制药企业GMP自检培训物料及生产管理系统

制药企业自检培训

物料与生产管理系统一、建立健全药品生产过程质量保证体系二、物料管理系统自检三、生产管理系统自检第一页，共187页。现场检查缺陷汇总

（中国医药报多家缺陷项目）缺陷项目（）主要内容

仓储条件与取样是否符合要求

物料的管理制度

物料平衡是否符合要求

批生产记录的填写与复核

操作间与容器是否有状态标志

生产完成后是否清场并完整记录

是否适应要求的检验场所、仪器和设备

供应商的审查与评估第二页，共187页。制药企业自检培训物料与生产管理系统.知道应该怎么做↓.知道不应该做什么↓.知道应该怎么样自检第三页，共187页。制药企业自检培训物料与生产管理系统一.建立健全药品生产过程质量保证体系（一）人员控制系统（二）公用工程控制系统（三）设备控制系统（四）物料控制系统（五）生产过程控制系统（六）质量检测控制系统（七）文件控制系统（八）验证控制系统（九）用户抱怨控制系统第四页，共187页。制药企业自检培训物料与生产管理系统一.建立健全药品生产过程质量保证体系二.物料管理系统自检（一）物料系统管理（二）关于物料管理的要求实例：麻醉品、精神类特殊物料的现场管理（三）供应商审计前期评估过程控制动态管理实例：与供应商“技术共进”实现复合铝内包装材料技术升级（四）仓储和称量系统管理与自检实例：因称量高活性原料引起产品交叉污染（五）供应商审计调查表与检查清单供应商审计调查表供应商审计检查清单物料管理系统自检主要内容与易出现的问题第五页，共187页。制药企业自检培训物料与生产管理系统一.建立健全药品生产过程质量保证体系二.物料管理系统自检三.生产管理系统自检（一）生产系统管理生产过程管理批生产记录（物料平衡）设备清洁与清洁验证（残余物限度确定）实例：换品种清场活性残余物限度确定与检测方法工艺验证（主要工艺参数确认）防止污染与交叉污染实例：固体制剂全密闭物料转运系统防止粉尘交叉污染（二）生产管理系统自检固体制剂审计检查无菌生产审计检查包装生产审计检查生产管理系统自检主要内容与易出现的问题四自检方法实践的一点体会第六页，共187页。制药企业自检培训物料与生产管理系统一.建立健全药品生产过程质量保证体系（一）人员控制系统（二）公用工程控制系统（三）设备控制系统（四）物料控制系统（五）生产过程控制系统（六）质量检测控制系统（七）文件控制系统（八）验证控制系统（九）用户抱怨控制系统第七页，共187页。一.建立健全质量保证体系（一）人员控制系统在药品生产过程中，人是最大的变量人的因素对保证产品质量对关重要。组织机构职务说明书（任职条件）培训第八页，共187页。一、建立健全质量保证体系（一）人员控制系统（一般组织机构图）总经理人力资源部生产管理部技术质量部技术中试部资金财务部市场营销部办公室物资部生产车间工程部行政部质量部QAQC市场部销售部信息中心片剂一车间片剂二车间针剂外用药车间原料药车间董事长第九页，共187页。一、建立健全质量保证体系（一）人员控制系统人员培训流程图进公司培训考核岗位培训上岗考核上岗证专业知识岗位操作规程岗位操作技能公司规章制度

所有培训考核等均存入培训档案每年一次不合格调岗不合格第十页，共187页。一、建立健全质量保证体系（一）人员控制系统生产操作人员个人卫生控制流程图新进人员在岗人员患病健康检查上岗离岗治疗或限定工作岗位进公司前每年一次合格洁净区内个人卫生管理规程包装区内个人卫生管理规程工作服清洗消毒管理规程所有健康检查患病与治疗史均存入健康档案上岗前不合格第十一页，共187页。一、建立健全质量保证体系（二）公用工程控制系统公用工程系统空气净化调节系统工艺用水处理系统压缩空气与真空系统等技术标准操作规程维护保养规程清洁、消毒、灭菌规程日常监测规程第十二页，共187页。一.建立健全质量保证体系（三）设备控制系统对生产设备的控制主要分为验证、运行、维护三个阶段验收操作验收安装确认运行确认性能确认验收灭菌清洁保养请修报废设备预确认新购设备更新改造检修新购设备运行完整的设备验证。搬迁设备运行设备变更验证。计量器具定制管理规程，年度校验计划并定期校验。第十三页，共187页。一.建立健全质量保证体系（四）物料管理系统物料控制系统供应商认证物料验收仓贮控制发放与领用工序之间转移第十四页，共187页。一.建立健全质量保证体系（五）生产过程控制系统生产过程质量监控功能图总经理QAQC标准化管理供应商审计物料仓储检查原料药车间质量检查片剂车间质量检查针剂车间质量检查外用药车间质量检查工程保障检查质检过程控制审核放行GMO自检技术档案管理原辅料半成品检查成品检查微生物检查无菌检查质量稳定性评价洁净度检测用户投诉包材验收工艺用水检验总经理技术质量部质量部第十五页，共187页。一.建立健全质量保证体系（六）质量检测控制系统质量检测控制系统标准制定标准操作实验室管理质量标准的管理标准品、对照品的管理滴定液的管理标准菌株的管理检验器具、仪器的校正检验规程各种检验仪器的操作规程检验记录的管理规程留样稳定性观察管理规程实验室清洁管理规程实验室安全管理规程第十六页，共187页。

一.建立健全质量保证体系（七）文件控制系统文件系统管理标准（）技术标准（)

操作标准（）验证文件（）批记录生产()

检验记录质量管理记录操作维修保养记录销售记录有关单、卡、证、帐其它记录标准记录文件系统第十七页，共187页。

一.建立健全质量保证体系：（七）文件控制系统新文件产生流程图有关部门文件起草申请单标准草案标准编号题目审核分发主管总监审批第十八页，共187页。一.建立健全质量保证体系：（七）文件控制系统现行文件的修订流程图现行文件定期复审执行过程中收回销毁需要修订填写文件修订申请单组织修订、审核主管总监批准复印、分发、登记第十九页，共187页。一.建立健全质量保证体系：（七）文件控制系统工艺规程修订流程图有关部门工艺规程修订申请单、验证委员会维持进行验证并讲座确认同意产生新工艺规程必要时进行药政报批第二十页，共187页。一.建立健全质量保证体系：（八）验证管理控制系统验证的组织机构.设施、设备验证清洁、消毒验证计量器具校验验证工艺验证产品验证验证委员会主任工程部、质量部、生产车间质量部、生产车间、工程部工程部、质量部技术中试部、质量部、生产车间技术中试部、质量部、生产车间第二十一页，共187页。

