放射性同位素产品的研制及质量控制

第十一章放射性同位素产品研制与生产的质量控制-、概述产品质量决定于产品生产的全过程，影响质量的全部因素都应处于受控状态。市场调研、产品研制开发、采购、生产制造、检验和试验、包装与贮存、销售、运输、安装、技术维护和服务、用后处置等均应实现全面控制，使之形成一个能够稳定生产优质产品的体系。本章仅就放射性同位素产品研制和生产过程的质量控制，以及放射性药物、放射免疫分析试剂盒、密封放射源和放射性标准物质等主要产品的质量控制作扼要介绍。(一)研制中的质量控制研制中的质量管理就是对各阶段进行有效的质量控制。应在研制的各个阶段设立质量控制点（见表11.1)，控制要求简述如下。市场调研任何产品的研制均须考虑满足顾客现实和潜在的要求。市场调研的目的是全面和准确地了解与掌握顾客的需要，以开发出适应市场需要的具有一定质量水平的产品。市场调研包括经营政策调研（如国家产业政策和法令）9国内外技术水平、技术关键及发展趋势；市场需要量及经济效益预测；市场竞争对象情况等。项目可行性分析及其论证研制产品可行性分析报告包括目的和意义、国内外发展状况、研制产品技术方案可行性、市场需求、社会经济效益和风险估计等内容，经论证确认后，可作为编制项目建议书或合同的依据。项目建议书（合同）及其评审在编制项目建议书或合同时，要充分考虑顾客对研制产品的要求（包括技术和文件等）。必要时，作为合同内容的一部分，发包方还可提出有关文件资料以及研制产品验收大纲。上述项目建议书或合同经评审确认后作为研制（设计）的输人。项目策划包括研制方案的确定，研制过程各阶段实施进度和相应的评审、验证控制安排、资源配置要求、成果形式和鉴定（验收）方式等内容。项目策划的结果形成研制产品计划任务书，经评审确认批准后实施。研制过程在确定研制方案时，要应用现代统计技术进行最优化选择；对投人较大、又有风险的项目，还应作风险分析，并采取必要的预防措施；在研制过程的各阶段，都要按研制产品计划任务书的安排进行评审、验证和确认等控制并形成文件，直到项目任务完成为止。其间，还要重视有关产品、技术和市场信息的收集、整理和分析。研制产品鉴定（验收）和确认研制产品鉴定（验收）是对研制最终成果进行评价。研制产品最终成果包括研制产品样品（或样机）、设计和加工图纸及资料、制作过程工艺规范、制作过程控制和检验方法、产品标准、原材料、仪器设备及零部件采购清单等实物和文件资料。在鉴定时，要对照合同规定的要求逐一进行评定以形成鉴定结论作为发包方确认的依据。对放射性同位素产品的研制，还应针对包括辐射防护、研制产品制作过程可能产生的三废及其对环境影响和包装运输要求等特点进行有效的质量管理。(二)物资采购的质量控制物资采购是生产活动的一个重要组成部分，外购物资质量直接影响产品的质量，因而必须重视采购质量控制。采购质量控制的主要内容是：编制采购文件，明确规定对采购物资的要求。例如，放射性产品生产中靶材料与特种试剂的纯度要求；选择合格的分承包方；明确质量保证要求和验证方法；在合同或协议中规定解决争端的办法；制定检验程序，作好检验记录；加强人库物资的质量控制。(三)生产过程的质量控制生产过程的质量控制是对从原材料进厂到最终成品的整个生产过程实施的质量控制，其目的是对影响质量的诸因素（人、机、材、法、测量及环境）进行有效的控制，以确保生产出符合研制（设计）和规范要求的产品。生产过程应重点开展如下控制活动。物资的控制主要是在产前、生产过程、流转和贮存等各环节中对物资的质量和数量进行控制，确保不合格物资不投产。在生产过程中要注意标识和记录，以便需要时进行质量追踪。设备的控制生产中使用的所有设备必须进行严格控制，做到合理使用，精心保养，定期检查，及时维修，保证设备的正常运行，必要时尚需对计算机软、硬件进行质量控制。关键工序的控制

关键工序（含特殊工序）对产品质量会产生重大影响，应按照工序质量控制设置的原则，设立工序控制点进行重点控制，未设控制点的特殊工序，必须对工序因素进行多次验证，包括对人员、设备和工艺做必要的认可、检验和记录。计量器具和测试设备的控制计量器具和测试设备控制的要求是确保测试示值的准确、一致和可靠。重点应控制量值传递的准确和统一，抓好周期检定，保证准确性和精密度符合要求。例如，放射性活度测量装置就必须满足上述要求。文件控制生产过程使用的技术文件和管理文件要严格控制，确保齐全、正确、统一和清晰，严防使用失效和作废文件。验证状态的控制原材料、外购外协件、半成品和最终成品，应通过检验或试验进行验证，并用印记、标签等标记方法对待检验、已检验合格、已检验不合格、已检验待下结论等四种验证状态作出标识，以便实施质量追踪。工艺更改控制工艺文件更改必须按照一定程序和审批权限进行，要说明更改的理由和内容，并通知有关部门和生产班组，更改效果应进行评价，作好记录。不合格品的控制为了对不合格产品进行有效控制，应制订不合格品控制程序，按程序实施下述控制：对不合格产品的鉴别、标识、记录、隔离、评审和处置，并查找原因，采取纠正措施，以防再次出现不合格。生产环境的质量控制生产现场与产品质量相关的环境因素主要是：物理环境:温度、湿度、噪声、辐射水平等；化学环境:粉尘、有害气体等；作业环境：卫生、文明生产、安全生产、放射性污等；心理理环环境境:操作作者者的的情情绪绪、、责责任任心心、、价价值值观观念念、、人人际际关关系系等等。。温度度和和湿湿度度的的控控制制应应满满足足操操作作者者舒舒适适及及产产品品的的特特定定要要求求。。