021,MaemondoNEJM2021ZhouetalESMO2021,RosselletalLancetOncology2021,PROFILE1007:研究设计主要入组标准中心FISH检测ALK+IIIB/IV期NSCLC既往1次化疗(含铂)ECOGPS0−2可测量病灶允许接受过治疗的脑转移N=318克唑替尼

250mgBIDPO,q21d(n=159)培美曲塞500mg/m2

或多西他赛75mg/m2

IV,d1,q21d(n=159)PROFILE1007:NCT00932893终点主要PFS(RECIST1.1,独立影像学评估)次要ORR,DCR,DROS平安性患者报告结果(EORTCQLQ-C30,LC13)随机交叉入组到PROFILE1005研究的克唑替尼组a分层因素:ECOGPS(0/1vs2),脑转移(有/无),与既往EGFRTKI(是/否)a主要终点:独立影像学评估的PFS

(ITT人群)无进展生存率(%)100806040200 0 5 10 15 20 25时间(月) 173 93 38 11 2 0 174 49 15 4 1 0患者数克唑替尼PEM/DOCPEM/DOC,培美曲塞/多西他赛为什么一线应用EGFR-TKI？医生是如何为EGFR突变患者

一线使用化疗辩护的？IPASS研究中OS无获益FukuokaandMoketalJCO29,2021EGFR-TKI一线与二线治疗无差异RoselletalNEJM361,2021EGFR-TKI治疗EGFR突变患者总生存无差异；因此，无所谓何时给予EGFR-TKIEGFR突变患者一线化疗有什么风险？EGFR-TKI一线与二线治疗无差异？RoselletalNEJM361,2021OPTIMAL研究设计IIIB/IV期既往未化疗的NSCLC患者

(ECOGPS0–2)

EGFR

突变(19外显子缺失或21外显子L858R点突变)

n=165随机(1:1)吉西他滨

(G;1000mg/m2d1,d8)联合卡铂(C;AUC=5,d1)q3w最多4周期n=72(ITT)PDTKIn=82(ITT)PD*正吸烟：累计吸烟>100支且目前正在吸烟或戒烟<1年;曾吸烟：累计吸烟>100支且戒烟≥1年;不吸烟：累计吸烟≤100支或从不吸烟ECOGPS=东部肿瘤协作组体力状态评分;PD=疾病进展;q3w=每3周;ORR=客观缓解率;TTP=至进展时间,ITT=意向治疗人群终点:PFS(主要终点)OS,ORR,TTP,分子标志物分析;平安性;QoL(次要终点)分层因素:EGFR

突变类型(19外显子缺失突变vs21外显子L858R点突变)组织学(腺癌vs非腺癌)吸烟状态*(正/曾吸烟vs不吸烟)ZhouetalLancetOncology2021总生存(ITT)1.00.80.60.40.200510152025303540时间(月)OSLog-rankp=0.6915HR(95%CI):1.04(0.69–1.58)OS(GC组)根据研究后续EGFR-TKI治疗分层ZhouetalASCO20210510152025303540时间(月)1.00.80.60.40.20OS11.6631.44NR=未达到Log-rankp<0.0001治疗期间未能接受EGFR-TKI治疗的患者生存期更短你宁愿失去哪个时机？吉非替尼化疗二/三线治疗死亡二/三线治疗死亡化疗吉非替尼二/三线治疗死亡化疗x超过20-24个月12月一线接受化疗的患者面临无法接受EGFR-TKI的风险EGFR突变患者假设一线接受化疗，

可能错过接受EGFR-TKI的时机EGFR-TKI一线治疗的获益快速缓解的获益吉非替尼卡铂/紫杉醇EGFRM+比值比(95%CI)=2.75

(1.65,4.60),p=0.0001EGFRM-比值比(95%CI)=0.04

(0.01,0.27),p=0.0013总缓解率(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)比值比>1提示吉非替尼缓解的时机更大71.2%47.3%1.1%23.5%MoketalNEJM361:9472021中位至缓解时间6周突变阳性患者突变阴性患者生活质量快速改善的获益事后分析P值基于包含协变量WHOPS、吸烟史及性别的逻辑回归分析吉非替尼卡铂/紫杉醇OR(95%CI)