一.建立健全质量保证体系：（八）验证管理控制系统验证实施流程图年度验证计划有关部门验证方案验证委员会审批验证实施验证报告起草与修订相关归档第二十二页，共187页。一.建立健全质量保证系统（九）用户抱怨控制系统.用户意见处理规程.退货处理规程.用户访问管理规程.产品回收规程.不良反应报告处理规程第二十三页，共187页。一.建立健全质量保证体系：（九）用户抱怨控制系统对产品缺陷的意见严重用户意见重要用户意见轻微用户意见正确部分正确误解组织调查 调查报告、纠正措施通知上报归档药品管理部门有关用户有关部门企业外部用户企业内部职工退货分析用户访问临床、研发、质量、技术、物料、设备。第二十四页，共187页。制药企业自检培训物料与生产管理系统一.建立健全药品生产过程质量保证体系（一）人员控制系统（二）公用工程控制系统（三）设备控制系统（四）物料控制系统（五）生产过程控制系统（六）质量检测控制系统（七）文件控制系统（八）验证控制系统（九）用户抱怨控制系统第二十五页，共187页。制药企业自检培训物料与生产管理系统一.建立健全药品生产过程质量保证体系二.物料管理系统自检（一）物料系统管理（二）关于物料管理的要求实例：麻醉品、精神类特殊物料的现场管理（三）供应商审计前期评估过程控制动态管理实例：与供应商“技术共进”实现复合铝内包装材料技术升级（四）仓储和称量系统管理与自检实例：因称量高活性原料引起产品交叉污染（五）供应商审计调查表与检查清单供应商审计调查表供应商审计检查清单物料管理系统自检主要内容与易出现的问题第二十六页，共187页。制药企业自检培训物料与生产管理系统一.建立健全药品生产过程质量保证体系二.物料管理系统自检三.生产管理系统自检（一）生产系统管理生产过程管理批生产记录（物料平衡）设备清洁与清洁验证（残余物限度确定）实例：换品种清场活性残余物限度确定与检测方法工艺验证（主要工艺参数确认）防止污染与交叉污染实例：固体制剂全密闭物料转运系统防止粉尘交叉污染（二）生产管理系统自检固体制剂审计检查无菌生产审计检查包装生产审计检查生产管理系统自检主要内容与易出现的问题四自检方法实践的一点体会第二十七页，共187页。二.物料管理系统自检

物料管理系统物料是药品生产的物质基础，没有质量合格的物料就不可能生产符合质量标准的产品，而不规范的物料管理必然引起物料混淆、差错、交叉污染。药品生产是物料流转的过程，涉与企业生产、质量管理的所有部门。物料必须建立规范的物料管理系统，使物料流向清晰、具有可追溯性；并需制订物料管理制度，使物料的接收、检验、储存、发放、使用有章可循，加强物料的仓储管理以保障物料质量。第二十八页，共187页。二.物料管理系统自检物料管理系统物料与生产密不可分以物料为线条，以生产活动为主导，是实现整个制药企业管理的关键。物料输入生产加工活动输出产品第二十九页，共187页。二.物料管理系统自检物料管理流程物料控制系统供应商认可物料验收仓储控制发放与领用工序之间转移第三十页，共187页。二.物料管理系统自检物料管理过程采购接收取样储存发放与领用称量工序之间转移不合格品管理返回产品物料平衡第三十一页，共187页。二.物料管理系统自检物料管理流程质量部会同物资部进行供应商认证，建立合格供应商档案与目录供应商认证制订标准供应商筛选重要供应商现场审计样品测试（小样、大样）批准采购定期回访，再审计第三十二页，共187页。二.物料管理系统自检物料管理流程物料验收验收外包装清洁取样、隔离物料检验放行或拒收定期复检第三十三页，共187页。二.物料管理系统自检物料管理流程仓贮物料进行分区管理。标签由专库或专柜存放，凭批生产指令发放，按实际需要量领取。标签使用、发放、销毁均有记录。仓贮控制库存管理物料发放温湿度控制五防控制仓库清洁与检查第三十四页，共187页。二.物料管理系统自检物料管理过程示例（采购）合格供应商管理供应商的选择、评定、考核供应商审计供应商的清单采购需求与计划申请审核批准第三十五页，共187页。二.物料管理系统自检物料管理过程示例（采购）采购合同商务价格数量交货期付款方式违约责任质量标准产品标准验收标准装箱数量第三十六页，共187页。二.物料管理系统自检物料管理过程示例（接收）验收合同复核供应商清单复核目检外包装状态数量（重要的原辅料逐桶称重与标识、包装材料的抽查）质量报告制造批号的区分请验手续第三十七页，共187页。二.物料管理系统自检物料管理过程示例（接收）登记收发货台帐登记入库序号控制一个制造批号、一个入库序号