噪噪声声、、振振动动、、粉粉尘尘和和有有害害气气体体浓浓度度必必须须控控制制在在国国家家规规定定的的范范围围内内，，例例如如生生产产针针剂剂放放射射性性药药品品的的车车间间，，必必须须进进行行空空气气净净化化。。生生产产场场所所应应当当洁洁净净，，做做到到文文明明生生产产，，要要特特别别注注意意辐辐射射安安全全。。由由于于个个人人或或社社会会因因素素导导致致的的心心理理环环境境影影响响要要采采取取必必要要措措施施，，缓缓解解心心理理压压力力，，增增强强抵抵御御心心理理环环境境影影响响的的能能力力。。(四)最终终产产品品的的质质量量检检验验最终终检检验验是是全全面面考考核核产产品品质质量量是是否否满满足足规规定定要要求求的的重重要要环环节节，，检检验验记记录录是是向向需需方方提提供供产产品品符符合合技技术术要要求求的的重重要要证证据据。。因因此此，，必必须须依依据据产产品品技技术术标标准准对对成成品品进进行行严严格格检检验验或或试试验验，，保保证证每每件件(批））产产品品在在全全部部质质量量特特性性值值检检验验合合格格后后方方出出厂厂。。最终终检检验验的的控控制制要要点点是是：：(1)详细细制制订订产产品品最最终终检检验验或或试试验验的的作作业业指指导导书书，，并并严严格格按按规规定定进进行行检检验验；；按产产品品的的特特点点和和生生产产性性质质正正确确选选择择抽抽样样方方法法：：全全检检、、分分批批抽抽样样或或连连续续抽抽样样；；用于于检检验验或或试试验验的的仪仪器器设设备备应应满满足足测测量量要要求求，，并并处处于于正正常常工工作作状状态态；；检验验或或试试验验结结果果应应作作详详实实记记录录，，并并及及时时将将信信息息反反馈馈到到有有关关部部门门与与单单位位。。(五)生产产后后活活动动的的质质量量控控制制生产产后后活活动动是是指指贮贮存存、、交交付付、、安安装装和和服服务务等等活活动动。。他他们们都都是是生生产产经经营营必必不不可可少少的的环环节节，，每每一一环环节节对对产产品品质质量量都都有有直直接接影影响响，，需需进进行行有有效效控控制制。。搬搬运运和和包包装装也也会会对对产产品品质质量量产产生生影影响响。。上上述述活活动动质质量量控控制制的的重重点点是是制制订订程程序序文文件件。。搬运运与与包包装装的的质质量量控控制制搬运运控控制制：：根根据据产产品品特特点点，，选选用用合合适适的的搬搬运运设设备备和和工工具具，，并并采采取取防防护护措措施施，，防防止止损损坏坏、、污污染染、、丢丢失失和和温温度度等等环环境境因因素素的的影影响响；；保保护护产产品品标标识识和和标标志志。。包装装控控制制：：根根据据产产品品特特点点确确定定具具体体包包装装的的形形式式。。结结构构和和材材料料，，包包装装设设计计、、加加工工质质量量应应能能保保护护产产品品；；放放射射性性物物质质包包装装应应符符合合GB11806的规定定；内内、外外包装装应有有明显显标标志。。贮存控控制贮存场场所与与条件件应满满足产产品特特性的的相应应要求求（如如温度度、湿湿度、、通风风），，防止止在交交付付前损损坏或或变质质。产产品出出、人人库和和保管管应按按有关关规定定进行行。贮贮存产产品应应有标标识，，不同同品种种和状状态态的产产品分分区合合理存存放，，做到到贮存存记录录准确确、完完整、、帐物物相符符。贮贮存时时间较较长的的产品品应进进行监监控，，如定定期检检查并并作好好记录录。短短半衰衰期产产品应应尽量量减少少贮存存时间间；过过期失失效产产品应应及时时按规规定处处理。。交付控控制在产品品交付付顾客客使用用的各各个环环节中中，应应制定定出保保护产产品质质量的的规定定，并并贯彻彻实施施。。例如如，产产品交交付前前，应应采取取适当当防护护与隔隔离措措施，，以防防损坏坏和误误用；；放射射性产产品要要注注意辐辐射防防护；；交付付前应应对产产品包包装、、辐射射水平平监测测证明明、说说明书书及相相应标标志等等逐逐一检检查。。合同同规定定在现现场交交付的的产品品，应应指派派专人人负责责在指定地地点的的交付付工作作，并并保证证交交付质质量。。安装控控制应制定定指导导用户户正确确安装装的文文件，，必要要时应应附有有安装装图，，明确确产品品安装装方法法、要要求求和有有关注注意事事项。。5.售后服服务与与跟踪踪售后服服务主主要是是及时时满足足顾客客在使使用过过程中中的服服务要要求，，例如如提供供产品品使用用说说明书书，及及时提提供备备品配配件，，举办办顾客客培训训班，，介绍绍使用用方法法，提提供技技术咨咨询和和技术术服服务，，定期期访问问用户户，收收集分分析质质量信信息。。为了了能及及时掌掌握产产品特特别是是新产产品出出现的的缺陷陷、故故障等等质量量信息息，应应建立立使用用中中的质质量反反馈系系统，，及时时通报报有关关职能能部门门，并并进行行评审审，以以便采采取纠纠正预预防措措施。。二、放放射性性药物物的质质量控控制放射性性药物物的质质量直直接影影响诊诊断或或治疗疗效果果，应应严格格进行行控制制。放射性性药物物研制制和生生产的的质量量管理理，应应以第第一节节所述述原则为为基础础，并并根据据药物物的的特点点，严严格执执行《《药品品生产产质量量管理理规范范》（（GMP)，以以保证证药物物的有有效性性和安安全性。。(一)放射射性药药物有有效性性与安安全性性一种较较理想想的放放射性性药物物，应应能正正确地地诊断断疾病病或者者对疾疾病有有明显显的治治疗作作用用，同同时毒毒、副副作用用很小小。