=3.01

(1.79,5.07)

p<0.001131128131128131128OR(95%CI)

=3.96

(2.33,6.71)

p<0.001OR(95%CI)

=2.70

(1.58,4.62)

p<0.001n=持续临床相关改善的患者比例(%)OR(95%CI)

=0.31

(0.15,0.65)

p=0.002898089808980OR(95%CI)

=0.35

(0.16,0.79)

p=0.011OR(95%CI)

=0.28

(0.14,0.55)

p<0.001n=EGFRM+EGFRM-MoketalNEJM361:9472021治疗CNS转移的获益19外显子突变患者，吉非替尼治疗前与治疗1个月后PoonandMokOncology67:174,2004EGFR-TKI治疗CNS转移的疗效回忆性分析69例脑转移患者17例EGFR突变患者中，15例(82%)达缓解PFS11.2个月，OS12.9个月PortaetalEurJResp37:624,2021选择更好的EGFR-TKI？CTONG0901:厄洛替尼vs吉非替尼

治疗EGFR21外显子突变患者晚期NSCLC腺癌EGFR21外显子突变+一线治疗PS0-1随机厄洛替尼150mgqd吉非替尼250mgqd11N=200例OPTIMAL研究显示：厄洛替尼比照卡铂/吉西他滨治疗中国的EGFR突变患者，中位PFS分别为13.1月和4.6个月(HR=0.16)。相比吉非替尼三项一线研究中的PFS数据(IPASS9.5个月，NEJ00210.4个月，WJTOG9.2个月)，OPTIMAL研究中厄洛替尼中位PFS13.1个月似乎高得多。两个TKI的PFS差异可能归结于血浆浓度的AUC(药时曲线下面积)：厄洛替尼的AUC是吉非替尼的7倍。但是，2021年ASCO最新报道的EURTAC研究，显示厄洛替尼治疗EGFR突变患者中位PFS仅9.7个月。吉非替尼和厄洛替尼这两个TKI之间的疗效是否存在差异，有待进一步的研究探讨。吉非替尼250mgQd埃克替尼125mgTid1:1受试者年龄：18–75岁

IIIB或IV

NSCLC预期生存≥12周1或2个方案（1个含铂方案）PS≤2至少1个RECIST靶病灶其他主要PFS(非劣效性)次要OSORRDCRTTPHRQoL

安全性探索性EGFR生物标志物终点比较埃克替尼与吉非替尼的随机研究

(ICOGEN)(Abst#7522)SunetalASCO2021客观肿瘤缓解(RECIST)

埃克替尼(n=199)吉非替尼(n=196)N%EGFR突变患者的总生存PFS:埃克替尼vs吉非替尼(7.8

vs.5.3月)，P=0.3162)天埃克替尼(n=28)吉非替尼(n=39)P=0.761120.2月20.9个月00.20.40.60.81.0生存概率20040060080010000SunY,etal.2021ASCOAbstract7559.LUXLung7阿法替尼治疗EGFR突变患者是否优于吉非替尼?晚期NSCLC腺癌EGFR突变+一线治疗PS0-1随机阿法替尼40mgqd吉非替尼250mgqd11N=264例PFS13.7vs10个月HR0.73迄今，没有确切证据显示

“哪个EGFR-TKI更好〞总结肺癌治疗应根据基因组的异常实现个体化EGFR突变患者应接受EGFR-TKI一线治疗尚无确切证据显示“哪个EGFR-TKI更好〞第二局部：EGFR-TKI耐药后治疗策略EGFR