存贮标识（取样标识？）存贮条件标准摆放量第三十八页，共187页。二.物料管理系统自检物料管理过程示例（入库检验、释放与退回）取样取样间洁净等级卫生管理使用规定与记录（清场需求）相关的验证资料取样工具与计量器具种类：勺子、吸管、探针等清洗与保管：相关的规定与记录其它相关物品：一次口罩、手套的保管第三十九页，共187页。二.物料管理系统自检物料管理过程示例（入库检验、释放与退回）取样员的培训、资格的确认取样过程目检：外观、性状取样方法随机取样正确的取样方法正确的取样数量标样匀化包装物的重新封闭第四十页，共187页。二.物料管理系统自检物料管理过程示例（入库检验、释放与退回）重新取样管理样品的移交检验台帐登记分样释放控制检验报告的签发授权人员物料状态的标识第四十一页，共187页。二.物料管理系统自检物料管理过程示例（入库检验、释放与退回）拒收信息的传递：实物标识实物处理原辅料的退回印字包装材料的就地销毁第四十二页，共187页。二.物料管理系统自检物料管理过程示例（贮存）定置管理分类摆放：定置、定量货位管理物料的标识品名、编码、数量、托盘序号、质量状态、货位卡标识的传递流通的物料卡物料标签的使用第四十三页，共187页。二.物料管理系统自检物料管理过程示例（贮存）贮存条件产品存贮条件的清单存贮区域的环境记录与回顾评价验证资料定期的盘点安全设施五防装置的安装与布置定期的检查定期的清洁检查记录第四十四页，共187页。二.物料管理系统自检物料管理过程示例（贮存）复验周期的规定复验的通知定期的物料效期检索的质量参与复验结果的控制复验结果信息的传递复验后物料效期的重新标识第四十五页，共187页。二.物料管理系统自检物料管理过程示例（领用与发放）发放依据生产计划流程周作业计划领料单批制造记录第四十六页，共187页。二.物料管理系统自检物料管理过程示例（称量）物料存放称量工序控制清场管理先进先出称量前的准备称量的双重复核计量器具的正确使用称量物料的标识传递第四十七页，共187页。二.物料管理系统自检物料管理过程示例（称量）物料平衡每个单个包装的平衡（财务帐与实际装量）每个拖板的物料平衡每个入库序号的物料平衡物料的移交双重复核批记录的记录第四十八页，共187页。二.物料管理系统自检物料管理过程示例（退回产品）审批客户的申请销售负责人的审批相关返回产品信息的通知（库存与财务）第四十九页，共187页。二.物料管理系统自检物料管理过程示例（退回产品）返回产品的处理接收返回产品信息的登记返回产品的存放返回产品质量状况的确认存放的标识处理返工返工生产计划返工产品的批号控制返工批记录返工台帐销毁直接入库第五十页，共187页。二.物料管理系统自检物料管理过程示例（退回产品）返回产品处理后产品的质量状态控制的质量参与实物的标识返工产品的发放返工处理信息的归档与统计第五十一页，共187页。二.物料管理系统自检物料管理过程示例（不合格品）不合格品的来源生产中的产生的不合格品检验结论不合格品返回产品近效期产品检验样品试机时产生的不合格品第五十二页，共187页。二.物料管理系统自检物料管理过程示例（不合格品）不合格品的处理流程收集：分类收集存放区域和容器规定标识存放定置管理专人管理不合格品台帐处理审批物料部门申请人员审核生产负责人批准第五十三页，共187页。二.物料管理系统自检物料管理过程示例（销毁）审批物料部门申请审核、财务、企业负责人的批准销毁方式活性物质的处理印字包装材料的销毁销毁的监督安全、环保部门销毁记录的管理第五十四页，共187页。二.物料管理系统自检关于物料管理的要求物料标准：符合药品标准、企业内控标准物料管理：购入、储存、发放、使用等是否制定管理制度。关键点物料标准进口物料管理不合格品管理特殊物料管理菌毒种、细胞麻醉品、精神类、毒剧品、放射性物质标签、说明书第五十五页，共187页。二.物料管理系统自检关于物料管理的要求易忽视的物料规范：与药品直接接触的干燥空气、压缩空气和惰性气体是否经净化处理，符合生产要求。接触药品气体介质的质量符合性药典标准：氧气医用氧惰性气体：如氢气高纯氢（≥）压缩空气或真空系统三级过滤注射剂的终端过滤第五十六页，共187页。二.物料管理系统自检关于物料管理的要求特殊物料的管理生物制品的菌毒种管理生物制品生产企业必须使用经国家药品监督管理部门批准的菌种或病毒种进行生产。种子批系统应有菌毒种原始来源、菌毒种特征鉴定、传代谱系、菌毒种应为单一纯化微生物、生产和培育特征、最适宜保存条件等完整资料。用于疫苗生产的动物是否是清洁级以上的动物第五十七页，共187页。二.物料管理系统自检关于物料管理的要求举例：麻醉品、精神类特殊物料的现场管理第五十八页，共187页。二.物料管理系统自检关于物料管理的要求标签说明书管理关注有关法规的变化药品说明书和标签管理规定（局令第号）关于印发化学药品和生物制品说明书规范细则的通知

企业标签说明书的修订备案对印制稿的审核校对原标签说明书库存量新标签说明书的启用时间批号作废标签说明书的销毁过程记录第五十九页，共187页。二.物料管理系统自检供应商审计制药企业和供应商利益共享技术共进系统、动态管理（前期、日期、阶段）实例：与供应商“技术共进”实现复合铝内包装材料技术升级（针孔度检测、强氧化物质的化学反应、膜保护稳定技术）第六十页，共187页。二.物料管理系统自检（供、需关系的发展）类别传统购买方式现代购买方式供户对手伙伴、双赢、互利供户关系短期或长期长期、稳定、共同发展供户数量多、越多越好少、单一来源合同期限短长交货数量多少、交货次数多质量检验和复验源头和过程控制第六十一页，共187页。二.物料管理系统自检（供、需关系的发展）类别传统购买方式现代购买方式生产大批量小批量价格具有竞争性依据成本进行商谈降低成本偶尔降低成本不断降低成本联系订单联系电讯、口头联系、灵活性交货期月周、日第六十二页，共187页。二.物料管理系统自检供应商审计审计是一项有计划性、用文件形式记录，用来判定生产行为是否严格遵循已经建立的标准以与其遵守规范的程度的活动。供应商审计资质的符合性质量评估的符合性物料质量的符合性第六十三页，共187页。二.物料管理系统自检供应商审计

资质的符合性药用物料原料药药品生产许可证药品经营许可证产品注册证经营范围证书证书原料药生产批件中国药典辅料生产许可证生产批件第六十四页，共187页。二.物料管理系统自检供应商审计

资质的符合性药包材已有国家标准的：《药包材注册证》

未有国家标准的：国家食品包装标准第六十五页，共187页。二.物料管理系统自检供应商审计

资质的符合性进口药品进口原料药：《进口药品注册证》或《医药产品注册证》、《进口药品检验报告书》或《进口药品通关单》和首次进口的《进口药品检验报告单》

进口药材：《进口药材批件》《注册证》、《批件》的有效期、生产国，进口包装的标签上应注明药品药品的名称、注册批号，并有中文标识。复印件应有供货单位质量管理机构的原印章。按规定范围内，需批批进口检验的，应按规定索要《进口药品检验报告单》。第六十六页，共187页。二.物料管理系统自检供应商审计

质量评估的符合性供货商系统评估厂房、设施、设备的条件质量保证体系（文件质量标准检验仪器）人员与培训产品质量供货能力企业信誉协作态度第六十七页，共187页。二.物料管理系统自检供应商审计

物料质量与标准的符合性供应商供货标准与验收要求标准实物与标准的符合性小样检验试机工艺试验批量检验批量工艺验证第六十八页，共187页。二.物料管理系统自检物料标准建立应考虑的因素法规符合性适宜性有效性物料与药品标准的符合性：中国药典、生物制品原辅料质控标准、国家局注册标准、行业标准内控标准建立的项目与限度：控制检验项目对产品质量的影响程度；内容指标限度值与工艺控制过程的适宜性。（举例：溶出度）能实现过程的有效可控：重现性、可操作性（监测手段与仪器与项目限度的适配）第六十九页，共187页。二.物料管理系统自检供应商审计供应商的动态管理物流部、建立与供应商的信息联系在所供物料出现任何质量问题时与时向供应商信息反馈，便于协同进行调查处理和制订防范措施。在供应商生产条件、质量标准以与其它注册证明等发生变更时，能与时获得信息，达到更新供应商资料可采取其它相应措施。供应商供货产品年度质量回顾：由在每年的月份对供应商上一年的供货质量情况进行统计，内容包括：产品名称、供货批次、数量、交货时间准确度、检验合格率、质量差错情况、售后服务等。召开年度供应商交流会：质量评估、培训等。第七十页，共187页。二.物料管理系统自检供应商审计供应商的变更管理供应商因多种原因已失去所供应物料的生产经营资格；供应商停止所供应物料和生产或停止供货；经留样考察，所提供的物料不能满足我公司产品的稳定性要求或其它要求；所生产的物料连续出现质量问题并经现场评审不合格的供应商；供应商的变更程度：供应商的变更程度执行《变更处理程序》，由要求变更的部门提出。第七十一页，共187页。二.物料管理系统自检供应商审计供应商审计调查表应包括：基本情况组织和人员厂房和设施设备组分的控制生产和过程控制包装与贴标签控制实验室控制第七十二页，共187页。二.物料管理系统自检供应商审计供应商审计调查表应包括：基本情况公司基本情况名称、地址、联系、建立时间、质量保证部门联系人是否生产其它产品，若有，说明类型下列产品是否与将购买物料在同一工厂厂房生产（细胞毒素、类固醇、杀虫剂除草剂、生物制品）第七十三页，共187页。二.物料管理系统自检供应商审计供应商审计调查表应包括：组织和人员组织机构图、员工人数、质量保证部员工人数书面培训教材（新员工、在岗员工）保存的培训记录哪种工作职能负责：放行前批记录审核的审核与批准审核并批准批准产品质量标准是否有生产主文件改版的