换换言之之，必必须具具有足足够的的有效效性与与安全全性。。为此此，在在药物物设设计时时，要要充分分考虑虑放射射性药药物的的核物物理性性能与与生物物学性性能。。1.理理想的的物理理和化化学性性能为了保保证诊诊断与与治疗疗的有有效性性与安安全性性，放放射性性药物物要具具有优优良的的核物物理性性能能。(1)辐射射类型型与能能量合合适诊断用用放射射性药药物其其核素素发射射的射射线应应是能能量为为100〜〜300keV的的γ射线。。因因为））射线线穿透透力强强，能能在体体外探探测到到，且且致电电离效效应小小，在在体内内引起起的辐辐射损损伤小小。。例如如SPECT显显像和和γ照相动动态观观察均均采用用发射射γ射线的的放射射性药药物；；正电电子湮湮没时时放出出0.511MeV的光子子适于于PET显显像，，所以以正电电子药药物亦亦是优优良的的诊断断药物物。就治疗疗目的的来说说，应应能在在最短短时间间内将将最多多的能能量沉沉积在在病变变部位位，同同时使使正常常细细胞免免受不不必要要的辐辐射损损伤。。因此此，在在治疗疗核医医学中中应用用的主主要是是那些些发射射粒粒子的的放射射性药药物，，发射射俄歇歇电子子的药药物正正在探探索研研究中中。它它们在在局部部病变变组织织中中能产产生较较大的的电离离辐射射生物物效应应，并并具有有一定定的射射程保保证其其作用用范围围，对对病变变组织进行行集中中照射射时，，不会会对稍稍远的的正常常组织织造成成明显显的损损伤。。α粒子的的电离离生物物效效应比比β—粒子子强得得多，，用于于治疗疗更为为有利利，正正引起起研究究者的的关注注。半衰期期适当当临床诊诊断一一般在在数小小时内内完成成，放放射性性药物物其核核素半半衰期期以几几小时时为宜宜。短短寿寿命核核素的的优点点是:一次可可注人人较高高活度度的药药物，，使显显像质质量和和测量量准确确度提提高；；短短期内内可重重复检检查；；污染染和废废物处处理较较容易易，但但半衰衰期太太短，，使用时间间会受受到限限制。。如如果半半衰期期过长长，将将增加加受检检者不不必要要的辐辐射剂剂量，，而且且会增增加污污染和和废物物处理理的困困难难。治疗用用放射射性药药物其其核素素半衰衰期，，不能能太短短也不不宜太太长，，一般般为几几天至至十几几天。。纯度高高放射性性药物物可能能因制制备过过程和和辐射射分解解而存存在放放射性性核素素杂质质、放放射化化学杂杂质质及化化学杂杂质。。放射射性核核素杂杂质可可能干干扰活活度测测量和和显像像结果果，增增加病病人辐辐射剂剂量量;放射化化学杂杂质将将降低低靶/非靶器器官的的比值值，影影响显显像质质量或或治疗疗效果果，并并增加加辐照照剂剂量;化学杂杂质可可能降降低标标记率率，影影响响药药物的的体内内分布布，还还可能能产生生对人人体的的有害害反反应以以及药药物学学或者者毒性性作用用。因因此，，药物物纯度度是影影响有有效性性与安安全性性的重重要因因素。。优良的的生物物学性性质良好的的定位位性能能放射性性药物物应能能特异异地浓浓集于于特定定的靶靶器官官或病病变部部位，使使靶/非靶器器官放放射性性比比值高高，即即定位位性能能好，，这无无论对对诊断断还是是治疗疗都是是重要要的。。体内滞滞留时时间适适应诊诊断或或治疗疗目的的对于诊诊断而而言，，除血血池显显像剂剂等少少数例例外，，在保保证完完成诊诊断的的条件件下，，放射射性药药物物在体体内滞滞留的的时间间一般般越短短越好好，以以减少少受检检者的的辐射射吸收收剂量量。当当靶器器官不不是是肝脏脏和肾肾脏时时，放放射性性药物物应尽尽快排排除体体外，，以使使肝胆胆和泌泌尿系系统不不显影影或显显影影不明明显，，减少少对靶靶器官官或组组织影影像的的干扰扰。为了达到到治疗目目的，放放射性药药物应在在病变部部位滞留留一定的的时间，，使累积积剂量达达到治治疗所需需要的水水平。药物稳定定性好放射性药药物的稳稳定性，，对保证证其有效效性和安安全性至至关重要要，因为为放射性性药物的的分解解将导致致下述后后果（2）引起药物物生物学学行为（（生物分分布）的的改变；；导致器官官和全身身剂量增增加等副副作用；；使胶体类类药物颗颗粒的均均勻性改改变；造成药物物溶液颜颜色改变变；产生杂质质，如放放射性核核素从标标记化合合物上解解离；与容器发发生吸收收-吸附附作用。。后果之之一是，，使放射射性浓度度改变；；由于微生生物存在在，未灭灭菌的放放射性药药物会导导致人体体发热。。因此，一一种新的的放射性性药物的的稳定性性研究特特别重要要。在研研制阶段段，这种种研究主主要是是对不同同处方进进行评价价，以及及确定贮贮存条件件和药物物的使用用期；在在生产阶阶段，则则要保保证不同同生产批批药物的的重现性性，即每每次都能能稳定地地生产出出合格产产品。普通药物物与放射射性药物物的相互互作用某些药物物会影响响人体对对放射性性药物的的吸收、、分布和和排泄，，使诊断断结果失失真或影影响疗疗效[3]。例如，，乙酰唑唑胺会使使"mTc-DTPA对交通性性脑积水水的诊断断结果出出现假阳阳性;含碘或含溴药物物会使甲甲状腺吸吸134受抑，用用Na1311治疗甲状状腺疾病时将降降低疗疗效。鉴鉴于此，，在用放放射性药药物进行行诊断或或治疗时时，一般般不能使使用有相相互作用用的普通通药物物，以保保证放射射性药物物的有效效性。