文件系统质量管理系统的自检

文件系统、质量管理系统的自检1主要内容第一单元：文件系统的自检规范对文件的要求如何实施文件管理如何文件系统的进行自检案例分析第二单元：质量管理系统的自检规范对质量管理的要求如何实施质量管理如何进行自检案例分析2第一单元：文件系统的自检规范对文件的要求为什么要建立文件系统文件的作用3第一部分规范对文件的要求EUGMP关于文件的条款FDAGMP关于文件的条款WHOGMP关于文件的条款SFDAGMP关于文件的条款4EUGMP关于文件--Chapter44.1.确定产品、物料标准，这是对质量的基本评价。制备处方、工艺过程及包装规程--描述所有起始物料及工艺及包装操作。程序--指导进行某个操作，如清洁，更衣，环境控制，取样，检验，设备操作记录--提供每批产品的历史记录，包括发放，最终产品质量相关信息。4.2.文件应精心设计，准备，评价和发放，并符合生产和市场相关规定。4.3.文件应得到授权人的批准，并签名和日期。5EUGMP关于文件--Chapter44.4.文件内容明确：题目、种类及目的描述清楚，按顺序排列，检查起来容易，复制的文件应清晰、易读。4.5.文件应定期复审，保持最新版本。文件一旦修改，系统应能防止新版文件未被使用的情况。4.6.文件不能是手写的。填写数据或记录信息应清晰，易读，不易除掉。应有足够的空间。6EUGMP关于文件--Chapter44.7填写内容的任何更改都应签名和日期，并可以读出原来的信息，如空间允许，可以注明更改原因。4.8.每次操作时，及时记录，便于对生产相关的重要操作追踪，至少在有效期后一年。4.9.数据可以用电子记录系统，照相或其他可靠的方法，但应有与系统相关的详细程序，应检查记录的准确性。用电子数据处理的文件只能由授权人输入数据或更改，计算机应能记录这些操作都应，应严格使用passwords或其他方法登录，重要数据的输入应能被独立的检查。批记录的电子储存应备份。7EUGMP关于文件--Chapter4质量标准4.10原料、包材、成品的质量标准应予批准并有日期;若可能，应制定中间体或半成品的质量标准。原辅料，包装材料的质量标准4.11.原辅料、内包材、印字包材的质量标准应包括：a)材料描述，包括:指定的名称、内部编码；依据,药典专论；批准的供应商,若有可能,材料原厂家；印字包材的样张;b)取样及检验描述，或参考的程序;c)按可接受限度要求定性定量;d)贮存条件与注意事项;e)最大贮存期限，复检8FDA关于文件每一个药品生产商都应建立并维护用来控制所有必要的文件的程序。这些程序应提供以下内容：(a)文件批准、发放(b)文件变更9cGMP211·100成文的规规程偏偏差差(a)编编写为为保证药药品的均均一性、、含量或或效价、、质量及及纯度而而设计的的生产和和加工控控制程序序，这些些程序包包括本部部内全部要求求。这些成成文程序序(包括括任何变变化)须须经有关关部门起起草、复复查和批批准，然然后再经经质量控控制部门门复查与与批准。。(b)在在实施施各种生生产和加加工控制制功能中中，遵循循已制定定的生产产和加工工控制程程序。并并在执行行时以文文件加以以证明。。程序中中出现的的任何偏偏差，应应作记录录，并提提出证据据。10WHOGMP关于文文件良好的文文件是质量保证证体系必不可少少的基本部分分，应涉及GMP的各各个方面面，其目的的是确定定所有物物料的规规格标准准、生产产及检验验方法；；保证所有有从事生生产人员员知道应应该做什什么、什什么时候候去做，，确保具具备药品品释放所所必须的的全部材材料；提提供审查查线索，，以便对对怀疑为为不合格格产品的的历史进进行调查查。11SFDAGMP关于于文件药品生产产企业应应建立文文件的起起草、修修订、审审查、批批准、撤撤消、印印制及保保管的管管理制度度。分发发、使用用的文件件应为批批准的现现行文本本。已撤撤消和过过时的文文件除留留档备查查外，不不得在工工作现场场出现。。制定生产产管理文文件和质质量管理理文件的的要求：：文件的标标题应能能清楚地地说明文文件的性性质各类文件件应有便便于识别别其文本本、类别别的系统统编码和和日期文件使用用的语言言应确切切、易动动懂填写数据据时应有有足够的的空格文件制定定、审查查和批准准的责任任应明确确，并有有责任人人签名12GMP（（98））对“文文件”的的检查条条款要求求6101企业是否有生产管理、质量管理的各项制度和记录。6102企业是否有厂房、设施和设备的使用、维护、保养、检修等制度和记录。6103企业是否有不合格药品管理、物料退库和报废、紧急情况处理等制度和记录。6104企业是否有环境、厂房、设备、人员等卫生管理制度和记录。6105企业是否有对人员进行本规范和专业技术等培训的制度和记录。6201企业是否制定产品生产管理文件，包括：工艺规程、岗位操作法或标准操作规程、批生产记录等，其内容是否符合规定。6301企业是否制定产品质量管理文件，包括：药品的申请和审批文件；物料、中间产品和成品质量标准及其检验操作规程；产品质量稳定性考察；批检验记录等。其内容是否符合规定。13文件管理理的基本本要求：：实施GMP必须须有良好好的文件件系统。。文件系统统能够避避免信息息由口头头交流所所可能引引起的差差错，并并保证批批生产和和质量控控制全过过程的记记录具有有可追溯溯性。企业必须须有质量量标准、、生产方方法、指指令、标标准操作作规程以以及各种种记录。。14为什么要要进行““文件管管理”？？良好的文文件管理理系统是是质量保保证体系系的重要要组成部部分。GMP的的基本要要求：生生产活动动中涉及及产品质质量的每每一行为为都应有有文件加加以规定定；每一一行为的的结果都都应有文文件加以以记录。。