第七十四页，共187页。二.物料管理系统自检供应商审计供应商审计调查表应包括：厂房和设施厂房和设施布局图（本物料过程的布置分页）是否有书面害虫控制程序是否有防虫控制记录是否有设施清洁的（相同产品不同批次，不同产品之间）是否有清洁记录第七十五页，共187页。二.物料管理系统自检供应商审计供应商审计调查表应包括：设备是否有书面对所有生产的控制设备的校正程序是否每种仪器都有校正记录是否对所有和设备都有预防维护程序是否对非专用生产设备每一部分均有清洗程序是否有书面清洁验证程度（简要描述验证过程）第七十六页，共187页。二.物料管理系统自检供应商审计供应商审计调查表应包括：组分的控制是否有已批准的原料供应商名单是否有存货周转的“先进先出”系统是否规定对接收物料和已经过检验的物料进行分区贮存仓库中是否有温度和湿度的控制（如有，规定限度）简要描述在分装操作中防止物料污染应注意的事项是否有原料的留样是否有书面的对所有产品所用到的全部原料的取样计划产品生产生所用到的原料是否只是凭供应商的分析报告接受的（如果是，这些原料多长时间由实验室实际检验一次）第七十七页，共187页。二.物料管理系统自检供应商审计供应商审计调查表应包括：生产和过程控制是否有每一个产品都有生产流程图（请附复印件）是否每一个产品都有适用的工艺验证报告会（请附复印件）请提供生产过程中所用水的取样与测定复印件是否有描述与主要批生产记录偏差处理的何种工作职能对不符合项展开调查何种工作职能负责处理投诉是否对投诉的调查扩大到同一产品的其它批次简要描述在生产过程中哪一阶段有计算物料的平衡，是如何进行的是否在连续生产过程中存在有时间限制的步骤。第七十八页，共187页。二.物料管理系统自检供应商审计供应商审计调查表应包括：生产和过程控制是否有进行再加工的过程（请提供复印）是否有母液或溶剂的回收步骤（简要描述该过程）是否有生产过程，设备或系统变更控制的如有，是否要求在变更之前由批准（例：原料药生产工艺变更的经常性）是否有部分生产过程由次承包商进行（如：微粉化），如有，请给出所有使用的次承包商的名称和地址，并描述其所进行的工作是否与每一个次承包商均有签署的协议，并且详细记述所要求的责任请附上次承包商审计的复印件第七十九页，共187页。二.物料管理系统自检供应商审计供应商审计调查表应包括：包装与贴标签控制是否有有包装和标签材料的接收和检验的书面程序简要描述在包装和或贴标签前生产线清场程序描述批编号系统第八十页，共187页。二.物料管理系统自检供应商审计供应商审计调查表应包括：实验室控制实验室共有员工多少人实验室是否与生产厂在同一地点实验室经理向谁报告请列出实验室主要仪器设备成品是否进行微生物检测对可疑的结果是否有书面的程序当第一次检验结果与标准不符时，请描述将采取的措施是否进行复检，是相同的样品或重新取样第八十一页，共187页。二.物料管理系统自检供应商审计供应商审计调查表应包括：实验室控制是否每一产品的每一批均被留样，如是，留样量取决于什么是否有书面的稳定性试验程度，简要说明该程序是否以最终产品包装进行稳定性试验是否所有产品均可在失效期前稳定是否由合同实验室进行检验，如是，是否有对该实验室的书面审计程序请附上一种产品检验报告书复印件（一个好的调查表要具体，具体，再具体）第八十二页，共187页。二.物料管理系统自检供应商审计检查（化学原料药）检查的文件药品主文件生产流程图验证报告审查的数据和过程.组织和人员.设施.批记录的审查.设备的校准检定.过程变更控制.稳定性数据.辅助系统失败的调查.投诉.返工和重新加工批.拒绝批.退回收回产品第八十三页，共187页。二.物料管理系统自检供应商审计检查清单举例（化学原料药）设施交叉污染清洁是否设施并不专用于一种产品生产列出生产的其它产品是否有清洁设施的书面程序“同一产品的批之间”“不同产品之间”.是否有批准的清洁验证程序？.对于该产品，是否有有效的清洁验证报告？.报告是否由批准？

第八十四页，共187页。二.物料管理系统自检供应商审计检查清单举例（化学原料药）批记录审查检查一套完整的批记录是否有在放行前进行批记录审查的在放行前是否有完整的列表对批记录进行审查检查批记录生产之间，由批准的主配方是否改变所有相关的签名是否存在所有相关的数据否存在是否显示有任何空白或未授权签名所有的偏差是否是合理的，并且详细说明并被批准

第八十五页，共187页。二.物料管理系统自检供应商审计检查清单举例（化学原料药）批记录审查.设备清洁并使用的标记是否适用于该批.在生产过程中的哪一阶段要求物料平衡计算对于产量的要求是否有批准的批记录中的产量是否符合.是否有关于过程控制已批准的，是否依照此进行.是否有长期的温度记录.对于所有产品，是否有已批准的主标签.是否在包装后，对标签进行清点.是否有适当的跟踪程序，以确保在完成所有要求的审核之前，不能放行（确保不能通过审核的批次不放行）