(二）放放射性药药物质量量保证与与质量控控制的一一般准则则《药品生生产质量量管理规规范》是是药品生生产企业业管理生生产和质质量的基基本准则则，放射射性药药物生产产厂家必必须严格格实施，，以达到到可靠的的质量保保证。在在此，不不对GMP作全全面阐阐述，仅仅就放射射性药物物质量保保证与质质量控制制的若干干重要问问题作概概略讨论论[〗]。1.人员员资格任何满足足要求的的放射性性药物质质量控制制和质量量保证体体系，均均取决于于经过良良好培训训、具具有经验验的高素素质人员员。2.—般般规程放射性药药物的可可靠生产产与质量量保证，，必须制制订并严严格执行行生产工工艺规程程及作业业指导导书，这这些规程程应按程程序经过批准。。一般工艺艺规程至至少应包包括：品品名，剂剂型，生生产工艺艺操作要求，，中间产产品、成成品的质质量标标准和技技术参数数，贮存存注意事事项，包包装容器器与材料料要求等等。作业指导导书是有有关准备备、生产产、配方方、分析析、贮存存和文件件等各工工序的详详细工作作手册册。工艺规程程与作业业指导书书应形成成文件。。每个生生产批产产品均应应作详细细记录。。3.原辅辅料及容容器控制制原辅料、、包装容容器的控控制是GMP的的一部分分。原辅辅料的质质量必须须符合国国家药品品标准准、生物物制品规规程和其其他药用用要求；；直接接接触药物物的包装装容器不不得对药药物质量量产生生不良影影响。应应强调的的是，生生产放射射性核素素的靶材材料是重重要的原原料，其其纯度必必须满满足药物物质量的的要求。。4.质量指标标放射性核核纯度对放射性性核纯度度的要求求，如前前述，主主要是为为了避免免对研究究对象产生不不必要的的辐射射剂量，，也是为为了避免免显像质质量下降降和限制制测量的的误差。。对放射射性药物物核纯度度的任任何要求求应是充充分地满满足预期期的使用用要求。。对放射性性核素杂杂质的测测定，一一般采用用各种合合适的射射线谱仪仪，如测测定）杂杂质，可可采用用多道））谱仪。。测定时时根据实实际情况况的要求求，或直直接测定定或通过过化学分分离后进进行测测定。化学纯度度化学纯度度方面的的第一个个要求是是标记化化合物同同一性的的检验，，包括化化合物立立体异构构体纯纯度的检检验，这这无论在在何时都都是必须须考虑的的。放射射性药物物化学量量少，有有时不能能或妨妨碍采用用标准分分析流程程，化学学同一性性往往通通过与标标准品比比较而得得到确认认。大多多数情情况下是是采用色色谱法，，比较标标记化合合物与非非放射性性标准品品的移动动度。必必需的参参考化化合物不不仅包括括所要求求的化合合物，还还包括它它的立体体异构体体。为使使鉴定流流程的误误差减减至最小小，至少少应采用用两个不不同且独独立的色色谱分离离流程。。化学纯度度的第二二个要求求是，制制剂中不不含有任任何不希希望的化化合物。。少量的的化学杂杂质，，甚至低低于分析析的可探探测灵敏敏度，都都可能在在分子水水平上干干扰诊断断程序的的效能。。杂质质可能对对主动运运输机理理、酶或或受体结结合产生生竞争。。放射化学学纯度放射化学学杂质可可能来源源于放射射性核素素生产、、随后的的化学过过程（例例如，反反应不完完全，，副反应应，与杂杂质或溶溶剂的反反应，或或保护基基清除不不完全））、失误误或制备备分离不不完全，，或者者贮存期期间发生生的化学学变化(例如辐射分解解）。由于时时间的限制，，常规质量保保证通常是是建立在可灵灵敏探测放射射性的色谱法法基础上的。。放射性HPLC最有可能能用于标记化化合物放射化化学纯度的常常规质量控制制，因为它它兼有高速、、高分辨率和和高灵敏度之之特点。进行行准确的质量量控制必须对对分离后的成成品进行单单独分析，最最好是尽可能能接近用于人人体前。仅从从制备型HPLC分离的的标记化合合物得到的分分析数据，不不能揭示峰收收集误差或杂质分辨率率很差。后一一问题是由由于与分析型型HPLC相相比，制备型型HPLC本本身的选择性性较低造成的的。通过分析析流程与合合适标准的定定期校对，可可以很好地避避免上述缺陷陷。在许多情情况下，其他他方法亦能能用于放射化化学纯度的测测定，这些方方法包括纸色色层、放射性性气相色谱、、放射性薄层层色谱和酶酶分析。比活度在对比活度要要求不甚高的的应用中可以以放宽对比活活度的要求。。如在葡萄糖糖衍生物、、氨基酸、脂脂肪酸和其他他示踪剂等制制剂中，含有有大量的生理理对应物质，，此时对比活活度进行有有代表性的测测量就足够了了。与放射性性药物生理活活性相似的化化合物杂质（（如前体、、相似物和衍衍生物），将将降低在体内内的表观比活活度或有效比比活度。药物学质量注射用放射性性药物，必须须对药物学质质量(无菌、、无热原、等等渗性、PH值)及稳定定性进行控控制。对于短短寿命放射性性药物，上述述质量指标的的保证，主要要在于严格按按规定的生生产工艺流程程操作。为保保证产品符合合药典的要求求，应当对这这些指标进行行检验。①无菌灭菌是是指破坏和（（或）除去细细菌和微生物物。这里应当当提及的是，，放射性药药物不会因本本身的辐射而而自行灭菌。。如果溶液用用于注射，可可用高压灭菌菌锅灭菌。然然而，在高高压灭菌之前前，放射性药药物对高压灭灭菌的稳定性性必须予以证证实。许多药物是对对热不稳定的的化合物，灭灭菌一般是通通过无菌过滤滤（0.22pm膜））实现的。。每一种人体体用放射性药药物，其灭菌菌的有效性必必须通过合格格职业人员采采用合格流流程独立地予予以证实。②无热原热原原是引起发烧烧的物质。