质量保证证体系的的有效与与否，是是通过指指令和记记录来反反映的。。若没有良良好的文文件管理理系统对对指令和和记录进进行规范范，是很很难进行行质量保保证的。。批的历史史应具有有可追溯溯性15GMP的的基本精精神一切行为为有标准准一切行为为以书面面作业为为准则有防范未未来任何何可能造造成污染染或失误误的措施施证明如此此做法是是有效与与正确的的定时检讨讨或有任任何异常常现象时时会有追追踪原因因行为16GMP的的中心任任务是：：GMP的的实施的的基础：：17文件管理理的目的的GMP照章办事事有据可查查有章可循循18文件的作作用规定、指指导生产产活动的的依据；；记录、证证实生产产活动的的依据；；评价管理理效能的的依据；；保证质量量改进的的依据；；员工工作作培训的的依据。。19文件是……...文件是一一个产品品每天工作作的一部部分“Ifitisnotdocumented,itisnotdone!!!”是法规的的要求，，是安全全措施20文件是质质量保证证活动的的基石质量保证证活动文件执行计划检查培训改进21第二部分分：如何何实施文文件管理理文件与生产质质量管理活动动的关系文件管理系统统的重点工作作GMP文件部部分检查中发发现的问题22GMP各要素素关系GMP软件人员硬件人机料环法厂房与设施设备物料卫生验证文件生产管理质量管理产品销售与收收回投诉与不良反反应报告自检机构与人员23文件与生产质质量管理活动动的关系生产加工活动物料产品输入输出文件是整个生生产质量管理理活动的准绳绳24文件GMP概念中中的文件是指指一切涉及药药品生产、管管理全过程中中使用的书面标准和实施过程中中产生的结果的记录。25如何实施文件件管理按满足文件编编制要求的原原则，建立良良好的文件系系统，并以此此作为生产质质量活动的准准绳，实施生生产质量管理理活动。26文件管理系统统的重点工作作（1）建立完善文件件管理系统，，保证文件的的权威性、系系统性有一套完善的的文件体系，，规范、指导导、证实生产产、质量管理理活动；文件目录是否否完整、文件件分类便于识识别；所制定的文件件种类、文件件名称、文件件内容应覆盖盖、符合GMP条款要求求，包括：厂房设施、设设备管理制度度物料管理制度卫生管理制度验证管理制度文件管理制度生产管理制度度（生产工艺艺规程、SOP、批生产产记录）质量管理制度（产品审审核、质量标标准、检验操操作规程、产产品稳定性考考察、批检验验记录等）其他管理制度度（职责、培培训等）27文件管理系统统的重点工作作（2）建立有效文件件的管理流程程，维护文件件的有效性制定相应的文文件管理程序序；文件实施前由由授权人审批批适用性；防止使用失效效或作废的文文件，防止误误用；工作需要的场场所应能得到到相应文件的的有效版本；；保留已作废、、过时的文件件，应进行适适当的标识；；文件的更改要要对更改的内内容的审批、、更改方法、、更改的标识识要进行控制制。28文件控制流程程文件和资料分分类编制文件会签文件审批文件文件更改更改会签是否原部门审审批获得必须的背背景资料更改申请编制更改清单单发布文件发放到使用岗岗位使用有效版本本收回失效、作作废文件有无必要保留留有无更改销毁标识防误用存挡有无无有是不是29文件管理系统统的重点工作作（3）文件编制要保保证文件内容容的适宜性、、一致性文件的制定要要结合实际的的需要，文件中的标题、类型、、目的、职责责、适用范围围、原则应有有清楚的陈述述；文件内容准确确，不得模棱棱两可，可操操作性强；文件编写要求求条理清楚，，容易理解，，使用者能够够及时、准确确地执行书面面文件；文件审核要注注重文件的法法规的符合性性、实际的适适宜性、文件件间的一致性性。30文件管理系统统的重点工作作（4）设计相关配套套的记录文件件，保证文件件的执行“有有据可查”指导生产管理理、质量管理理活动的有效效执行；证实生产管理理、质量管理理活动过程和和结果；便于追溯和总总结分析，制制定预防和纠纠正措施。记录文件的内内容要与相对对应的文件保保持一致性记录文件的内内容对关键的的活动控制要要求、活动过过程以及控制制结果要有记记载，能够进进行证实和追追溯。31GMP现场检检查文件部分分缺陷380127.5%物料的管理制度不完善600181.2%验证文件内容制定不合理6501

79.4%部分文件的制定可操作性不强6801

41.7%

批生产记录的填写不合理或无复核750372.5%

质管部对实验室的管理职责规定不完善840123.%%自检记录及内容不全自检报告内容不全32缺陷分析6501文件的制订是是否符合规定定（缺陷出现现79.4%）文件可操作性性较差铇m裪k鋷流程描述与实实际不符缺乏异常情况况下处理流程程文件制定前没没有事先充分分征求管理人人员和使用者者意见文件发放控制制体系不严密密，随意变更更。未定期进行文文件的复审文件的质量反反映一个企业业的管理水平平，目前国内内企业的GMP水平尚在在一个初级阶阶段，因此文文件方面的缺缺陷较多。从从检查员的缺缺陷项目记录录表所反映的的事例分析，，目前企业存存在的主要问问题如下：33案例1－不合合格品管理程程序链接不合格品处理理管理规程1不合格品处理理程序234案例分析－－－不合格品管管理程序第四十二条待验、合格、、不合格物料料要严格管理理。不合格的的物料要专区区存放，有易易于识别的明明显标志，并并按有关规定定及时处理。。第七十五条质量管理部门门的主要职责责：……审核核不合格品处处理程序；4201待验、合格、不合格物料是否严格管理。

