晚期NSCLC血管靶向治疗新进展培训课件

晚期NSCLC血管靶向治疗新进展2目录

为何肿瘤治疗需要血管靶向治疗？NSCLC治疗的发展：血管靶向治疗NSCLC血管靶向治疗新进展晚期NSCLC血管靶向治疗新进展为何肿瘤治疗需要血管靶向治疗？3晚期NSCLC血管靶向治疗新进展晚期NSCLC治疗的期待21世纪1990s1980s1970sBSC2-5monthsSingle-agentplatinum：6-8monthsplatinum-baseddoublets：8-10months单药顺铂与BSC比较明显改变病人的生存含铂类两药方案明显优于单药方案第三代方案生存时间相似，生存期瓶颈NSCLC化疗瓶颈:MST不超过一年（8~10个月）临床期待新的突破4晚期NSCLC血管靶向治疗新进展5传统抗肿瘤药物的治疗理念烷化剂、铂类：结合各个阶段的DNA使之失活抗癌抗生素：来自微生物，结合DNA、自由基、金属离子结合、膜结合等抗细胞增殖作用植物类：干扰微管系统导致细胞分裂增殖受阻抗代谢药：干扰核酸/蛋白质的合成/代谢晚期NSCLC血管靶向治疗新进展6传统抗细胞增殖药物的局限性思维的狭隘性治人之病治病之人杀灭癌细胞毒性大耐药、复发OVER晚期NSCLC血管靶向治疗新进展7AchangeofstrategyinthewaroncancerPatientsandpoliticiansanxiouslyawaitandincreasinglydemanda'cure'forcancer.Buttryingtocontrolthediseasemayproveabetterplanthanstrivingtocureit,saysRobertA.Gatenby.R.Gatenby,Achangeofstrategyinthewaroncancer,Nature,459(2009),508-509.

RobertA.Gatenbyisinthedepartmentsofradiologyandintegratedmathematicaloncology,MoffittCancerCenter,Tampa,Florida33612,USA.晚期NSCLC血管靶向治疗新进展8长期以来，缓解率(RR=CR+PR)一直被作为评价恶性肿瘤疗效的标准但许多肿瘤RR虽然提高，却因肿瘤复发或治疗的毒副作用而致生存时间缩短。对于晚期非小细胞肺癌，第8周DCR（CR+PR+SD）是比传统肿瘤缓解率更佳的生存预测指标肿瘤控制的意义：疾病控制率(DCR)是优于传统肿瘤缓解率(CR+PR)的临床获益预测指标3项含铂化疗方案随机试验984例NSCLC患者的数据这给我们一个提示：对于恶性肿瘤，治疗的目的不再只是“破坏”而在乎“控制”，若只是一味的追求肿瘤的缓解率(CR+PR)并不一定能带来真正的临床获益。晚期NSCLC血管靶向治疗新进展921世纪初新一代靶向化疗药物不断出现，如易瑞沙/特罗凯（EGFRTK酶抑制剂），爱必妥（抗EGFR单克隆抗体）等以肿瘤细胞特异性的基因/蛋白/激素等为靶点，抑制肿瘤细胞生长、增殖的过程提高疗效，减少副作用抗细胞增殖药物的发展分子靶向药物的局限性：仅能杀伤肿瘤细胞，对肿瘤细胞赖以生长的微环境几乎没有作用难以长期稳定维持疗效（肿瘤易复发难控制的难题、耐药）分子靶向药物的问世晚期NSCLC血管靶向治疗新进展NSCLC治疗的发展：血管靶向治疗10晚期NSCLC血管靶向治疗新进展11Anti-AngiogenesisplusstrategyAnti-Angiogenesis内皮细胞群（微环境）肿瘤细胞群（肿瘤细胞本身）肿瘤组织抗细胞增殖治疗抗血管生成治疗＋肿瘤抗血管生成治疗联合策略——关注肿瘤微环境、全方位打击晚期NSCLC血管靶向治疗新进展血管生成理论的研究进展1Ferrara.NatRevCancer2002;2Folkman.NEJM1971;3Senger,etal.Science19834MichaelSO'ReillyCell,Vol.88,277–285,January24,1997,最初描述血管生成

byDrJohnHunter1787一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化,从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用11800Dvorak.H.F及其同事发现了VPF/VEGF