一一般地说，热热原是细菌的的副产物，且且热原这一一术语可以用用细菌内毒素素替代。热原原不能通过溶溶液的简单煮煮沸，也不能能经过微孔孔膜过滤除去去。工艺过程程应采用无热热原的水溶液液、试剂和玻玻璃器皿。在在要求用矿物物酸水解除除去保护基的的合成中，可可以获得一个个附加的安全全性，因为在在pH<1时时，加热溶溶液至801以上，超超过10mm即可相当当有效地破坏坏热原。另一一方面，在分离和纯化化阶段所用的的离子交换材材料或胶体物物质如Sephadex™，均是热热原的潜在载载体，要特特别注意。从特定生产流流程得到的产产品，其无热热原的认定应应当由合格的的职业人员按按可接受流流程，通过产产品的单独检检验来证实。。这些检验不不仅应在研制制阶段而且在在常规生产产时也应定期期进行。热原原检验一般采采用兔法和鲎鲎试验法。③pH值放射射性药物制剂剂的pH值，，批与批之间间可能变化甚甚大。由于pH值可以以方便地快速速检验，应当当按常规进行行。每批制品品的实际pH值应标示在在标签上，且且pH值应应在生理上可可接受的范围围（5.5〜8)内。。④等渗性等渗渗性通常可以以在制备结束束时的纯化和和配制阶段，，通过适当的的调制来保保证。大多数数情况下，不不要求定期检检验。⑤稳定性大多多数短寿命放放射性药物的的稳定性受到到放射性核素素物理半衰期期的限制。。此外，尚需需考虑其他限限制因素，特特别是对氧化化和辐射敏感感的化合物。。某些放射射性药物，例如18FDG和L-[S-甲甲基-11C]蛋氨酸，，对辐射分解解作用是很稳稳定的，直至至放射性浓浓度为1GBq/mL(27mCi/mL);其他的的如S-[N-甲基-"C]氨苯甲甲异喹却是不不稳定的，最最终纯化后必必须立即使用用。(三)短寿命命放射性药物物质量控制的的特点短寿命放射性性核素（如加加速器生产的的11C，，F等）的特特殊情况是，，必须在严格格的时间限限制内生产和和就近使用，，而且在生产产与应用之间间没有足够时时间进行目前前认可的所所有质量控制制试验。不仅仅无菌、无热热原检查是如如此，某些化化学质量试验验也是如此此。短寿命放射性性药物的另两两个特点使得得其质量控制制测量变得复复杂。一是这这些化合物物生产时必须须涉及高水¥¥的放射性。。因其半衰期期短，可能要要求初始放射射性水平高达达100GBq，以便便最后能得到到临床研究需需要的有用数数量，因为用用于生产的时时间或许要要2〜4个半半衰期。这意意味着所有生生产工序必须须遥控。妨碍质量控制制测量的另一一个特点是，，所研究的化化合物其量甚甚微。生产的的绝大多数数短寿命放射射性药物都在在所谓不加载载体范围，通通常相当于纳纳摩尔量级。。这在测定定生理机能时时具有不产生生药效效应的的优点，例如如受体结合部部位测定或高高毒性物质研研究就是这这种情况。但但是，这迫使使用于质量控控制的分析方方法必须具有有更低的探测测下限。三、放射免疫疫分析试剂盒盒的质量控制制随着放射免疫疫分析试剂盒盒在临床诊断断和医学研究究中的广泛应应用，放射免免疫分析的的质量控制也也日益受到普普遍关注。质质量控制成为为免疫分析有有关国际会议议的中心议议题之一[3]。S.L.杰夫考特等人人的专著也对对放射免疫分分析的质量控控制及有关问问题作了全全面的论述M。普遍认为为质量控制制旨在避免免或尽可能能地减少误误差，提高高方法的的准确性。。质量控制制应该是全全面的，即即对可能影影响质量的的全部因素素均应进行行控制。。特别是要要对放射免免疫分析试试剂盒的设设计与研制、生产、、应用等过过程进行严严格的质质量控制。。这样才能能保证分析析结果的准准确性、连连续性和可可比性，以以满足临床床诊断和医医学研究的的需要。(一)误差分析国际临床化化学家协会会提出质量量控制就是是研究误差差，鉴定和和减少误差差的方法。。因而研研究质量控控制首先应应进行误差差分析。测测定值与真真值之差称称为测定误误差。主要要以方法法的准确度度和精密度度来衡量测测定误差的的大小。放放射免疫分分析中的误误差与其他他定量分析一一样可分为为随机误差差和系统误误差。随机误差随机误差是是由不确定定原因所引引起的，在在放免分析析中通常呈呈高斯分布布，即正态态分布。。其特点是是正误差和和负误差出出现的概率率相等，小小误差出现现的概率大大，大误差差出现的的概率小，，极大误差差出现的概概率极小，，可见随机机误差服从从统计规律律，是一种种具有抵偿偿性的误误差。因此此多次测定定的算术¥均值应是最最可能的值值，它较个个别测定值值的可靠靠性更大。。随机误差差主要影响响方法的精精密度。系统误差系统误差是是由某种固固定原因产产生的误差差，它会使使测定结果果系统地偏偏高或偏低低，且重重复测定会会重复出现现，误差的的大小及正正负是可以以测定的。。系统误差差主要影响响方法的的准确度。。放免分析中中主要误差差（随机误误差和系统统误差）来来源试剂：标记记抗原损伤伤变性，比比活度的改改变，抗体体稀释度改改变，标准准品和分离离试剂的的变性等。。实验操作作：稀释和和移液误差差，温育温温度和时间间不正确，，分离不完完全等。仪仪器和计数数:仪器污染，，本底过高高，计数效效率改变等等。计算误误差：剂量量反应曲线线拟和不正正确等。(二)试剂盒的质质量评价——试剂盒设计计和研制过过程中质量量控制的的准则1980年世界卫生生组织生物物标准化专专家委员会会第31届会议提出了了评价医用用放射免免疫分析试试剂盒的性性能准则，，指出应根根据生产厂家的说说明书把试试剂盒作为为一个整整体进行评评价，而不不是根据每每种试剂是是否符合标标准来评价价试剂盒的的性能和质质量。