*4202不合格的物料是否专区存放，是否有易于识别的明显标志，并按有关规定及时处理。1．检查相应的管理文件。2．分区管理的设施、条件和标识。3．色标管理(除绿色表示放行、黄色表示待检、红色表示不合格外，另有相应文字说明)的实施是否切实可靠。4．退货是否有有效隔离设施、标识，并有相应处理记录。5．不合格品的有效隔离的设施、标识、处理记录。1．不合格物料的专区存放，基本原则是有效隔离。2．有明显的状态标识(色标管理)。3．及时处理并有相应记录。法规要求35案例分析－不不合格品管理理及处理法规要求案例1案例2定义不明确未定义引用《实施指指南》进行定定义责任：质量管管理部门审核不合格品处处理程序有有规定储存区域域明确色标和状态标标识清楚无色标和状态态标识描述有色标和状态态标识描述有管理和处理理要求描述不全，程程序不够详细细管理和处理要要求表述明确确符合符合及时处理何谓及时？有时间限制吗吗？无有不明确：处理理过程的相关要求处理方式？财务入帐？……描述不全，程程序不够详细细有相关描述评价：符合性性？适宜性？？36案例分析－不不合格品管理理及处理自查：《不合格品处处理程序》评评审意见？……37案例分析－不不合格品管理理及处理某产品为非无无菌制剂的液液体制剂，其其批号为20060605的中间产产品（液体制制剂），现场场QA人员发发现其中一件件内包装破损损，请依据《《不合格品处处理规程》要要求进行处理理。案例文件1案例文件2不明确质量部门审核生技部人员质量部门审核存放不合格品区存放不合格品区色标、状态标识不明。处理方式不完善，随机确定？财务无凭证色标、状态标识明确。可以考虑返工或销毁，返工处理应评估其质量的风险。财务有核销凭证。Who－提出处理申请？现场管理？处理审核和批准？Where－存放区域？Why－怎样管理？色标？状态标识？处理方式如何？财务如何核销？When－什么时候应完成处理决定和实施处理？What－为什么要严格处理？How－处理过程和结果如何？不明确原则上应5天内做出决定，决定后一周内进行实施

不合格物料禁止流入生产，不合格中间产品禁止流入下工序，不合格成品禁止出厂。由QA监督过程应记录，结果由QA监督38思考假设法列举1、2、……文件制定的符符合性程度不不同，对质量量管理带来的的可能后果。。39缺陷分析对记录及时性性和保留时间间的规定不全全面（1）WHO15.8条条款和欧盟4.8条款都都规定“做的的每一件事都都应在执行时时完成记录，，通过这种方方式所有与药药品生产相关关的有意义的的活动都是可可以追踪的。。这些记录应应当至少保留留到药品有效效期后一年””（2）我国没没有对记录的的及时性作出出规定，在记记录的保留时时间上仅对批批生产记录和和销售记录提提出类似的规规定，实际上上还应当包含含物料采购和和储存记录、、检验记录、、环境监测记记录等，这些些资料都应当当保留以便在在出现问题时时可以追溯原原因。40缺陷分析对记录及时性性和保留时间间的规定不全全面（3）我国药品生产产企业可能存存在伪造记录录的情况，从从验证记录、、批生产记录录、检验报告告到销售记录录，甚至伪造造全部的操作作记录；更有有一些原料药药生产企业在在编制原料药药出口的技术术资料时，也也有伪造数据据和资料的情情况。为了杜绝以上上行为，应强强调记录的及及时性，同时时加大对造假假的惩治力度度，并制订一一些标准管理理程序，例如如受权人制度度和诚信制度度等，以改变变这种局面。。41缺陷分析检验的原始始记录问题题缺仪器名称称和编号、、仪器的主主要参数对照品的批批号、含量量和来源|滴定液的名名称和浓度度及校正值值实验时间、、温湿度等等缺重要的原原始图谱和和仪器打印印的原始数数据缺应有的恒恒重数据、、空白数据据关键数据的的涂改未盖盖校正章记录照抄标标准实验操作和和实验的现现象未进行行记录描述述等&2?76?枃冥z?驉驉检验记录中中缺重要的的实验仪器器、环境、、相关试剂剂等条件。。记录不规范范，数据不不原始42缺陷分析6801是否建立批批记录。批批记录是否否及时填写写、字迹清清晰、内容容真实、数数据完整，，并由操作作人及复核核人签名（（缺陷出现41.7%。））记录的设计计不够合理理（无物料料净重、毛毛重、去向向……）记录人员的的培训不到到位记录不完整整、不具有有及时性、、原始性有效数据与与计量衡器器精度不符符合修改不符合合规定缺乏可追溯溯性关键过程无无物料平衡衡计算批生产记录录是最重要要的记录文文件。好的的批生产记记录意味着着好的生产产管理水平平和良好的的可追溯性性。43第三部分：：如何进行行文件管理理系统的自自检？44文件管理自自检确定检查系系统或项目目按照GMP相关规定定，企业是是否制订有有相关程序序文件（Y/N）制订的文件件是否符合合要求（Y/N）是否进行了了培训（Y/N）是否有效执执行（Y/N）是否有执行行结果的记记录（Y/N）存在的差异异是否有相相关处理记记录（Y/N）45文件管理自自检的步骤骤第一步：查查文件系统统的系统性性和符合性性第二步：查查文件控制制管理第三步：查查文件的适适宜性、有有效性和追追溯性46第一步：查查文件系统统的系统性性和符合性性目的：查文文件系统的的文件种类类和内容是是否符合GMP条款款要求检查信息来来源：文件目录、、现行的文文件、组织织机构图、、产品清单单方法：总目录法要素法职能法点线法47文件系统自自查的方法法总目录扫描描法：从文文件目录看看文件分类类系统和初初步的文件件覆盖程度度。要素法：以以GMP各各要素分类类，以检查查条款为线线索分别检检查各要素素文件的符符合性，最最后将相关关联文件对对照，核实实其系统性性。职能法：以以职能部门门确定的职职责为线索索，追溯该该部门与GMP相关关的管理要要求是否都都建立了相相关的符合合性文件。。