1983里程碑的发表:JudahFolkman提出肿瘤生长是血管生成依赖的21971Endostatin（内皮抑素）：一个血管生成和肿瘤生长的内源性抑制因子

MichaelSO'Reilly,M.D21997AngiogenesisAngiogenesisAngiogenesisEndostatin

：1787-1997，200年的历程——跨世纪的药物12晚期NSCLC血管靶向治疗新进展13JudahFolkmanAngiogenesisN.Engl.J.Med.1971.285：1182-1186.

哈佛医学院儿童医院医疗中心外科研究室主任美国艺术科学研究院以及国家科学院(NAS)的成员血管生成理论的提出N.Engl.J.Med.1971.285：1182-1186.晚期NSCLC血管靶向治疗新进展14Angiogenesis（肿瘤与微环境）PoonRT,etal.JClinOncol2001;19:1207–25新生血管生成（微环境）在肿瘤生长转移的不同阶段所扮演的重要角色无血管期(肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过2mm3，处于静息期)恶性肿瘤(血管新生开始)血管侵袭(肿瘤细胞进入血管内)微转移处于休眠状态(远道种植)明显的转移(再次形成新生血管)肿瘤生长(肿瘤形成血管)拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移晚期NSCLC血管靶向治疗新进展Angiogenesis无血管期(肿瘤无血管)恶性肿瘤(血管新生开始)?15晚期NSCLC血管靶向治疗新进展16血管生成的双向调节机制血管生成受血管生成抑制因子和血管生成促进因子双向调节血管生成抑制因子（anti-angiogenesis）血管生成促进因子（Pro-angiogenesis）内皮抑素(Endostatin)VEGF血管抑素FGF、肝细胞生长因子凝血酶敏感蛋白-1PDGF-BB,PDGF-CC血管抑制因子EGF、转化生长因子-bCanstatin基质细胞衍生因子-1肿瘤抑素(Tumstatin)白介素-8,胎盘生长因子干扰素alpha

血管生成素-1,-2VEGF=血管内皮生长因子PDGF=血小板源性生长因子;aFGF=酸性成纤维细胞生长因子;bFGF=碱性成纤维细胞生长因子晚期NSCLC血管靶向治疗新进展血管生成的开关学说EndostatinAngiostatin……VEGFbFGFPDGF……AntiPro17晚期NSCLC血管靶向治疗新进展血管生成启动EndostatinAngiostatin……VEGFbFGFPDGF……AntiPro血管生成的开关学说18晚期NSCLC血管靶向治疗新进展19Endostatin

内皮抑素

最初是从鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得到的一种在动物体内天然存在的蛋白。内皮抑素

是由细胞外基质成分胶原ⅩⅧ的羧基末端水解而来，含有184个氨基酸，分子量为20KD。内皮抑素：迄今为止作用最强的内源性血管生成抑制因子。OReillyMS,FolkmanJ,etal.Cell,1997;88:277-285晚期NSCLC血管靶向治疗新进展Tumourangiogenesisiscomplex:manycelltypesandmanyfactorsareinvolvedBMCPDGF-BOtherangiogenicfactors

suchasbFGFVEGF-ABMCBMCVEGF-AOtherangiogenicfactorsSDF-1HGF

TGFa

EGFPDGF-A

PDGF-C

TGFbPericyteCCapillarybudEndothelialcellsATumourcellsBStromalcellsReprintedbypermissionfromMacmillanPublishersLtd:

Ferrara,etal.Nature;438(7070):967–74,copyright200520晚期NSCLC血管靶向治疗新进展VEGF受体的结合和激活PPPP血管生成增殖存活迁移内皮细胞的激活BergersandBenjamin.NatRevCancer.2003;3:401.VEGFVEGF:最有效和最重要的促血管生成信号HaroldDvorak1983年发现VEGF21晚期NSCLC血管靶向治疗新进展TumourcharacteristicsandenvironmentpromoteVEGFexpressionEGFIGF-1PDGFIL-8bFGFHypoxiaCOX-2NOOncogenesVEGFreleaseBindingandactivationofVEGFRH2O2ProliferationSurvivalMigrationANGIOGENESISPermeabilityIncreasedexpression(MMP,tPA,uPA,uPAr,eNOS,etc.)–P–PP–P–AdaptedfromFerraraetal.Oncologist2004andFerraraetal.NatureMed2003

AdaptedbypermissionfromMacmillanPublishersLtd:Ferrara,etal.NatureMed;9(6):669–76,copyright200322晚期NSCLC血管靶向治疗新进展AntiangiogenicAgents(AAs)MonospecificMultipletargetsBroadspectruminhibitorsSutentSorafenibEndostatinEndostaranti-VEGFMab23晚期NSCLC血管靶向治疗新进展AntiangiogenictherapyFebruary282004‘‘Antiangiogenictherapycannowbeconsideredthefourthmodalityofcancertreatment.’’（inadditiontosurgery,radiotherapy,andchemotherapy）

MarkMcClellanFDACommissioner美国前FDA委员马克·麦克莱伦（MarkMcClellan）24晚期NSCLC血管靶向治疗新进展肿瘤抗血管生成治疗的特点持久、高效、靶向抑制肿瘤扩散延长带瘤生存时间安全、毒副反应轻！与多种治疗的联合25晚期NSCLC血管靶向治疗新进展肿瘤血管靶向治疗策略anti-VEGFMab：AVASTINEndostatin:Endostar26晚期NSCLC血管靶向治疗新进展EndostatinVSanti-VEGFAgentsEndostatinHighlyspecificforvesselBroadspectrumofactionLesssideeffectAnti-VEGFMultipletargetsMultiplefunctionsMultipleSideeffects27晚期NSCLC血管靶向治疗新进展目前临床批准用于肿瘤的血管生成抑制剂，其中大部分是阻断血管内皮细胞生长因子（VEGF）的单一治疗方法。如AVASTIN。然而，随着时间的推移，突变的肿瘤细胞可能会产生过多的血管生成因子，从而对那些阻断单一血管生成因子产生抗性。这一结果和用细胞毒性化学治疗中肿瘤细胞产生“获得性耐药”相类似。因而，在肿瘤的长期治疗中，联合广谱的血管生成抑制剂更加有必要。内皮抑素可以抑制超过65%不同的肿瘤类型并修饰12％的人类基因组的表达，能够下调病理性的血管生成且没有副作用。在人体中，内皮抑素实际上没有什么毒性，每日无间断使用超过3.5年的患者也未发现抗药性。因而，内皮抑素代表了一类广谱的血管生成抑制剂，在未来可能是可以与其他治疗同时使用的联合用药平台。抗血管生成：单一靶点治疗方法的局限性JudahFolkman.ExperimentalCellResearch，2006，312：594–60728晚期NSCLC血管靶向治疗新进展内皮抑素可以抑制超过65%不同的肿瘤类型并修饰12％的人类基因组的表达，能够下调病理性的血管生成且没有副作用，且不易耐药。Antiangiogenesisincancertherapy—endostatinanditsmechanismsofactionJudahFolkmanChildren’sHospital/HarvardMedicalSchool,Cambridge,MA,USAReceived9November2005,accepted10November2005Availableonline22December2005肿瘤治疗中的抗血管生成—内皮抑素及其作用机制FolkmanJ.ExperimentalCellResearch2006；312(5):594-607.29晚期NSCLC血管靶向治疗新进展30恩度抗血管生成作用于微环境抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压↑，乏氧，药物递送↓残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长