具具体指标为为：随机误差的的估计:批内和批间间精密度，，最低可测测剂量。系统误差的的估计:偏倚(差），回收收率，肀行行性。特异性。临床诊断的的有效性。。试剂盒组分分及试剂盒盒性能的稳稳定性。在此基础上上国内外许许多学者也也提出了试试剂盒质量量的评价准准则，目前前多按照分分析方法法的精密度度（重现性性）、准确确度、特异异性、灵敏敏性、稳定定性和临床床的有效性性进行试剂剂盒的质质量评价。。精密度精密度是对对同一样品品重复测定定产生相同同结果的能能力的统计计学指标，，它通常用用变异系系数cv(%)来表示。分分析方法的的精密度是是试剂盒质量的重重要指标，，正如杰夫夫考特指指出的，不不论是全面面评价一一个分析析方法的质质量，还是是为了寻求求误差原因因而评价价方法的某某个组成部部分，精密密度测量都都是最基本本的手段。。在某些临临床工作中中，对于医医生了解解病人的病病程来说，，结果的重重复性比绝绝对准确性性更重要[1]。可可见见精精密密度度评评价价在在质质量量控控制制中中是是至至关关重重要要的的。。通通常常批批内内和和批批间间变变异异系系数数应应分分别别小小于于10%和15%(个别别情情况况下下可可放放宽宽至至20%)。当当然然精精密密度度是是与与分分析析物物的的剂剂量量相相关关的的，，对对不不同同的的分分析析物物，，测测定定范范围围的的剂剂量量大大则则易易获获得得较较好好的的精精密密度度。。对对一一种种特特定定的的分分析析物物，，不不同同的的剂剂量量点点也也有有不不同同的的精精密密度度。。因因此此Ekms主张张以以精精密密度度图图表表示示分分析析方方法法的的精精密密度度。。最最重重要要的的是是要要做做到到在在临临床床或或科科研研感感兴兴趣趣的的那那一一段段剂剂量量范范围围内内具具有有满满意意的的精精密密度度，，可可将将精精密密度度图图中中变变异异系系数数小小于于15%的剂剂量量范范围围作作为为试试剂剂盒盒的的工工作作范范围围。。准确确度度准确确度度反反映映了了测测定定值值与与真真值值接接近近的的程程度度。。换换言言之之接接近近真真值值的的测测定定为为准准确确的的测测定定。。定量量分分析析的的基基本本要要求求是是结结果果的的准准确确度度。。准准确确度度包包含含精精密密度度和和偏偏差差两两个个因因素素，，可可用用下下面面的的公公式式表表示示：：两个个因因素素中中的的任任何何一一个个较较差差均均会会造造成成准准确确度度较较差差。。只只有有精精密密度度好好偏偏差差也也小小时时准准确确度度才才高高。。准准确确度度可可通通过过测测定定回回收收率率和和肀肀行行性性(健全全性性)来评价。。回收率率的测定定需要要一个““真值””作为标标准，但但是免疫疫分析测测定的许许多分析析物化学学结构并并不十分分明确确，还可可能有不不均一性性，真值值是难以以确定的的。因此此实际工工作中常常常以公公认值、、指定值值、标标示值、、靶值或或期望值值作为标标准。有有时也以以肯定值值（用肯肯定法测测定的值值并假定定是真真值)或参比值值(用参比法法测定的的值并假假定是真真值）作作为标准准。通常常要求回回收率应应在（（100——10)%范围内，，偏差不不超过—10%。特异性分析方法法的特异异性主要要取决于于抗体在在免疫反反应中不不受交叉叉反应物物干扰的的能力力。抗体体的交叉叉反应小小、特异异性好是是保证方方法准确确性的基基本条件件之一。。与类似似物的的交叉反反应和““0”水¥测定可评评价分析析方法的的特异性性。灵敏性灵敏性是是分析方方法可测测出分析析物最小小剂量的的程度。。可测值值越小越越灵敏。。对灵敏性的要要求因分分析物和和分析目目的而异异，不能能认为灵灵敏性越越高越好好，能否否测定出出临床和和科研研所需的的最小剂剂量应是是评价灵灵敏性的的标准。。稳定性控制分析析方法的的稳定性性是获得得可靠结结果的重重要保证证。可用用标准曲曲线及其其主要参参数(最大结合合率，非非特异结结合率，，曲线的的斜率、、截距和和相关系系数等））的稳定定性进行行评价价。在有有效期内内，于规规定的存存放条件件下，要要求各项项技术指指标均应应在规定定范围内内。临床应用用的有效效性对于那些些为了某某种临床床目的而而设计的的试剂盒盒应该进进行此项项评价。。通常以以临床符符合率和和正常值值范围作作为评价价准则。。在试剂剂盒设计计与研制制过程中中，应按按照上述述六项准准则对试试剂盒进进行严格格的质量量评价和和质量控控制。(三)试剂盒生生产中的的质量控控制通常放射射免疫分分析试剂剂盒每周周或每月月生产一一批，确确保每一一批试剂剂盒质量量稳定是是实现现测定结结果的准准确性与与有效性性的基本本条件之之一。试试剂盒生生产过程程中须对对原材料料、关关键工序序、计量量器具和和测试设设备等方方面进行行严格的的质量控控制，才才能生产产出符合合设计计和规范范要求的的产品。。为规范范试剂盒盒的生产产，1995年起国国家技技术监监督局局陆续续颁布布了了一些些放射射免疫疫分析析试剂剂盒的的中华华人民民共和和国国国家标标准M，对试试剂盒盒的术术语、、组成成、、技术术要求求、试试验方方法、、检验验规则则、标标志、、包装装、贮贮存和和运输输等作作了严严格的的规定定。1997年卫生生部药药政管管理局局也颁颁布了了“放放射免免疫药药盒通通则””，规规定了了对试剂盒盒生产产与检检验验的各各项要要求M。