点线法：以以某一关注注点为切入入口，进行行顺推和逆逆推，将该该点涉及的的相关联文文件进行检检查，最后后对文件制制定的整个个层面进行行判断。48文件系统自自查的方法法（1）总目录扫描描法优点快速有效缺点粗放：只能能观察出整整个文件设设计构架，，不能对个个体文件的的符合性情情况进行判判断。49案例1通过快速扫扫描文件总总目录发现现企业存在受受托加工生生产的情况况，但文件件目录中未未发现其有有关的管理理规程。生产现场事事实生产现场发发现接受委委托生产的的物料，其其物料管理理混乱。询问相关操操作人员只知道本公公司产品生生产用物料料的规定，，对接受委委托生产的的物料和生生产过程有有关管理情情况，不知知该谁负责责；也未看看见或接受受过相关培培训。判断：对受受托加工生生产的管理理未建立相相关管理程程序。文件件制定有漏漏项。50文件系统自自查的方法法（2）要素法优点系统性较强强，不容易易发生检查查的漏项情情况。文件检查既既有广度，，也有个体体文件的深深度。缺点工作量较大大存在对同一一职能部门门重复检查查的情况GMP检查查员惯用法法51文件系统自自查的方法法（3）点线法优点对检查文件件的系统性性、可追溯溯性效果特特别好。缺点容易发生检检查的漏项项情况对检查员的的经验要求求较高，需需要找准问问题的切入入点，才能能有效“顺顺藤摸瓜””。52文件系统自自查的方法法（4）职能法优点不存在对同同一职能部部门重复检检查的情况况缺点不易把握，，对“规范范－职能部部门责任””分解要求求相当熟悉悉。容易对检查查要求漏项项53案例2组织机构图图未纳入文文件体系职责文件与与机构/岗岗位设置不不匹配职责文件内内容存在重重叠或职责责不清现象象技术总监、、质保部：制定原物物料、半成成品、成品品检验标准准？总经理秘书书：管理公公司技术档档案、质量量档案、基基建档案及及设备档案案。质保部：质质量档案管管理设备部的职职责/岗位位未涵盖设备管理的内容培训教育程程序：未对培训的组组织管理作作出规定。企业文件系系统自查情情况重叠交叉漏项职责不清54案例2文件总目录录未涵盖：：验证方案案、记录、、职责文件件文件编码体体系缺乏扩扩展性企业文件系系统自查情情况55文件申报注册文文件CP技术标准JB工作标准YS验证类（验证计划划、验证方方案、验证证报告等））通用1设备4生产2质量3物料5验证管理操作标准管理标准原GMP文文件体系分分类企业文件系系统自查情情况案例356案例3编号系统复复杂；例如：验验证类文件件编号(预确认？)验证总计划验证计划验证方案验证报告Xx-VMP-RXx-VPN-RXx-VP-001Xx-VR-001Xx-IQVR-001Xx-OQVR-001Xx-PQVR-001Xx-VS-001企业文件系系统自查情情况57第二步：查查文件的控控制目的：查文文件的管理理是否依照照文件控制制程序执行行，文件的起草草、审核、、批准，发发放是否依依照规定执执行；检查过期文文件、作废废文件的保保存方法是是否符合要要求检查文件更更改控制是是否符合要要求检查现场使使用文件是是否为有效效版本检查信息来来源：文件目录、、现行的文文件、组织织机构图、、企业人员员花名册文件管理相相关记录，，如文件发发放控制单单、文件汇汇稿单、文文件变更单单等方法：记录查阅（（随机抽取取3－5份份文件，其其中包括1份有变更更的文件））现场核实依据抽查到的的文件进行从从起草、审核核、发放、使使用、文件变变更、旧版本本保存及销毁毁的全过程追追踪检查58案例（4）文件管理责任任部门职责不不明确，或文文件分由不同同部门管理；；文件在生效前前未进行培训训或培训效果果不好，造成成执行上有差差异；锁入铁柜或无无固定的保管管场所，使用用人员不能随随时进行查阅阅；现场不能及时时得到已更新新的版本，或或旧版本未撤撤走或标识；；文件在正式批批准前未充分分征求意见；；缺乏文件内容容的有效培训训；文件发放控制制系统不严密密；文件随意变更更；为定期对现行行文件进行复复核修订；将文件付诸高高阁，文件使使用人不知文文件内容或不不知道有文件件存在文件管理未纳纳入自检主要要内容之一；；59第三步：查文文件的适宜性性、有效性和和追溯性目的：查文件件的内容是否否完整、适宜宜、有效、一一致文件规定的职职责、范围、、目的等内容容是否准确、完整；；涉及法规方面面的文件内容容是否与法规规要求相一致致；文件流程是否否完整；文件的相关活活动、参数、、标准是否与与验证文件、、注册资料、、中国药典等等相一致有关联活动的的文件是否规规定内容是否否相一致文件与相对应应的记录文件件的名称、填填写内容、参参数、标准相相一致检查信息来源源：文件目录、现现行的文件、、注册资料、中中国药典、验验证报告方法：对照法（依据据、标准与文文件进行一一一对照）随机抽查工艺规程、批批记录（每个个产品)质量标准(抽抽查3－5份份）特殊物料管理理的文件（每每种物料）水系统、净化化空调系统的的相关文件其他程序文件件（应从质量量管理、生产产管理、物料料管理、设施施、设备管理理等种类的文文件各抽取一一份）60Who谁When在什么时候Where在什么地方What做什么事情Why什么原因How做得怎样好的文件文件的要素－－5W1H61对照法：质量标准与注注册资料、中中国药典对照照原辅料质量标标准中间体、半成成品、成品特殊物料管理理与相关法规规要求对照工艺规程与注注册资料、验验证文件、批批生产记录对对照工艺规程程序文件与记记录文件对照照管理程序与记记录文件过程控制程序序与批生产记记录操作程序与批批生产记录清洁程序与批批生产记录程序文件与程程序文件对照照公用系统运行行程序与检测测程序文件对对照（如水系系统）操作程序、清清洁程序、过过程控制程序序与工艺规程程对照。。。。。