第八十六页，共187页。二.物料管理系统自检供应商审计检查清单举例（化学原料药）稳定性数据是否有产品稳定性试验程序该程序是否被执行检查两年前的结果结果是否符合标准求超出限度结果是否被查.与稳定性样品直接接触的包装是否与上市品相同.在稳定性储存区域内，是否控制并监控温度和相对湿度第八十七页，共187页。二.物料管理系统自检供应商审计检查清单举例（化学原料药）稳定性数据是否有已批准的所有过程变更的？在进行变更之前，程序是否要求由批准？检查是一年中所有变更的列表（记录）在执行前，是否由批准？是否进行相关的试验？相关的文件是否与时更新？第八十八页，共187页。二.物料管理系统自检供应商审计检查清单举例（化学原料药）投诉处理投诉是否有已批准的？是否对所有的投诉签字认可？回顾去年的投诉记录投诉的原因是否被调查投诉是否说明生产过程的不合理性其中部分投诉是否影响其它批次的产品，若是这样，是否采取合适的措施第八十九页，共187页。二.物料管理系统自检供应商审计检查清单举例（化学原料药）返工和重新加工批是否有失败调查程序是否有重新加工重结晶批的程序该批是否有一个新批号该步骤是否经常进行若不是，是否有失败调查报告回顾去年所有生产批次中返工和重新加工记录，重新加工批次所占的百分比是多少失败调查的回顾是否完整，包括问题的描述，采取纠正措施，批处理和预防问题再次出现的措施第九十页，共187页。二.物料管理系统自检供应商审计检查（包装材料）检查的文件.人员审查的数据和过程.设备.清洁规程.在线清洗规程.内包材.印刷包材.计量记录.投诉、不合格、退货第九十一页，共187页。二.物料管理系统自检供应商审计检查清单（包装材料）每个公司的印刷版是否被安全的保存并且与其它公司的印刷版隔离.是否有规定所有新印版在使用之前需你公司的批准是否已批准的印版与待批准的印版隔离存放每一产品的每一剂型，每一规格是否有不同的印版（不允许同时印刷）是否每一产品的印版和同一产品的不同规格的印版被存放在单独的文件中并明确标识不合格的包材是否在印刷过程中被收集并在操作结束后销毁，是否有销毁记录第九十二页，共187页。二.物料管理系统自检（供应商的选择与评价）产品质量伙伴关系购买成本后勤与服务第九十三页，共187页。项目评分子项目质量质量表现认证结果质量体系质量意识后勤服务交货条款可信的交货期交货条件灵活性地理位置购买成本合理的价格开放的成本价格稳定性伙伴关系技术支持法规支持持续的生产能力持续的财务业绩总计评价模式（参考）供应商总业绩第九十四页，共187页。二.物料管理系统自检“齐二药”事件的教训事件回放第九十五页，共187页。二.物料管理系统自检“齐二药”事件的教训原因分析供应商未进行严格审计入库验收把关不严抽样检验未必履行职责物料放行未严格审核成品质量评价？产品放行？法规意识意识质量风险意识职业道德第九十六页，共187页。二.物料管理系统自检物料管理系统主要自查内容与易出现的问题、物料是否符合相关的质量标准；、主要原辅料供应商是否经过质量审计；、是否从经审计批准的供应商处采购物料；、是否建立物料的采购、储存、发放、使用的管理制度；、实际的物料管理工作中是否执行相关的管理制度；、物料是否按批进行验收、检验、储存；、各种状态（待验、合格、不合格）物料是否严格管理；、中药材、中药饮片是否符合质量标准，包装是否符合规定；、物料是否根据性质合理存放；第九十七页，共187页。二.物料管理系统自检物料管理系统主要自查内容与易出现的问题、各种特殊物料（麻醉药品、精神药品、毒性药材、贵细药材、易燃易爆等危险品）的采购、验收、储存、发放、使用与标识是否执行国家有关规定；、物料是否规定使用期限与复验；、药品标签、使用说明书等印刷性包装材料是否与国家药品监督管理部门批准文件一致；、药品标签、使用说明书等印刷性包装材料印刷前是否经质量管理部门审核；、药品标签、使用说明书等印刷性包装材料的保管、发放、使用、销毁是否执行相关制度；第九十八页，共187页。二.物料管理系统自检（四）仓储和称量系统自检审计检查清单（仓储和称量）.文件审核.人员.数据审核.设备.清洁规程.仓储程序.采样程序.称量程序第九十九页，共187页。二.物料管理系统自检（四）仓储和称量系统自检审计检查清单举例（仓储和称量）厂房设施是否该部门进出是有限定的，人员是授权认可的高活性的药品是否有专门的称量区域是否有描述称量高活性药品时的预防措包括称量后的清洁程序是否有要求监测部门的温度和相对温度是否有书面记录证明该正在执行第一百页，共187页。二.物料管理系统自检（四）仓储和称量系统自检审计检查清单举例（仓储和称量）仓储程序.成分是否所有的设备都贴有有效的校验标签是否有描述物料接收和检查如果一个货柜里有多批原料，是否每批原料分开检验和放行在接收货物前，是否对特殊的运输要求（例如运输储存温度）进行了审核是否要求目检货柜，目检是否有文件记录当发现有容器损坏，是否有描述纠正措施，是否有书面记录证明该的执行原材料容器收到后是否对外表面进行清洁，清洁程序与书面是否一致是否有描述，有特殊储藏要求的原料在室温下最长可以存放多久第一百零一页，共187页。二.物料管理系统自检（四）仓储和称量系统自检审计检查清单举例（仓储和称量）仓储程序.成分是否根据对冰箱的温度进行监控，当温度超出范围，必须采取怎样的纠正措施是否根据对冷库的温度进行监控，当温度超出范围，必须采取怎样的纠正措施原料是否能顺利的存放于仓库内指定位置在电脑不能使用的情况下，是否有记录库存周转，执行如何仓库所有的物料是否都有标签表明状态是否所有设计放行项目都已测试，如有必要是否根据重测第一百零二页，共187页。二.物料管理系统自检（四）仓储和称量系统自检审计检查清单举例（仓储和称量）仓储程序.成分不合格原料是否有专门区域存放对那些尚未明确存放位置的物料是否有专门的区域储存库存周转是否根据先进先出的原则，是否有来要赤诚在偏离先进先出原则时，是否有书面的偏差理由第一百零三页，共187页。二.物料管理系统自检（四）仓储和称量系统自检审计检查清单举例（仓储和称量）仓储程序.已打印的包装材料分发区域是否仅限于受权人员的进入已打印的包装材料是否存放于进出受控的区域对不同产品，规格，剂型或数量的包装材料是否分开存放部门里所有仪器是否都贴有有效的校验标签是否有用于检查分发说明书和打印纸盒的记数仪的精确度是否有用于检查分发标签记数仪的精确度是否有要求在分发操作前和后对分发区域进行检查是否有描述已打印包装材料的分发第一百零四页，共187页。二.物料管理系统自检（四）仓储和称量系统自检审计检查清单举例（仓储和称量）仓储程序.已打印的包装材料如果最初的包装材料分发数量不够，是否有用于增加包装材料的分发程序是否要求分发记录在房间职责卡上，该程序是否执行在该区域是否有容器用于收集待销毁的已打印包装材料，使之与其它垃圾分开是否有用于已打印包装材料返回仓库该是否执行返回是否记录在存货清单上第一百零五页，共187页。二.物料管理系统自检（四）仓储和称量系统自检审计检查清单举例（仓储和称量）仓储程序.成品等待放行的成品是否与原料分区存放是否有用于成品放行后的分销检查两个产品的分销记录，成品的分销是否根据先进先出的原则检查最近分销的一批产品的存货控制清单是否正确的填写是否可以跟踪到该批号的分销是否有描述返回产品的处理方法返回产品在处置明确以前，仓库是否有区域可以存放该返回产品第一百零六页，共187页。二.物料管理系统自检（四）仓储和称量系统自检审计检查清单举例（仓储和称量）取样程序检查取样间的房间职责卡，当前的取样活动是否记录在上面选择一批待验的原料，该原料是否记录为已有取样是否有描述取样操作，包括取样计划观察一取样操作粉尘收集系统是否运转取样人员着装是否合适需取样的容器外部是否清洁，无尘，无粉取样间是否清洁取样容器是否存放合适以防受到污染是否有描述高活性药品的取样规程第一百零七页，共187页。二.物料管理系统自检（四）仓储和称量系统自检审计检查清单举例（仓储和称量）称量程序观察一个称量操作是否所记录的文件与已称量的成分一致称量人员是否着装合适所有的设备在使用前已清洁活性成份是否总是在最后称量如果不是，在称量活性成份之后分发区域是否已清洁清洁操作是否有文件记录检查已称量原料的放置区域，是否一个批号的所有成份都存放在一起第一百零八页，共187页。二.物料管理系统自检（四）仓储和称量系统自检实例：因称量高活性原料引起产品交叉污染（剂量相关倍）第一百零九页，共187页。制药企业自检培训物料与生产管理系统一.建立健全药品生产过程质量保证体系（一）人员控制系统（二）公用工程控制系统（三）设备控制系统（四）物料控制系统（五）生产过程控制系统（六）质量检测控制系统（七）文件控制系统（八）验证控制系统（九）用户抱怨控制系统第一百一十页，共187页。制药企业自检培训物料与生产管理系统一.建立健全药品生产过程质量保证体系二.物料管理系统自检（一）物料系统管理（二）关于物料管理的要求实例：麻醉品、精神类特殊物料的现场管理（三）供应商审计前期评估过程控制动态管理实例：与供应商“技术共进”实现复合铝内包装材料技术升级（四）仓储和称量系统管理与自检实例：因称量高活性原料引起产品交叉污染（五）供应商审计调查表与检查清单供应商审计调查表供应商审计检查清单物料管理系统自检主要内容与易出现的问题第一百一十一页，共187页。制药企业自检培训物料与生产管理系统一.建立健全药品生产过程质量保证体系二.物料管理系统自检三.生产管理系统自检（一）生产系统管理生产过程管理批生产记录（物料平衡）设备清洁与清洁验证（残余物限度确定）实例：换品种清场活性残余物限度确定与检测方法工艺验证（主要工艺参数确认）防止污染与交叉污染实例：固体制剂全密闭物料转运系统防止粉尘交叉污染（二）生产管理系统自检固体制剂审计检查无菌生产审计检查包装生产审计检查生产管理系统自检主要内容与易出现的问题四自检方法实践的一点体会第一百一十二页，共187页。三.生产管理系统自检