肿瘤血管的退化切断肿瘤细胞营养供给恩度（Endostar）

存活血管的正常化血浆渗漏↓组织间压↓乏氧改善、药物递送↑抑制新生和再生血管的生长持续抑制残存和新生肿瘤细胞恩度联合化疗1＋1>2肿瘤治疗的新理念晚期NSCLC血管靶向治疗新进展血管靶向治疗NSCLC新进展3131晚期NSCLC血管靶向治疗新进展血管靶向治疗NSCLC新进展■Avastin

（安维汀）ECOG4599

、AVAiL、SAiL■

Endostar（恩度）

NPYH-16治疗NSCLC的III期临床研究恩度联合TC方案治疗NSCLC临床研究恩度IV期临床研究早期NSCLC术后辅助NP联合恩度的Ⅲ期研究7个代表性临床试验32晚期NSCLC血管靶向治疗新进展ORRhaveincreasedsignificantlywithAvastin-basedtherapyOverallresponserate(%)E45991Avastin15mg/kg

+CP(n=381)CP(n=392)p<0.00140302010015%35%Avastin7.5mg/kg

+CG(n=323)Avastin15mg/kg

+CG(n=332)Placebo+CG

(n=324)AVAiL2p=0.0023p<0.000140302010020%30%34%Overallresponserate(%)CP=carboplatin/paclitaxel;CG=cisplatin/gemcitabine1.Sandler,etal.NEJM20062.Manegold,etal.JCO200733晚期NSCLC血管靶向治疗新进展1.00.20B+CPCP0 6 12 18 24 30 36MonthsProbabilityMedians:10.2,12.5ECOG4599：B+CP显著延长OS51.9% 22.1%43.7% 16.9%12months24monthsHR=0.77(0.65,0.93)p=0.007SandlerA,etal.JClinOncol2005;

23(Suppl.16PtI):2s(Abs.LBA4)B=Bevacizumab(贝伐单抗)CP=Carboplatin+Paclitaxel(卡铂+紫杉醇)34晚期NSCLC血管靶向治疗新进展1.00.200 6 12 18 24 30 36MonthsProbabilityECOG4599：B+CP显著延长PFS 55.0 14.6 32.6 6.4HR=0.62(0.53,0.72);p<0.0001B+CP(%)CP(%)4.56.46months12monthsSandlerA,etal.JClinOncol2005;

23(Suppl.16PtI):2s(Abs.LBA4)B=Bevacizumab(贝伐单抗)CP=Carboplatin+Paclitaxel(卡铂+紫杉醇)35晚期NSCLC血管靶向治疗新进展进一步合并AVAil、ECOG4599的分析证明OS的显著改善CG组CG+7.5mg/kgAvastinCG+15mg/kgAvastinPC组PC+15mg/kgAvastin病例数（例）347345351433417RR%2034301535PFS(月)4.56.2OS(月)13.113.613.410.312.3PC或者CG联合贝伐单抗有效延长了OS和PFS。其中不论是低剂量还是高剂量的贝伐单抗联合组的中位生存期都突破了三代化疗药的治疗瓶颈12个月，RR%超过了30％。欧美国家已推荐三代化疗药联合贝伐单抗为晚期NSCLC一线治疗的标准方案。36晚期NSCLC血管靶向治疗新进展SAiL:safetyofbevacizumab-basedtherapyasfirst-linetreatmentofNSCLC