62案例5：相关文件缺乏一致性工艺用水管理理相关规程中中（工艺规程程、工艺用水水监控管理等等），监测项目、频频次、取样点点不一致。工艺规程与批批记录上的内内容与工艺验验证报告结论论不相一致，，如生产设备备名称、批量量、生产参数数等.工艺规程缺乏乏关键的生产产参数注射剂的配制制工序：无搅搅拌速度（或或转速）和搅搅拌时间灌封工序：无无灌封速度（（或机速）、、高温灭菌段段温度及最少少保持时间、、风压等药液配制到灌灌封完成的时时限无相关规规定装量无具体的的量程范围：：？～？ml,只有±6.5%限度度要求。63案例5质量标准较为为简单，只有有简单的指标标，缺少标准准方法的描述述。质量标准部分分未按05版版药典全面修修订文件中的依据据仍是2000年药典静脉注射剂未未增加“不溶溶性微粒”检检验项目滴定液的标定定和复标之间间的相对偏差差为≤0.15%（（应≤0.1%）64案例5图纸、标签未未作为一份文文件。质量管理文件件未包括：药药品的申请和和审批文件。。程序文件描述述不准确，易易发生歧义。。记录表格设计计与相关程序序文件规定不不符合。过程记录原始始性不强。涉及重量的计计量，未注明明净重、皮重重、毛重、总总件数等。65第二单元：质质量管理系统统的自检规范对质量管管理的要求如何实施质量量管理如何进行自检检案例分析66第二单元：质质量管理系统统的自检学习目标●掌握质量量保证质量控控制的要点●掌握质量量管理系统自自检的技巧●提出各位所所面临的有关关问题的解决决办法本章的学习可可能会较为困困难，因为需需要清楚地理理解质量管理理、质量保证证(QA)和质量控制(QC)之间的区别67第一部分：规规范对质量管管理的要求质量方面的一一些基本概念念质量管理的基基本要求GMP98版版（检查条款款）对质量管管理的要求68第一部分：规规范对质量管管理的要求质量方面的一一些基本概念念：质量管理的定定义质量管理的相相关活动质量控制（QC）的定义义质量保证（QA）的定义义QA、QC、、GMP的相相互关系69质量方面的一一些基本概念念1、质量管理理－qualitymanagement（1）定义：：“确定质量方方针、目标和和职责，并在在质量体系中中通过诸如质质量策划、质质量控制、质质量保证和质质量改进，使使其实施的全全部管理职能能的所有活动动。”70质量管理：定义为管理功功能中制定和和贯彻质量方方针的方面质量方针：是公司上层管管理对其有关关质量的总体体意图的说明明,以总体方针正正式表达.质量体系：为实施质量管管理所需的组组织机构，程程序、过程和和资源。质量方面的一一些基本概念念71质量管理的相相关活动制定质量方针针和目标质量策划质量控制质量改进质量保证质量管理（QM）通过质质量管理体系系（QS）来来进行操作。。构成质量管理理体系的质量量活动72（2）含义QC—生产技技术活动核心质质量活动——预防QM——QS质量职能—考考核QA—提供信信任内部—管理者者外部—顾客质量体系中还还包括质量策策划、质量量审核、质量量评价等质量量活动。73质量方面的一一些基本概念念质量保证、GMP和质量量控制的概念念是质量管理理的三个互有有联系的方面面。为强调其关系系和对药品生生产及质控的的重要性，在在以下幻灯片片中将进一步步描述。742、、质质量量控控制制－qualitycontrol———““为为达达到到质质量量要要求求所所采采取取的的作作业业技技术术活活动动。。””（1））质质量量活活动动----（（控控制制——预预防防)确立立控控制制计计划划与与标标准准；；实施施药药品品生生产产全全过过程程中中各各项项技技术术活活动动。。（2））质质量量职职能能-----（（考考核核））实施施中中连连续续评评价价与与验验证证；；纠正正偏偏离离，，恢恢复复正正常常；；控制制技技术术活活动动应应起起的的作作用用或或应应发发挥挥的的功功能能。。75质量量保保证证系系统统生产产过过程程客户户物料料供供应应商商设备备制制造造产品品研研发发质量量检检验验质量量的的控控制制不不仅仅涉涉及及供供应应商商还还涉涉及及相相关关方方763、、质质量量保保证证－－qualityassurance定定义义———““为为了了提提供供足足够够的的信信任任表表明明实实体体能能满满足足质质量量要要求求，，而而在在质质量量体体系系中中实实施施并并根根据据需需要要进进行行证证实实的的全全部部有有计计划划、、有有系系统统的的活活动动。。””质量量保保证证的的关关键键是是““提提供供信信任任””QA以以QC为为基基础础，，通通过过一一系系列列有有计计划划、、有有目目的的、、有有系系统统的的活活动动，，使使领领导导对对员员工工能能否否提提供供符符合合要要求求的的产产品品和和是是否否提提供供了了符符合合要要求求的的产产品品，，掌掌握握了了充充分分的的证证据据、、建建立立了了足足够够的的信信心心、、具具有有相相当当的的把把握握77质量量管管理理简简介介－质量量保保证证的的原原则则质量量保保证证的的广广义义概概念念：：--包括括所所有有独独立立地地或或共共同同影影响响产产品品质质量量的的活活动动是各项活活动的总总合--保证药品品达到所所需要求求的质量量质量保证证贯穿与与GMP--也同样贯贯穿于产产品设计计和开发发，该内内容暂不不讨论。。78质量管理理简介－质量保证证的原则则在一个组组织机构构内，QA是一一个管理理工具。。在合同同情况下下，他能能确保供供应商的的可靠。。QA不是是单独的的职能单单位，而而是所有有可能以以任何方方式影响响产品质质量的员员工的责责任。79质量管理理简介制药公司司的质量量管理职职能的两两个基本本要素：：运作架构构=质量量体系。。