生产过程管理系统生产过程质量监控功能图总经理QAQC标准化管理供应商审计物料仓储检查原料药车间质量检查片剂车间质量检查针剂车间质量检查外用药车间质量检查工程保障检查质检过程控制审核放行GMO自检技术档案管理原辅料半成品检查成品检查微生物检查无菌检查质量稳定性评价洁净度检测用户投诉包材验收工艺用水检验总经理技术质量部质量部第一百一十三页，共187页。三、生产管理系统自检生产过程管理系统生产原始记录审核、归档流程图操作人员填写生产原始记录车间主管审核签字审核签字（数据汇集）按批号归档保存经理批审核放行不合格不合格第一百一十四页，共187页。三.生产管理系统自检生产过程管理系统以验证为依据，建立生产过程控制的软件体系建立产品工艺规程和岗位操作规程与批生产记录建立产品物料平衡管理规程，并规定物料平衡限度第一百一十五页，共187页。三.生产管理系统自检生产过程管理系统（物料平衡）物料的批平衡物料平衡的目的？的投料防止错用、混用的事故发生物料平衡限度标准的设定？以往的实际情况参考同行的经验统计的结果定期的修订（二年）物料平衡的控制从供应商的原包装开始控制工序与整个批次的平衡第一百一十六页，共187页。三.生产管理系统自检生产过程管理系统污染与混淆的控制每批生产结束清洁、清场；每批生产开始检查确认不同产品、规格的生产不在同一操作间同时进行

操作间、设备、容器、物料均有明显状态标志生产过程中有防止粉尘产生和扩散的措施第一百一十七页，共187页。三.生产管理系统自检设备清洁和清洁验证（目录）的要求设备清洁的目的设备清洁工作现状污染物的来源清洁作用机理清洗介质的选择清洁剂的选择设备清洁方法清洁工作的发展趋势第一百一十八页，共187页。三.生产管理系统自检设备清洁和清洁验证（目录）设备清洁验证的时机清洁验证的检测对象清洁验证产品与设备分组残余物限度的确定分析方法的选择取样方法的选择第一百一十九页，共187页。三.生产管理系统自检设备清洁和清洁验证（略）第一百二十页，共187页。三.生产管理系统自检残余物限度的确定方法：根据最低治疗量的百分数确定根据中毒剂量的百分数确定以“不得检出”的作为残余物限量以冲洗液中残余物浓度、每擦拭棉签上所含残余物的量，设备单位表面积上残余物的量等表示残余物限量。根据实际清洁能力确定残余物限量以“肉眼不可见”作为残余物限量第一百二十一页，共187页。三.生产管理系统自检残余物限度的确定方法：根据最低治疗量的百分数确定：以调换品种每日最大剂量中所含的前品种活性残余物不得超过其每日最低治疗量的百分数作为限量。通常的范围是，同品种批间清洁时，该即席可放宽至。应有最高绝对量的规定。第一百二十二页，共187页。三.生产管理系统自检（残余物限度的确定方法）根据最低治疗量的百分数确定：计算公式：最小ⅹ最小批量ⅹ取样面积ⅹ取样回收率最大日服用剂量ⅹ设备内表面积最小：最低治疗剂量第一百二十三页，共187页。三.生产管理系统自检（残余物限度的确定方法）根据中毒剂量的百分数确定：可以用于非活性成分如赋形剂、清洁剂、消毒剂、降解产物等的限量确定，因这些成分有时中毒剂量极高，所以应有最高绝对量的规定。对于仍处于研究开发阶段的活性成分，可能仅知其中毒剂量，亦可用此法确定其残余物限量。即以调换品种每日最大剂量中所含残余物的量不得超过其中毒剂量的百分数作为限量。第一百二十四页，共187页。三.生产管理系统自检（残余物限度的确定方法）根据中毒剂量的百分数确定：计算公式：下一产品批量ⅹ已生产品种ⅹⅹⅹ