各生生产厂厂家应应该严严格按按照国国家标标准及及通则则的要要求对对每一一批试试剂剂盒进进行质质量控控制。。当试剂剂盒生生产工工艺流流程、、原材材料无无变更更时，，应对对每批批试剂剂盒的的非特特异结结合率率、最最大大结合合率、、剂量量反应应曲线线及质质量控控制血血清的的测定定值进进行检检验，，因为为这些些检验验项目目可可较全全面地地反映映试剂剂盒及及主要要组分分的技技术质质量。。非特异异结合合率(NSB)为无抗抗体存存在时时标记记抗原原与其其他试试剂结结合的的放射射性计计数率率与加加人的的总放放射性性计计数率率的比比值，，以百百分数数表示示。非非特异异结合合率的的高低低与分分离方方法相相关，，通常常应不不大于于5%，，某些些分离离方法法如PEG沉淀淀法可可放宽宽至不不大于于10%，，它是是标记记抗原原的质质量指指标标，标标记抗抗原损损伤变变性会会使之之升高高。最大结结合率率（B0)为零剂剂量时时标记记抗原原与抗抗体结结合的的放射射性计计数率率与加加人总总放射射性计计数率率的比比值值，以以百分分数表表示，，又称称零标标准管管结合合率。。最大大结合合率多多在35%〜70%之间间，应应不低低于20%。可可依分析析物和和方法法确定定最大大结合合率，，但每每批试试剂盒盒的最最大结结合率率不宜宜波波动过过大。。B0,是是标记记抗原原和抗抗体的的质量量指标标，当当标记记抗原原的比比活度度、放放射化化学纯纯度、、损伤伤程度度或抗抗体的的亲和和力、、特异异性及及稀释释度发发生改改变时时，均均会导导致最最大结结合率率的的变化化。剂量反反应曲曲线的的相关关系数数γ和有效效剂量量值相关系数可可以表示两两个变量(结合率与与剂量）线线性相关的的密切程度度，Ir|越大，，越接近近1，相关关越好。通通常当剂量量反应曲线线按Logit(B/B0-Log(dose)数学模模型计算算时，其线线形相关系系数的绝对对值应大于于0.99。有效剂量值值ED75，ED50,,和和ED25为剂量反反应曲线上上结合率B/B0,分别为75%，50%和和25%时时相应的剂剂量值，由由它可判断断剂量反应应曲线的位位置是否稳稳定，有无无漂移。。剂量反应应曲线的稳稳定性是获获得较好准准确度和精精密度的重重要条件，，也是试剂剂盒稳定定性的标志志，应对不不同的试剂剂盒规定有有效剂量值值的允许波波动范围。。质量控制血血清测定值值质量控制血血清是用来来评价和检检定分析试试剂和试剂剂盒的血清清。应按剂量反反应曲线线的范围设设置高、中中、低三种种剂量，预预先至少做做十批测定定求出肀均均值作为靶靶值（X)，并计算算标准差SD。它可评价价试剂盒的的准确度和和精密度。。对每批试试剂盒进行行质量检检验时均须须同时测定定三种质量量控制血清清值，并绘绘制质控图图，其测定定值符合下下列条件为为合格产产品：高、中、低低三种质控控血清测定定值均高于于或均低于于靶值，但但均在X—2SD范围三个测定值值中有1〜2个高于或低低于靶值，，但均在X—2SD范围内。必须指出，，当试剂盒盒的主要原原材料或生生产工艺流流程发生变变更时，仅仅仅进行上上述检验验显然是不不够的，而而应按试剂剂盒评价准准则进行全全面的检验验和质量控控制。(四)内部质量控控制与外部部质量控制制免疫分析中中的质量控控制可分为为内部质量量控制和外外部质量控控制两大类类：内部质量控控制主要指应用用内质控血血清对实验验的批内和和批间的精精密度、准准确度进行行检测，决决定结果果的取舍。。外部质量控控制（评价价）在政府机关关或公认权权威专业机机构的领导导下，有计计划地组织织若干实验验室在规定定的时间间内，测定定同一批质质控血清，，并汇总结结果进行统统计学分析析，以评价价和校正各各实验室室分析的准准确性和精精密度。四、密封放放射源的质质量控制一个合格的的密封放射射源应当是是，其射线线在使用的的条件下可可以被充分分利用，且且能保证证其中放射射性物质不不泄漏。为为此，必须须从原料、、设计及制制备等环节节上实施质质量控制。。(一)研制制与制造过过程中的质质量控制密封放射源源的质量保保证始于研研制，实现现于制备过过程，优良良的设计和和好的制造造工艺方能能保证源的的适用、安安全和辐射射发射率高高。1.研研制过程的的质量控制制为了保证放放射源的质质量，研制制过程要注注意以下问问题：合理选择源源芯的放射射性物质形形态源芯采用何何种形式，，要根据源源的射线类类型、活度度大小、使使用条件及及所需要的的保护层层等综合考考虑，并通通过试验验验证。例如如，低活度度137Cs源可可设计制成成铯榴石这这类稳定定的化合物物，一旦保保护层受损损，其中的的137Cs不致致弥散。辐辐照用高活活度137Cs源源必须采用用高比活度度的氯化铯铯等化合物物形式。设计合适的的源壳或保保护层要求是保证证放射性物物质不泄漏漏，同时尽尽量不影响响辐射的发发射。例如如：发射γ射线或中中子的密封封源，可设设计金属包包壳来密封封。发射α、β或低能γ、X射线的的密封源源，只能用用低原子序序数材料，，如Be、、TuAl等做源窗窗或用有机机树脂层等等来保护。。密封源源必须符合合国家标准准GB/T4075™2003《密密封放射源源——般要要求和分级级》和GB/T11806™2004《放放射性物质质安全运输输规定》；；有些源巳巳有行业标标准也应尽尽量采用用。确定合理使使用寿命源的使用寿寿命不仅取取决于核素素半衰期，，也取决于于所含放射射性杂质量量和保护层层的耐久久力。对此此，往往很很难用短时时间内的试试验结果来来证实，设设计时应从从各种资料料估算源源的合理使使用寿命，，并进行跟跟踪验证。。