TKI获得性耐药的临床定义之前接受过EGFR

TKI单药的治疗或者肿瘤含有可能的EGFR敏感突变类型(例如:G719X,exon19deletion,L858R,L861Q)在接受EGFR

TKI治疗后临床获益,肿瘤评价CR或PR(按照RESIST或WHO标准),或SD(大于6个月)在最近的30天内接受持续的吉非替尼或厄罗替尼治疗,根据RESIST或者WHO标准评价体内肿瘤进展在终止吉非替尼或厄罗替尼的治疗期间，及开始新的治疗前，没有进行全身性的治疗JackmanDMetal;JClinOncol.2021;28(2):357-60.TKI耐药后的治疗对策1、再次活检---明确耐药机制2、依据耐药机制选择药物—打击耐药基因T790M----不可逆TKIc-MET----TKI+c-MET抑制剂SCLC----EP3、化疗4、换用TKI5、疾病进展后继续使用TKI+其他治疗

缓慢PD---化疗+TKI

单发新病灶(脑、骨)---TKI+局部治疗重复活检：观察越多，发现越多Sequistetal.SciTranslMed2021,Adapted;Sequist,ASCO2021.同时有EGFR扩增机制不明SCLC转化T790M问题一：基于影像学评估的

RECIST标准是否适用于TKI的耐药？

(Continuoustreatmentbeyondprogression)61名EGFRM+获得性耐药患者准备参加MSKCC的临床试验EGFR-TKI停药后的疾病“复燃〞EGFRTKIPD获得性耐药7–21天洗脱期临床试验14diseaseflare47completedwashoutmPFS19个月Chaft,etal.ClinCancerRes202123%发生疾病快速进展导致住院或死亡（flare）中位发生时间：停药后8天相关因素:TTP短(P=0.002),胸膜转移(P=0.03),CNS转移(P=0.01),与T790M无关仍有依赖TKI控制的肿瘤获得性耐药的局部治疗：MSKCC经验184颅外PD患者(7+年)中，18例接受局部治疗排除CNSPD自局部治疗时间中位TTP：10个月中位至新的全身治疗时间：22个月中位OS：41个月YuHA,etal.2021ASCOAbstract7527.00012243648204060801002040608010012243648600时间(月)时间(月)无进展生存率总生存率PFS(%)OS(%)局部消融联合持续TKI治疗单个病灶进展患者来自科罗拉多大学的65例致癌基因驱动癌症(EGFR突变或ALK阳性)所有患者接受EGFRTKI或克唑替尼PFS1定义为进展<4个部位所有侵犯部位均给予局部消融治疗和持续TKI治疗PFS2定义为自局部治疗起至二次进展的时间WeickhardtAJ,etal.JTO.2021Dec;7(12):1807-14.局部消融联合持续TKI治疗单个病灶进展患者38例ALK+患者，28例(74%)进展中位PFS1=9.0个月27例EGFR突变患者，23例(85%)进展中位PFS1=13.8个月所有患者中位PFS1=10.3个月51个进展患者中，25人适合局部治疗并继续原靶向治疗WeickhardtAJ,etal.JTO.2021Dec;7(12):1807-14.接受局部消融治疗和持续TKI治疗患者的PFSPFS1:9.8mPFS1+PFS2:9.8m+6.2m0255075100061218243036时间(月)PFS(%)WeickhardtAJ,etal.JTO.2021Dec;7(12):1807-14.耐药后化疗+TKI和化疗的比照研究EGFR突变状态：70例(90%)患者突变：TKI中位治疗时间15个月(范围4-51个月)8例患者突变状态未知：TKI中位治疗时间11个月(范围5-16个月)两组基线特征均衡，但联合治疗组有更多患者接受厄洛替尼作为初始TKI治疗入组患者N=78化疗+TKIN=34化疗N=44GoldbergSBetal.2021ASCOAbstract7524.化疗±TKI治疗获得性耐药的患者GoldbergSBetal.2021ASCOAbstract7524.对EGFR-TKI存在获得性耐药(Jackman标准)的患者接受后续化疗或化疗+TKI治疗化疗必须在EGFR-TKI停药的4周内启动由独立评估者对治疗应答进行评估，对评估者实施治疗方案盲法活化EGFR突变患者疾病进展后