安全因子ⅹ下一品种日最大剂量ⅹ共用设备表面积第一百二十五页，共187页。三.生产管理系统自检（残余物限度的确定方法）以“不得检出”的作为残余物限量：即以分析方法的检测限作为残余物限量。这种限量确定方法在很大程序上依赖于分析方法的灵敏度，当新的检测方法出现，能在更低水平上检测出残余物时，需指定一个限度值。因未与残余物的治疗活性或毒性相结合，这种确定方法是否可行值得考虑。第一百二十六页，共187页。三.生产管理系统自检（残余物限度的确定方法）以冲洗液中残余物浓度、每擦拭棉签上所含残余物的量、设备单位表面积上残余物的量等表示残余物限量。需以治疗剂量或中毒剂量、批量、共用设备的表面积为依据折算。最小ⅹ最小批量ⅹ取样面积ⅹ取样回收率最大日服用剂量ⅹ设备内表面积第一百二十七页，共187页。三.生产管理系统自检（残余物限度的确定方法）根据实际清洁能力确定残余物限量：经最大努力彻底清洁后，对设备表面残余物进行检测，以此时残余物的量作为残余物限量。可以作为适合所有产品的通用的限度。在缺乏最低有效量等药理数据时可用此法确定残余物限量。优点：剂量、批量、设备规模改变可不必改变用此法确定的残余物限量。第一百二十八页，共187页。三.生产管理系统自检（残余物限度的确定方法）以“肉眼不可见”作为残余物限量：肉眼检测的“检出限”为。这是调换品种生产时设备清洁的最低标准。第一百二十九页，共187页。确定残余物限量的常用方法依据确定方法根据最低治疗量的百分数以调换品种每日最大剂量中所含的前品种活性残余物不得超过其每日最低治疗量的百分数作为限量，常用的范围是，同品种批间清洁时，该限度可放宽至。应有最高绝对量的规定。根据中毒剂量的百分数确定即以调换品种每日最大课题中所含残余物的量不得超过其中毒剂量的百分数作为限量。可以用于非活性成分如赋形剂、清洁剂、消毒剂、降解产物等的限量确定，因这些成分有时中毒剂量极高，所以应有最高绝对量的规定，对于仍处于研究开发阶段的活性成分，可能仅知其中毒剂量，亦可用此方法确定其残余物限量。以“不得检出”的作为残余物限量即以分析方法的检测限作为残余物限量。这种限量确定方法在很大程序上依赖于分析方法的灵敏度，当新的检测方法出现，能在更低水平上检测出残余物时，需指定一个限度值。因未与残余物的治疗活性或毒性相结合，这种确定方法是否可行值得考虑。以冲洗液中残余物浓度、每擦拭棉签上所含残余物的量、设备单位表面积上残余物的量等表示残余物限量需以治疗剂量或中毒剂量、批量、公用设备的表面积为依据折算。根据实际清洁能力确定残余物限量经最大努力彻底清洁后，对设备表面残余物进行检测，以此时残余物的量作为残余物限量。可以作为适合所有产品的通用的限度。在缺乏最低有效量等药理数据时可用此法确定残余物限量。剂量、批量、设备规模改变可不必改变用此法确定的残余物限量。以“肉眼不可见”作为残余物限量肉眼检测的“检出限”为。这是调换品种生产时设备清洁的最低标准。第一百三十页，共187页。三.生产管理系统自检（分析方法的选择）用于清洁验让的分析方法有定性和定量、专属性和非专属性，操作简便与复杂、手工分析与自动分析之分。进行清洁验证时，企业可以根据残余物类型与企业自身的具体条件选择不同的分析方法。第一百三十一页，共187页。三.生产管理系统自检（分析方法的选择）分析方法药物残余物赋形剂清洁剂残余物生物制剂高效液相色谱仪ⅹⅹⅹ薄层层析法ⅹⅹ分光光度法ⅹⅹⅹ总有机碳分析法ⅹⅹⅹⅹ联酶免疫吸附测定法ⅹ电泳ⅹⅹ电导率ⅹ重量分析ⅹⅹ第一百三十二页，共187页。三.生产管理系统自检（分析方法的选择）分析方法优点缺点高效液相色谱仪高度特异性；中等至高度灵敏度；可定量分析时间长；成本高薄层层析法高度特异性；中等至高度灵敏度；成本低肉眼终点，非定量化；样品准备时间长分光光度法中等至高度特异性；高灵敏度；可用作筛选方法不能定量化总有机碳分析法范围广、低量检测；有联机能力，快速样品周期样品准备时间最短非特异性；只适用于水溶性样品联酶免疫吸附测定法对生物制品有特异性；非常灵敏样品周期长；非常昂贵，劳动强度大有变性蛋白问题电泳对生物制品有特异性；中等灵敏度非常昂贵，劳动强度大；有变性蛋白问题换样品所需时间长快速，成本低；有联机能力非特异性；限于水溶性样品只对清洁剂有用，灵敏度有限电导率快速，成本低；有联机能力非特异性；有限灵敏度肉眼检测直接得出结果；通常用于一般筛选不能定量化；主观性第一百三十三页，共187页。三.生产管理系统自检（分析方法的选择）在这些分析方法中，最常用的是、、等。总有机碳分析（）是一种比较新的分析方法，过去常用于水质监测，灵敏度高，但均无选择性，理论上可对任何含有机碳的化合物进行定量。目前除用于活性药物残余物的测定外，还可用于生物制品与清洁剂残余物的测定，可与联酶免疫吸附测定法（）互补。本法回收率在以上（残余物含量在时），操作者间的误差可在以下。第一百三十四页，共187页。三.生产管理系统自检（分析方法的选择）肉眼检测，主要用于严惩污染清洁后的检测。据报道，肉眼可以观察到每（)的表面上含以上的残余物时的微粒。对于无毒、无活性的化合物的残余物，肉眼检测可以作为一种检测手段。根据对的理解，生产设备经清洁后，不存在肉眼可见的残余物，已成为设备清洁的最低标准。第一百三十五页，共187页。三.生产管理系统自检（取样方法的选择）残余物在设备表面的颁有两种极端的情况：残余物均匀地分布于设备表面，在任何部位取样都能对整个设备表面的污染情况做出准确评价；残余物在设备表面的分布不均匀，必须认真选择取样点，以对设备表面的污染情况做出准确评价。设备清洁验证中最常遇到的是后者，所以需要验证的设计者精心选择取样点和取样方法。第一百三十六页，共187页。三.生产管理系统自检（取样方法的选择）取样点的选择：选择取样点时，应注意难以清洗的部位的取样。选择取样方法时，应注意不能给设备表面带来新的残余物、异物、或微生物污染。第一百三十七页，共187页。三.生产管理系统自检（取样方法的选择）设备清洁验证中常用的取样方法有以下几种：擦拭法对最终冲洗液取样空白品生产直接进行下一品种的生产，在下一品种中检查残余物外观检查有机溶媒提取厂房设施表面与环境空气的取样第一百三十八页，共187页。三.生产管理系统自检（取样方法的选择）厂房设施表面与环境空气的取样表面取样可用如前所述的擦拭与冲洗法。空气取样可用尘埃取样法将样品收集到膜滤器上进行测定。第一百三十九页，共187页。常用取样方法的优缺点取样方法优点缺点擦拭法可以根据需要选择取样点较难取样的部位（角落、缝隙），不易定量冲洗法（对最终冲洗液取样）能够覆盖大片表面积，并可达到擦拭法不易接近的部位。①如果残余物不溶于冲洗液，可能得出错误的结论；②冲洗液对残余物的稀释可能使残余物难以检测。空白品生产直接明了①如果残余物在设备表面或空白品中分布不均匀，可能得出错误的结论；②人力物力财力的消耗；③残余物被稀释，可能难以检测。直接进行调换品种的生产，在调换品种检查残余物节省时间①若残余物超过限量，则整批报废；②不允许采取这种取样方法。外观检查简单、易操作标准不易掌握有机溶媒提取适用于难溶于水的残余物有机溶媒可能在设备表面残留。第一百四十页，共187页。三.生产管理系统自检（取样方法的选择）