包括：：--组织织机构--工工艺--规程程--资源配配置体系的行行为将质质量方针针成为现现实（贯彻质量量方针的的系统活活动）。。这些活动动的总和和称为质质量保证证80质量管理理简介－质量保证证、质量量控制与与GMP★GMP：：是质量量保证的的一部分分，用以以确保产产品的生生产保持持一致性性，符合合质量标标准，适适用于其其使用的的目的并并达到销销售许可可证的要要求。GMP所所制定的的条款主主要是针针对消灭灭任何药药品生产产的隐患患（污染染、差错错、混淆淆）。★质量控控制：是是GMP的一部部分。它它涉及取取样、规规格标准准、试验验以及组组织机构构、文件件管理和和产品发发放程序序。81质量关系系质量管理理质量控制制GMP质量保证证管理方面面质量体系系质量方针针…人员培训验证自检质量目标标质量手册册取样标准检测82质量管理理概述质量保证证（QA）、质质量控制制（QC）和GMP是是药品生生产质量量管理的的三个相相互关系系的方面面GMP是是质量保保证的一一部分质量控制制是GMP的一一部分良好的文文件系统统是质量量保证不不可缺少少的基本本部分，，应涉及及GMP的所有有方面83质量关系系质量管理理GMP

质量管理

质量关系系质量保证证质量控制制84质量关系系对于质量量管理的的不同层层次之间间的关系系，有必必要再次次强调。它们呈串串联状：：质量管理理，定义了了一个组组织致力力于保证证质量所所制定的的总方针，是是最高级级别的。。质量保证证，其概念念是确保保方针得得以贯彻彻。GMP是是质量保证证的一部部分。它它的管理理对象是是那些不不能被检检测到的风风险。它它将质量量建立于于产品中中。质量控制制又是GMP的的一部分分。它主主要根据据标准对对环境、、设施、原原辅料、、产品进进行检验验。85我们的任任务在日常的的生产和和质量管管理的全全过程中中确保：：产品＝药药品：----安全全性----有效效性----均一一性----内在在稳定性性86现代药品品生产的的特点原料、、辅料料品种种多，，消耗耗大；；采用机机械化化生产产方式式，拥拥有比比较复复杂的的技术术装备备；药品生生产系系统的的复杂杂性、、综合合性；；产品质质量要要求严严格；；生产管管理法法制化化。87制药企企业的的生产产质量量风险险污染!！！混淆!人为差差错!洗碗的的人，，就会会有打打破碗碗的可可能！！88GMP的思思想系统的的思想想预防为为主的的思想想全过程程控制制的思思想全员参参与的的思想想技术与与管理理相结结合的的思想想89质量管管理的的基本本要求求：质量管管理部部门独独立于于生产产管理理部门门，这这是GMP的基基本原原则。。质量管管理包包括取取样、、质量量标准准、检检验、、组织织、文文件、、物料料或产产品审审核批批准放放行等等方面面。物料或或产品品未经经质量量管理理部门门认定定合格格前不不得发发放使使用或或投放放市场场。90GMP（98））对““质量量管理理”的的检查查条款款要求求7401质量管理部门是否受企业负责人直接领导。

7402质量管理和检验人员的数量是否与药品生产规模相适应。7403是否有与药品生产规模、品种、检验要求相适应的场所、仪器、设备。7404生物制品原辅料（包括血液制品的原料血浆）、原液、半成品、成品是否严格按照《中国生物制品规程》或国家药品监督管理部门批准的质量标准进行检定。7405生产企业是否使用由国家药品检验机构同一制备、标化和分发的生物制品国家标准品。生产企业是否用国家标准品制备其工作品标准。7501质量管理部门是否履行制定和修订物料、中间产品和产品的内控标准和检验操作规程的职责。7502企业是否制定产品质量管理文件，包括：药品的申请和审批文件；物料、中间产品和成品质量标准及其检验操作规程；产品质量稳定性考察；批检验记录等。其内容是否符合规定。91GMP（98））对““质量量管理理”的的检查查条款款要求求7503质量管理部门是否履行制定检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品（或对照品）、滴定液、培养基、实验动物等管理办法的职责。7504质量管理部门是否履行决定物料和中间产品使用的职责。7505质量管理部门是否对批相关的记录进行审核，内容包括：配料、称重过程中的复核情况；各生产工序检查记录；清场记录；中间产品质量检验结果；偏差处理；成品检验结果等。符合要求并有审核人员签字后方可放行。7506质量管理部门是否履行审核不合格品处理程序的职责。7507质量管理部门是否履行对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样，并出具检验报告的职责。7501原料药的物料因特殊原因需处理使用时，是否有审批程序，并经企业质量管理负责人批准后发放使用。7502质量管理部门是否履行监测洁净室（区）的尘粒数和微生物数的职责。92GMP（98））对““质量量管理理”的的检查查条款款要求求7510质量管理部门是否履行评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料贮存期、药品有效期提供数据的职责。

7511质量管理部门是否履行制定质量管理和检验人员职责的职责。

7601质量管理部门是否会同有关部门对主要物料供货商的质量体系进行审查及评估。

7602生物制品生产用物料是否对供应商进行评估并与之签订较固定合同，以确保其物料的质量和稳定性。