Primaryendpoint:profileofbevacizumabwhencombinedwithstandardchemotherapySecondaryendpoints:timetoPD,OS,safetyofbevacizumabinpatientswhodevelopCNSmetastases2,240patientsfrom400centresworldwide;recruitmentcompleteJune2008CrinoL,etal.Safetyandefficacyoffirst-linebevacizumab-basedtherapyinadvancednon-squamousnon-small-celllungcancer(SAiL,MO19390):aphase4study.LancetOncol2010;11(8):733-4037晚期NSCLC血管靶向治疗新进展CrinoL,etal.Safetyandefficacyoffirst-linebevacizumab-basedtherapyinadvancednon-squamousnon-small-celllungcancer(SAiL,MO19390):aphase4study.LancetOncol2010;11(8):733-40Kaplan-Meier曲线(n=2212)SAiL：Safetyandefficacyoffirst-linebevacizumab-basedtherapyinadvancednon-squamousnon-small-celllungcancerOS(B)TTP(A)mTTP(m)7.8mOS(m)14.6non-squamousNSCLC38晚期NSCLC血管靶向治疗新进展39ASCO2005—恩度III期临床试验ResultsofPhaseIIItrialofEndostarTM(rh-endostatin,YH-16)inadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC)patientsSub-category:Non-SmallCellLungCancerCategory:LungCancerMeeting:2005ASCOAnnualMeetingSessionTypeandSessionTitle:GeneralPosterSession,LungCancerAbstractNo:7138Citation:JournalofClinicalOncology,2005ASCOAnnualMeetingProceedings.Vol23,No.16S,PartIofII(June1Supplement),2005:7138Author(s):Y.Sun,J.Wang,Y.Liu,X.Song,Y.Zhang,K.Li,Y.Zhu,Q.Zhou,L.You,C.Yao2005ASCOAnnualMeeting

晚期NSCLC血管靶向治疗新进展SunY,WangJW,LiuYetal,ResultsofphaseIIItrialofrh-endostatin(YH-16)inadvancednon-smalllungcancer(NSCLC)patients.ProcASCO2005;23:7138aNP恩度治疗NSCLC的III期临床研究40晚期NSCLC血管靶向治疗新进展NSCLC初治或复治493例PS0-2Ⅲ／Ⅳ期NVB25mg/m2NVB25mg/m2恩度7.5mg/m2+NS250mlIVgttd1d2,3,4d5d1-14d21随机分组NVB25mg/m2CDDP30mg/m2NVB25mg/m2d21d1d2,3,4d5安慰剂(NS3.5ml)+NS250mlIVgtt全国24个中心。随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验初治：复治=2：1试验组：对照组=2：1CDDP30mg/m2d1-14王金万，孙燕等，中国肺癌杂志2005；8:283-290NP恩度治疗NSCLC的III期临床研究41晚期NSCLC血管靶向治疗新进展两组患者的疗效比较疗效评价NP＋恩度NP+安慰剂P值总有效率(%)35.419.50.0003初治40.023.90.003复治3总临床受益率(%)73.364.00.035初治76.565.00.02复治65.261.70.68王金万，孙燕等，中国肺癌杂志2005；8:283-290NP恩度治疗NSCLC的III期临床研究

恩度联合化疗一线治疗NSCLC，临床获益更多42晚期NSCLC血管靶向治疗新进展恩度组较安慰剂组

进展的风险降低2.66倍（RR＝2.66，P<0.0001）恩度组中位TTP

延长2.7月（6.3月VS3.6月，P<0.0001

）王金万，孙燕等，中国肺癌杂志2005；8:283-290NP+恩度:显著延长TTP恩度III期43晚期NSCLC血管靶向治疗新进展0.000.250.500.751.00050010001500analysistime（天）T组C组Kaplan-Meiersurvivalestimates,byGROUP404天277天治疗周期：治疗周期长的病例进展的风险降低，平均每延长1个周期，风险降低约40%（RR＝0.59，P＝0.0000）两组患者中位生存期比较（14.9月VS9.9月,延长5.0月，P＝0.0000）NP+恩度:显著延长OS

恩度联合化疗一线治疗NSCLC患者生存获益更多！NP＋恩度NP+安慰剂P值总中位生存时间（月）14.879.900.0000初治15.169.770.0000复治14.6710.000.0186王金万，孙燕等，中国肺癌杂志2005；8:283-290恩度III期44晚期NSCLC血管靶向治疗新进展45ASCO-恩度IV期临床试验恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌Ⅳ期临床试验总结晚期NSCLC血管靶向治疗新进展试验组织及参加单位组长单位：中国医学科学院肿瘤医院参研单位：