原型源验证证研制工作结结束时应按按研制结果果生产样品品（原型源源）并进行行型式检验验，以验证证源的设设计是否合合理、安全全、可靠，，所确定的制制源工艺是是否完善，，能否符合合预期要求求。这方方面的检验验数据以后后也可用于于相同结构构的源中，，以减少重重复类似的的试验。2.制造过程的的质量控制制密封源制造造过程的质质量控制重重点是：使用合格原材材料。所有原原材料必须预预先检验合格格，或有合格格证明才可使使用。制订并严格执执行工艺规程程。操作过程程控制采用的的参数和步骤骤要符合各种种作业规范范的规定，并并通过冷试验验证实后，不不得任意改动动。制源设备能力力应通过冷试试验证明能稳稳定制造出达达到设计质量量要求的源，，设备不应应因操作者不不同而影响质质量。加工场所应当当符合国家标标准GB/T18871™2002《电离辐射防护护与电离源基基本防护标标准》，避免交叉污污染。除非另另有要求，一一般要确保密密封源表面污污染小于200Bq。不合格源处理理应按有关程程序文件执行行，并预先考考虑废品的处置办法法。成品源应有去去除表面污染染的措施，此此措施应预先先试验证明其其既能有效去去污，又不不腐蚀源表面面材料。(二)密封源源的主要质量量指标密封源的质量量指标主要包包括尺寸规格格、辐射特性性参数、安全全性能等。尺寸规格源的尺寸规格格在设计时已已确定，但制制作时可能有有变化。例如如焊封后，焊焊道的凹进进或凸出。必必要时要作处处理，并采用用专用的量具具检查。活度活度是放射源源重要的质量量指标，其测测量结果的不不确定度应符符合标准规定定或合同要要求。由于自自吸收和保护护层屏蔽，从从源外部所测测得的结果与与源内活度并并不一致；同同时，在许多实际应应用中最关心心的是辐射发发射率，为此此，通常用名名义活度、等等效活度、、照射量率及及表面粒子发发射率表示。。1.名义活度度为了商业需要要提出的术语语，它系从照照射量率、投投料活度等推推算得出，并并不代表源源内真实活度度。2.等效活度度与一已知活度度的同类源在在严格相同的的条件下比较较其照射量率率而计算得到到的活度。3.照射量率率系指）或X射射线在单位时时间空气电离离所产生的所所有离子总电电荷。高活度度）放射源源一般是利用用其电离辐射射能力，因此此在实际应用用上照射量率率是最重要的的指标。4.表面粒子子数是一定立体角角（如2W内内单位时间源源外部测到的的粒子数值。。如固体《，，卩源即是是以表面粒子子发射率作为为其重要质量量指标的。给出表面粒子子发射率时，，要同时给出出测量结果果的不确定度度。5.除（1)项外其他数数值应给出误误差范围。源芯的均匀性性活性区面积较较大的放射源源（尤其是大大面积源），，活性区内各各处放射性分分布的均勻勻性是使用要要求的指标，，必要时，应应用合适方法法测定。能谱及射线纯纯度源的能谱与射射线纯度应满满足使用要求求。)源的能谱在选选定放射性核核素时已确定定，《源因覆盖层吸吸收其能谱往往往发生变变化，必要时时应控制并测测定。射线纯纯度由原料决决定，为保证证射线纯度，，应严格控制制原料中放放射性核素杂杂质含量。安全性能密封性应保证源内放放射性物质不不泄漏，并通通过严格检验验来证实。表面污染源表面应无放放射性沾污。。如无特殊要要求，以源表表面的放射性性污染小于200Bq为合格。(三)密封放放射源的检验验及其方法密封放射源应应按照标准进进行严格检验验，以确认其其质量水肀。。源的检验分分为型式检检验和出厂检检验。前者在在研制结束后后或工艺发生生重大改变时时进行，检验验项目包括括全部技术指指标;后者是是对成品源的的检验，检验验项目可以是是全部技术指指标，但更多多的情况是只检检验部分重要要技术指标。。源的每项质量量指标均有多多种检验方法法，最常用的的方法和仪器器如下述。所所有计量器器具的量值传传递必须一致致准确，且可可溯源到国家家基准；详细细操作方法可可参照GB/T4075和GB/T9229™1988《放射射性物质包装装的内容物和和辐射的泄漏漏检验》。活度、等效活活度及照射量量的测量源活度的最佳佳测量方法是是量热计法。。量热计法测测定的源可以以作为标准源源，别的源源的活度可以以与之比较得得出。照射量量的测量方法法是，利用照照射量计测量量标准源与与待测源的照照射量率后按按比值计算出出待测源的活活度。条件是是核素和测量量条件必须完完全相同，，源的结构等等也要一致。。有时源芯大大小和源结构构略有差异（（核素必须一一致），而而测量条件相相同时，可测测得等效活度度。照射量率率可以用标定定过的照射量量计直接测测出。表面粒子数的的测定可用闪烁计数数器、盖革计计数器或正比比计数器等核核仪器，直接接测出表面粒粒子数。能谱和核纯度度的测定用高纯锗或硅硅（锂）探测测器可以测出出γ和X射线的能能谱图。如果果有放射性杂杂质也可由由谱图上检测测到，并从其其谱峰面积估估算杂质的含含量，α源需要采用金金硅面垒探探头探测。中子发射率的的测量中子发射率可可以用锰浴法法测定。此法法复杂费时，，通常作为标标准中子源的的测量方法法。一般中子子源则在相同同测量条件下下，用BF3计数管与标标准中子源比比较而得出出。待测源与与标准源的放放射性核素和和靶物应当相相同，至少极极其相似，否否则会带来较较大误差。。中子能谱测测量较困难，，常用的有飞飞行时间法、、反冲质子法法和6U玻璃璃法等。。安全性性能检检验密封源源的安安全性性能首首先是是按照照GB407