93第二部部分：：如何何实施施质量量管理理案例分分析质量管管理工工作的的重点点一质量管管理的的职责责QA部部门的的工作作目标标QA的的职责责QA的的日常常工作作94第二部部分：：如何何实施施质量量管理理质量管管理工工作的的重点点二突出质质量保保证的的参与与力度度，保保证相相关程程序的的有效效执行行以偏差差处理理为案案利进进行系系统分分析95案例分分析：：AAA注注射液液PH项目目不合合格96案例背背景：：XX公公司生生产YYY注射射液，，在2005年年10月生生产的的200510088批批号产产品，，在经经过公公司成成品检检验合合格后后，报报送中中检所所的检检验，，报送送样品品经中中检所所检验验，其其中PH项项目结结果为为7.4，，超出出规定定的质质量标标准（（5.0－－7.2）），被被判整整批不不合格格，损损失达达460万万元。。97原因分分析检验误误差较较大；；方法本本身（（环境境温度度、操操作习习惯等等）PH计计的电电极灵灵敏度度标准液液配制制对于超超常、、超差差的检检验结结果缺缺乏有有效的的复核核、调调查、、分析析和跟跟踪；；对稀释释液、、成品品PH值的的变化化趋势势和影影响因因素缺缺乏系系统的的了解解；；质量内内控标标准的的制订订缺乏乏有效效的、、科学学的、、系统统的依依据。。98原因分分析实验室室管理理OOS管理理计量管管理工艺管管理验证管管理99案例的的启示示GMP的实实施不不只是是条款款的符符合；；GMP实施施的内内涵是是保证证员工工的工工作的的质量量，最最终保保证产产品的的质量量；GMP实施施是管管理与与技术术的结结合；；GMP实施施要体体现QA的的质量量参与与。100目前实实施GMP的不不足仅是药药品生生产企企业的的最基基本条条件重硬件件轻软软件形式化化严重重缺乏生生产质质量风风险意意识没有结结合先先进的的质量量管理理思想想和手手段企业管管理的的一部部分（（目标标管理理／安安全／／环境境）101GMP实施施重点点GMP产品开开发验证培训质量参参与审计供应商商控制实验室室控制产品稳定性性管理变更控制调查物料管理系统回顾客户投诉处理102质量管管理工工作的的重点点（1）质量职职责的的明确确药品的的制造造质量量管理理活动动贯穿穿于药药品制制造的的始终终；质量管管理职职责已已经融融入到到药品品制造造的各各个环环节之之中。。质量部门职职责：（1）产品品处置；（2）原料料、辅料、、包装材料料、中间产产品及成品品的物理检检验、化学学检验及生生物学检验验；（3）微生生物学的监监测及检验验（4）稳定定性检验；；（5）环境境监测及分分析；（6）工艺艺可靠性复复查及审批批，如工艺艺验证、设设备验证、、无菌灌装装验证等等等；（7）试制制的质量保保证；（8）客户户的投诉处处理；（9）内部部审计及供供应商审计计；（10产品品的年度回回顾（11）变变更控制（（计划性和和非计划性性）103质量管理系系统质量部QAQC总经理标准化管理理供应商审计计物料仓储检检查制剂车间质质量检查用户投诉工程保障检检查质量检验过过程控制批审核放行行技术档案管管理GMP自检检包装材料检检查洁净度检测测工艺用水检检验原辅料检验验半成品检验验成品检验微生物检查查无菌检查质量稳定性性评价技术质量部部原料药车间间质量检查查产品年度回回顾环境监测与与分析104质量管理工工作的重点点（1）WHO质质量控制的的基本要求求如下：a)必须配备足足够的设施施、经过培培训的人员员和经批准准的规程，，可对原料料、包装材材料、中间间产品、待待包装产品品和成品进进行取样、、检查和检检验；必要要时，为确确保符合GMP的要求而进进行环境监监测b)必须由质量量控制部门门批准的人人员按规定定对原料、、包装材料料、中间产产品、待包包装产品和和成品抽样样：c)检验方法必必须经过验验证；d)必须保存有有关记录，，以表明所所要求的取取样、检查查和检验都都已完成，，出现的任任何偏差都都已记录在在案并经过过调查；e)成品药品必必须符合产产品许可证证所述定性性定量组成成要求；组组份必须符符合必要的的纯度标准准，贮于适适当容器中中，并正确确标示：105质量管理工工作的重点点（1）WHO质质量控制的的基本要求求如下：f)原原料、中中间产品、、待包装产产品和成品品必须按照照质量标准准进行检查查和和检验，并并予记录；；产品的质质量评价必必须包括对对有关生产产文件和记记录的检查查以及对有有关重大偏偏差的评估估；g)未未经受权人人认定产品品符合产品品许可证要要求之前，，任何一批批产品均均不得发发放上市。。某些国家家规定，批批产品的批批准发放是是生产部门门受权人与与质量控制制受权人的的共同职责责；h)原原料和产品品必须留有有足够的样样品，以便便进行必要要的检查；；产品必须须保存在相相应的最终包装容容器内，除除非最终包包装容器非非常庞大。。106质量管理工工作的重点点（1）WHO质质量控制的的基本要求求如下：质量控制部部门的职责责还包括：：如制订、验验证和实施施所有质量量控制规程程评价、保存存对照品／／标准确保原料和和产品容器器上的标示示正确无误误监测原料药药和产品的的稳定性；；参与质量投投诉的调查查，以及参参加环境监监测活动等等。所有这些活活动都应按按照既定的的书面规程程进行；必必要时，应应记录归档档。107QA部门的的工作目标标必须负责保保持及发展展组织的质质量体系及及相关控制制，使其在在确保全面面质量体系系的完整性性，统一性性，满足GMP及ISO9000标准准的要求的的适用性、、有效性，，且能够持持续改进。。