全国154家大、中型医院恶性肿瘤治疗相关科室

46晚期NSCLC血管靶向治疗新进展开放、大样本、多中心单臂试验试验目的治疗方法晚期NSCLC2725例主要目的：安全性、OS、TTP次要目的：RR、CBR标准化疗联合恩度每2个周期后评价疗效病情进展终止试验严密随访直至死亡研究设计DP、GP、TP、NP47晚期NSCLC血管靶向治疗新进展48远期疗效项目PPS95%CIMST（月）17.57[16.51,18.98]1年生存率63.68%2年生存率39.79%m-TTP（月）7.37[7.01,7.86]17.57月7.37月恩度IV期晚期NSCLC血管靶向治疗新进展49亚组分析-初复治远期疗效比较8.16月6.32月18.78月15.30月初治(95%CI)复治(95%CI)P值TTP8.16[7.50,8.75]6.32[5.82,7.04]0.001MST18.78[17.37,20.26]15.30[13.59,17.57]<0.001恩度联合化疗一线治疗NSCLC患者生存获益更多！恩度IV期晚期NSCLC血管靶向治疗新进展50

00.511.52Hazardratio95%CIUnivariate

hazardratio*1.2180.8431.0331.1850.8310.5760.8860.8650.7521.063-1.3960.726-0.9800.884-1.2061.021-1.3760.719-0.9610.490-0.6790.731-1.0740.711-1.0520.585-0.965

初复治复治vs初治

性别女性

vs男性年龄（岁） ≥

65vs<65疾病分期 IVvsIII病理诊断 腺癌vs鳞癌体力状况≥

80vs<80化疗方案NPvsDPGPvsDPTPvsDP

预后影响因素分析（COX回归）highlow恩度IV期晚期NSCLC血管靶向治疗新进展

PaclitaxelPlusCarboplatin(TC)VersusTCPlusEndostarinPatientsWithAdvancedNon-SmallCellLungCancer(NSCLC):Randomized,Double-Blind,Placebo-Controlled,MulticentreStudyIdentifier：NCT0070881251晚期NSCLC血管靶向治疗新进展52ASCO-恩度TC研究恩度联合TC方案一线治疗化疗获益NSCLC随机、双盲、对照、多中心临床试验晚期NSCLC血管靶向治疗新进展53Endostar:7.5mg/m2,iv,d8-21Placebo:iv,d8-21PTX:175mg/m2,iv,d1,q3w；CBP:AUC5,iv,d1,q3w；

63ptsQ3weeks×3cyclesEndostar+Paclitaxel/carboplatinQ3weeks×3cycles

Placebo+Paclitaxel/carboplatin

1stLineⅢ/ⅣNSCLC1stcycleofPTX/CBPInformedconsentEvaluatedaccordingtoRECISTAtleastSDRandomized63pts0+19%-29%EnrollmentRECIST

A组Ｂ组1：1试验设计晚期NSCLC血管靶向治疗新进展54恩度组提高缓解率16.4%恩度组对照组P=0.07816.4%恩度TC研究恩度TC研究晚期NSCLC血管靶向治疗新进展55恩度组显著提高临床受益率达90.2%恩度组对照组P=0.00423%恩度TC研究恩度TC研究晚期NSCLC血管靶向治疗新进展56肿瘤进展时间（TTP）恩度对照Median(month)7.16.395％(CI)6.6,7.75.6,6.9HR(≤24weeks)0.416(95%CI)(0.209,0.827)Pvalue0.012两组中位治疗时间均为3.1个月，95%(CI)2.9,3.4个月32周以后两组无疾病进展生存曲线逐渐接近，这可能与一线治疗时间较短（中位治疗时间3.1个月，95%CI2.9--3.4个月），且恩度没有维持使用有关恩度TC研究晚期NSCLC血管靶向治疗新进展57肿瘤无进展率及疾病进展风险恩度对照Median(month)7.16.395％(CI)6.6,7.75.6,6.9HR(≤24weeks)0.416(95%CI)(0.209,0.827)Pvalue0.012恩度组显著提高16周和24周的肿瘤无进展率Time(week)肿瘤无进展率P恩度(％)对照(%)1692770.0272480600.01524周内恩度治疗组疾病进展风险显著降低（风险比0.416，P＝0.012）。恩度TC研究晚期NSCLC血管靶向治疗新进展恩度TC研究结论恩度组临床获益率显著提高23%(90.2%vs.67.2%,P=0.004)，符合抗血管生成药物的疗效特点,即更多的以稳定病人病情为主。恩度组较对照组明显呈现提高肿瘤缓解率的趋势(