持续易瑞沙治疗：日本研究回忆性分析134例EGFR基因突变患者外显子19缺失突变/L858R突变：71/63易瑞沙起始治疗的中位PFS：9.5(95%CI=7.9-11.1)个月易瑞沙治疗PD后的中位生存时间14.3(95%CI=11.7-16.9)个月PD后中位易瑞沙治疗时间3.2个月AsamiK,etal.LungCancer2021;79:276-282.活化EGFR突变患者疾病进展后持续易瑞沙治疗：日本研究由于许多因素对生存期都将产生影响，因此采用Cox成比例风险模型对预后因素进行了多因素分析，以评估与进展后生存最相关的因素独立预后因素包括：良好的PS(0-1)与更长时间的治疗AsamiK,etal.LungCancer2021;79:276-282.6例患者再次活检，其中4例易瑞沙再次治疗后PFS>9个月，无继发EGFRT790M；另2例易瑞沙再次治疗后PFS<9个月，有继发EGFRT790M突变从另2例PFS<9个月的患者中提取脑脊液，后续给予厄洛替尼并在2周内获得PR，没有检测到EGFRT790M突变活化EGFR突变患者疾病进展后

持续易瑞沙vs.换为化疗：日本回忆性研究NishieK,etal.JThoracOncol2021;7:1722-1727.01020304050607080900.00.20.40.60.81.023.032.2时间(月)EGFR-TKI(n=39)化疗(n=25)OS

2021NCCN更新:TKI治疗过程中进展,以下情况可以考虑继续使用TKI

无病症脑转移，可以继续TKI治疗有病症的孤立脑转移病灶，可以继续TKI联合局部治疗有病症的多发脑转移病灶，可以采用全脑放疗继续TKI治疗其它部位多发病症TKI厄洛替尼其它部位孤立且有病症的转移，可以采用局部治疗联合TKI。正在进行的研究：IMPRESS：进展时化疗吉非替尼EGFR突变的晚期NSCLC根据RECIST标准判断为PDEGFRTKI吉非替尼+培美曲塞/铂类培美曲塞/铂类共同PI：SoriaJ;MokT主要终点：PFS欧洲/日本/亚洲研究N=约2502012年第一季度开始问题二：耐药后的继续治疗，应该使用哪种模式？(Re－challenge)EGFR-TKI联合化疗第三代EGFR-TKI第二代EGFR-TKI联合西妥昔单抗化疗第二代EGFR-TKI联合cMET抑制剂第二代EGFR-TKI联合HDAC抑制剂第二代EGFR-TKI联合IFGF1R抑制剂EGFR-TKI如何处理EGFR突变型NSCLC的获得性耐药Paoetal.2021.无TKI的化疗可后续再次给予TKI治疗OxnardGR,etal;ClinCancerRes2021;17:5530-5537.EGFR突变肿瘤TKI进展“获得性耐药”化疗，无TKI无TKI重新生长化疗+TKI增加TKI“重新缓解”以往EGFR-TKI获益者再次使用TKI更有效以往吉非替尼疗效ChoBC,etal.JClinOncol2007再次使用EGFR-TKI前接受过化疗者疗效更好患者(%)再次TKI治疗前有化疗(n=32)全组(n=125)HataA,etal.LungCancer2021根据来自上海市胸科医院的数据评估吉非替尼治疗失败后使用厄洛替尼治疗的可行性SongZ,etal.ChinMedJ2021;124(15):2279-2283.吉非替尼治疗失败后两种模式的OS比较SongZ,etal.ChinMedJ2021;124(15):2279-2283.(8.5mvs.4.2m,P=0.146)1.00.80.60.40.205101520时间(月)再次给药前无治疗再次给药前有治疗生存率延长NSCLC患者生存吉非替尼再挑战抑或进展后继续治疗入组标准：在2021年10月前诊断并在2002年7月后接受吉非替尼治疗的日本患者体力状况(PS)0-2分吉非替尼治疗得到PR、CR或长期SD(6个月以上)没有接受过根治性外科手术或放射治疗主要目的：评估治疗策略对总生存(OS)的影响NambaY,etal.2021ESMO,abstract1