108质量管理工工作的重点点（1）WHO关于于药品生产产质量保证证系统应确确保:a)药品的设计计与开发应应考虑GMP的要求以及及其它有关关法规(如GLP和GCP)的要求；b)以书面形式式详细地阐阐明生产和和控制活动动，并符合合GMP的要求；c)以书面形式式明确管理理职责d)制订系统的的计划，确确保所生产产、供应和和使用的原原料和包装装材料料正正确无误；；e)对原原料料、、中中间间产产品品和和待待包包装装产产品品实实行行必必要要的的控控制制和和管管理理，，包包括括其其它它中中间间控控制制、、校校验验和和验验证证：：109质量量管管理理工工作作的的重重点点（（1））WHO关关于于药药品品生生产产质质量量保保证证系系统统应应确确保保:f)按既既定定规规程程正正确确地地加加工工处处理理和和检检查查成成品品药药品品；；g)未经经受受权权人人确确认认有有关关药药品品已已按按产产品品许许可可证证及及其其它它关关于于药药品品生生产产、、控控制制和和发发放放的的法法定定要要求求组组织织生生产产、、控控制制前前，，该该产产品品不不得得发发放放上上市市。。h)有适适当当的的措措施施尽尽可可能能确确保保药药品品在在由由制制药药企企业业贮贮存存以以及及发发运运和和随随后后的的处处理理过过程程中中药药品品质质量量在在整整个个有有效效期期内内保保持持不不变变；；i)己制制订订自自检检和和／／或或质质量量审审核核规规程程，，定定期期审审评评质质量量保保证证系系统统的的有有效效性性和和适适用用性性110质量保保证系系统的的要求求－I1．确确保产产品开开发过过程的的正确确性2．明明确管管理层层的职职责3．制制定生生产和和控制制的SQPs4．确确保供供应和和使用用的原原料正正确无无误5．确确定在在生产产和包包装各各工序序中的的控制制点111质量保保证系系统的的要求求－ⅡⅡ6.确确保成成品是是正确确生产产出来来的，，放行行前已已经检检查7．确确保产产品是是经受受权人人审核核后放放行的的8．确确保储储存和和发运运的方方式正正确9．组组织自自检112质量管管理--QA的的职责责QA的的主要要职责责贯彻执执行GMP规范范，监监督检检查GMP的执执行情情况组织实实施GMP培训训组织起起草和和完善善生产产管理理和质质量管管理文文件，，并监监督检检查执执行情情况组织内内部自自检（（内部部审计计）完完成自自检报报告，，并监监督检检查改改进和和落实实情况况协调组组织验验证工工作负责变变更控控制113质量管管理--QA的的职责责QA的的主要要职责责实施对对生产产过程程的监监督检检查及及偏差差处理理负责审审核批批生产产记录录，并并进行行评价价组织对对供应应商的的质量量审计计负责处处理有有关产产品质质量问问题的的客户户投诉诉并监监督检检查整整改措措施的的落实实组织实实施产产品年年度回回顾工工作参与产产品质质量改改进工工作，，从GMP角度度监督督新产产品、、新技技术的的引入入114QA的的日常常工作作定期及及在特特殊情情况下下与管管理层层就质质量体体系的的更新新和改改进进进行沟沟通按照预预先制制订的的计划划实施施内部部质量量审核核，以以确认认各方方对GMP的执执行情情况管理客客户投投诉系系统，，负责责所有有客户户投诉诉的确确认、、调查查、跟跟踪和和趋势势分析析工作作对取样样计划划进行行合理理的、、统计计的改改进，，以便便对原原料、、成分分及成成品的的检验验和分分析提提供可可靠的的支持持115QA的的日常常工作作负责生生产系系统的的质量量管理理，包包括确确认生生产过过程控控制及及生产产流程程各阶阶段的的产品品质量量管理理依据批批生产产记录录、检检验记记录的的复查查结果果控制制产品品释放放，确确认产产品符符合相相关质质量标标准管理并并实施施中间间体、、半成成品、、成品品的稳稳定性性/可可靠性性检验验计划划，包包括产产品开开发阶阶段检检验计计划及及上市市产品品的检检验计计划对正在在进行行中的的生产产操作作进行行监控控，以以确认认其符符合相相关要要求116QA的的日常常工作作在生产产的持持续改改进，，提高高客户户满意意度和和遵守守相关关法规规要求求等方方面为为整个个组织织提供供支持持和指指导对经销销商、、合同同方及及供应应商进进行有有计划划的可可形成成文件件的质质量审审计，，以确确认其其符合合GMP/ISO9000和和公司司相关关的合合同要要求对变更更进行行系统统管理理，包包括不不符合合项调调查，，制订订适合合的改改进措措施及及改进进结果果评价价117质量管管理工工作的的重点点（2）突出质质量保保证的的参与与力度度，保保证相相关程程序的的有效效执行行文件件控控制制验证证管管理理计量量校校验验设备备预预防防维维修修不合合格格品品管管理理实验验室室控控制制供应应商商审审计计变更更控控制制偏差差处处理理客户户投投诉诉年度度产产品品回回顾顾不良良反反应应监监测测118质量量活活动动（1））事事务务性性活活动动：：如如现现场场管管理理、、质质量量检检验验、、ADR监监测测等等，，对对生生产产质质量量运运作作战战略略影影响响较较低低。。（2））专专业业性性活活动动：：如如验验证证管管理理、、质质量量培培训训、、实实验验室室控控制制、、质质量量标标准准制制定定等等，，对对确确保保生生产产质质量量运运作作战战略略的的贯贯彻彻执执行行具具有有保保障障作作用用，，具具有有中中等等的的战战略略价价值值；；（3））变变革革性性活活动动：：如如质质量量体体系系建建立立、、维维护护和和改改进进、、新新产产品品管管理理、、供供应应商商管管理理、、药药事事法法规规事事务务等等，，创创造造企企业业的的长长期期竞竞争争力力与与适适应应性性，，具具有有最最高高的的生生产产质质量量运运作作战战略略价价值值。。119小知知识识：：为为什什么么要要进进行行偏偏差差控控制制?保证证标标准准的的严严格格性性保证证变变更更/偏偏差差处处理理的的有有效效性性、、准准确确性性强调调QA的的质质量量参参与与力力度度，，履履行行必必要要的的调调查查便于于质质量量追追溯溯，，进进行行质质量量跟跟踪踪为质质量量信信息