39.3%vs.23%,

P＝0.078）；IV期与腺癌患者的ORR较对照组有显著提高，但由于入组例数较少，需要进一步的研究验证.恩度组显著提高16周和24周的肿瘤无进展率，中位TTP提高0.8个月（7.1月vs.6.3月），24周内恩度治疗组疾病进展风险显著降低（风险比0.416，P＝0.012）。提示联合使用恩度组的病情稳定时间明显比单纯化疗者延长。恩度联合紫杉醇/卡铂方案安全性较好，未观察到增加化疗的毒副反应。32周以后两组无疾病进展生存曲线逐渐接近，这可能与本研究一线治疗时间较短（中位治疗时间3.1个月，95%CI

2.9--3.4个月），且恩度没有维持使用有关，提示如果恩度长期维持使用可能会带来更大的生存获益。

恩度TC研究59晚期NSCLC血管靶向治疗新进展60恩度TC临床试验结果已经正式在JTO发表JournalofThoracicOncology.June2011.6(6):1104-110960晚期NSCLC血管靶向治疗新进展EndostarCombinedwithChemotherapyVersusChemotherapyAloneforAdvancedNSCLCs:AMeta-Analysis.Toevaluatetheclinicalefficacyandsafetyofrh-endostatin(Endostar)combinedwithchemotherapyinthetreatmentofpatientswithnon-smallcelllungcancer(NSCLC),weselecteddatafromtheCochraneLibrary,EMBASE,Medline,SCI,CBM,CNKI,etctoobtainallclinicalcontrolledtrials,includingtheadditionofendostartochemotherapyinadvancedNSCLCpatients.Thequalityofincludedtrialswasevaluatedbytworeviewersindependently.ThesoftwareRevMan5.0wasprovidedbyCochraneCollaborationandusedformeta-analyses.Fifteentrialswith1335patientswereincludedaccordingtotheincludingcriterion.Alltrialswererandomizedcontrolledtrials,andtwotrialswereadequateinreportingrandomization.Thirteentrialsdidn'tmentiontheblindingmethods.Meta-analysisindicatedthattheNPEarm(Vinorelbine+cisplatin+Endostar)hadadifferentresponseratecomparedwithNP(Vinorelbine+cisplatin)arm(OR2.16,95%CI1.57to2.99).TheincidencesofsevereLeukopenia(OR0.94,95%CI0.66to1.32)andseverethrombocytopenia(OR1.00,95%CI0.64to1.57)andNauseaandvomiting(OR0.85,95%CI0.61to1.20)weresimilarintheNPEarmcomparedwiththoseintheNParm.TheNPEplusradiotherapy(RT)armhadasimilarresponseratecomparedwithNPplusRTarm(OR2.39,95%CI0.99to5.79).TheincidencesofLeukopenia(OR0.83,95%CI0.35to1.94)andthrombocytopenia(OR0.78,95%CI0.19to3.16)andradiationesophagitis(OR1.00,95%CI0.40to2.49)weresimilarintheNPEplusRTarmcomparedwiththoseintheNPplusRTarm.OurresultssuggestthatinthetreatmentofadvancedNSCLCs,EhetreatmentofadvancedNSCLCs,Endostarincombinationwithplatinum-basedchemotherapycanimprovetheresponseratewithoutobviouslyincreasingsideeffects.61晚期NSCLC血管靶向治疗新进展62晚期NSCLC治疗的发展20051990s1980s1970sBSC2-5monthsSingle-agentplatinum：6-8monthsplatinum-baseddoublets：8-10monthsEndostar+platinum-baseddoublets：14.87months单药顺铂与BSC比较明显改变病人的生存含铂类两药方案明显优于单药方案第三代方案生存时间相似，生存期瓶颈血管靶向联合化疗改善总生存，突破一年瓶颈EndostarIV17.57months2010晚期NSCLC血管靶向治疗新进展63恩度：突破含铂一线化疗瓶颈，改写了晚期NSCLC治疗图景！基于恩度III期、IV期和TC研究等一系列临床试验，已经确立了恩度联合化疗作为NSCLC一线治疗方案的地位。恩度作为抗血管生成治疗的典范，安全性高，联合化疗一线治疗NSCLC明显延长PFS和OS。

2006-2011NCCN（中国版）连续6年推荐恩度联合化疗为NSCLC一线治疗选择。早期足周期使用恩度联合化疗为NSCLC患者安全带来更多生存获益！晚期NSCLC血管靶向治疗新进展64200620072008200920102011恩度连续6年被

NCCN推荐为NSCLC一线治疗选择64晚期NSCLC血管靶向治疗新进展Efficacyofendostarcombinedwithchemotherapyinmulti-cycletreatmentofpatientswithadvancednon-smallcelllungcancerOBJECTIVE:Toobservethecorrelationbetweenlongtermefficacy/safetyandtreatmentcyclesofrh-endostatin(endostar)combinedwithTP(paclitaxelpluscisplatin/carboplatin)orNP(navelbinepluscisplatin/carboplatin)regimensinpatientswithadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC).METHODS:Twenty-fivepatientswithadvancedNSCLCconfirmedbyhistopathologyand/orcytologywereenrolledinthisstudy.Twenty-onepatientsunderwentendostarcombinedwithNPregimenandotherfourpatientsunderwentendostarcombinedwithTPregimen(allrepeated21days)treatment.Thetherapeuticeffects,qualityoflife(QOL)andadverseeffectswereevaluatedaccordingtoRECISTcriteria,KarnofskyperformancescoresandWHOgradingofadverseeffects,respectively.Ourintentionwastomakeknowledgeofthetherapeuticeffects,mediantimetoprogression,one-yearsurvivalrate,medianoverallsurvivalandadversereactions.Theamountofcirculatingendothelialcells(CEC)inperipheralbloodwasmeasuredbyflowcytometry.RESULTS:Allthe25patientswereevaluableforefficacyandsafety.Theywerecomprisedof5casesofPR,14casesofSDand6casesofPD.Ofthe25cases,RRwasobtainedin5cases(20.0%),CBRin19cases(76.0%),mTTPwas8monthsandmOSwas19months.Ofthe14patientswithshorttreatmentcycles(<4),PRwasobtainedin2cases,SDin6casesandPDin6cases,RRwas14.3%.Ofthe8patientswhoobtainedPRorSD,themedianTTPwas6monthsandmedianoverallsurvivalwas18months.Ofthe11patientswithlongtreatmentcycles(≥4),PRwasobtainedin3cases,SDin8cases,RRwas27.3%,mTTPwas17monthsandmOSwas26months.Aftertreatment,theamountofactivatedCECswasincreasedby(293±12)/10(5)inpatientswithshorttreatmentcycles,anddecreasedby(243±181)/10(5)inpatientswithlongtreatmentcycles.ApositivecorrelationwasfoundbetweenthechangesofactivatedCECsaftertherapy,timetoprogression(TTP)andtreatmentcycles(r=0.970,P=0.001;r=0.829,P=0.042,respectively).Thequalityoflife(QOL)wasimprovedin12cases(48.0%),stablein10cases(40.0%),anddecreasedin3cases(12.0%).Grade3and4toxicitiesweremainlyrelatedwithchemotherapeutics,includingneutropeniain4cases(16.0£¥),vomitingin3cases(12.0%)andarrhythmiain1case.Nohypertensionwasobserved.Alltheadversereactionsdidnotaffectthefollowingtreatment,andtherewasnosignificantdifferenceinincidencerateofgrade3and4adverseeventsbetweenthepatientstreatedwithlong-termandshort-termcycles.CONCLUSIONS