片剂清洁验证的取样点操作间取样点粉碎室粉碎机、容器、墙面、送风口、排风口配料室振荡筛、容器、墙面、送风口、排风口制粒室槽型混合哭喊中、型混合器、容器、台秤、墙面、送风口、排风口、摇摆颗粒机、沸腾制粒机（包装过滤袋、进风口滤器）压片室压片机、容器、天平、桌面、墙面、排风口、送风口内包室桌面、数片器、泡罩包装机加料斗、墙面外包室桌面、墙面中间站容器、墙面清洁工具纱布、墩布、毛刷第一百四十一页，共187页。三.生产管理系统自检

生产过程管理系统（换品种清场检查程序）换进行清洁、清场在规定点进行擦拭取样检测残余物结果高于标准超过规定的效期结果低于标准发放清场合格证车间换品种生产第一百四十二页，共187页。三.生产管理系统自检实例：换品种清场活性残余物限度确定与检测方法第一百四十三页，共187页。三.生产管理系统自检工艺验证（主要工艺参数确认）工艺验证剂型参数方法片剂粉碎过筛原辅料细度筛析制粒混合时间记录粘合剂用量、混合时间记录干燥温度、时间记录颗粒均匀度含量测定颗粒水分含量水分测定法颗粒分布与流动性筛析、松密度、堆密度、休止角压片外观目测片重、硬度检测含量、均匀度、崩解时限按质量标准进行检测原料药单元反应配料比称量检测反应条件检测、记录收率计算中间体质量检测精干包精制、干燥条件检测记录收订计算成品质量按质量标准进行检测验证周期.新产品投产前进行工艺验证；.生产工艺发生重大变更时进行验证。第一百四十四页，共187页。三.生产管理系统自检

工艺验证（主要工艺参数确认）

工艺验证剂型参数方法注射剂过滤过滤器起泡点压力起泡点试验药液澄明度澄明度检查灌封封口外观质量目测装量按药典方法检查灭菌灭菌前药液带菌量微生物限度检查方法灭菌温度、时间记录仪灭菌效果无菌检查法成品质量检查含量、值、澄明度按质量标准进行检查片剂粉碎过筛原辅料细度筛析制粒混合时间记录混合均匀度含量测定粘合剂用量、混合时间记录干燥温度、时间记录颗粒均匀度含量测定颗粒水分含量水分测定法颗粒分布与流动性筛析、松密度、堆密度、休止角压片外观目测片重、硬度检测含量、均匀度、溶出度按质量标准进行检测第一百四十五页，共187页。三.生产管理系统自检

工艺验证（主要工艺参数确认）

工艺验证（续表）剂型参数方法乳膏乳化主药研磨粒径显微镜检测加热溶解温度、时间记录两相混合（均质温度、搅拌温度、时间）记录冷却温度时间记录乳膏外观（色泽、涂展性等）目测乳膏质量（含量均匀度、微生物检测）按质量标准检测灌装装量差异按质量标准进行检测成品检查（外观、含量、装量、稳定性等）按质量标准进行检测验证周期.新产品投产前进行工艺验证；.每年进行一次回顾性工艺验证；.生产工艺与工艺设备发生重大变更时进行验证。第一百四十六页，共187页。三.生产管理系统自检审计检查清单（固体制剂生产制粒）.文件审核人员.数据审核.厂房设施.交叉污染预防.厂房设施和设备清洁.工作程序.润滑剂.设备验证第一百四十七页，共187页。三.生产管理系统自检审计检查清单举例（固体制剂生产制粒）.制粒部门是否有完整的索引和一套完整的索引和是否为现行版整套是否按索引正确地归档第一百四十八页，共187页。三.生产管理系统自检审计检查清单举例（固体制剂生产制粒人员）选择名在该部门工作的员工，他们的培训记录是否是最新的去年员工在以下方面是否经过了培训（、、制粒技术）向若干员工提问关于他们正在从事的操作，他们对其工作职责是否了解是否根据相关的对员工资格进行确认是否所有员工都按相应的穿衣着装需要时，操作人员是否戴口罩和手套第一百四十九页，共187页。三.生产管理系统自检审计检查清单举例（固体制剂生产制粒厂房设施和设备的清洁）用于同一批号的所有原料是否都放置在同一块仓板上，并用聚乙烯打包一个以上的仓板用于一个批号时，每个仓板是否都清楚地标识为整批仓板中的一个一个批号原料被分为数个部分时，每个部分的原料是否被放置在单独的仓板上进入区域的仓板、圆桶是否清洁、无粉、无尘、无脏物设备是否洁净无锈蚀设备不用时，是否被盖住已防止意外的污染设备的设计对于其用途是否合理设备的构造材质是否使产品接触面不反应，无吸收，对正在生产的产品不产生任何污染或影响对于主要设备的清洁是否有明确的程序第一百五十页，共187页。三.生产管理系统自检审计检查清单举例（固体制剂生产制粒厂房设施和设备的清洁）.选择一主要设备，检查下列记录机器生产状态卡清洁检查单房间生产状态卡.目测一台不在使用的设备是否以其清洁状态进行标识它是否清洁.清洁程序是否包括对小件物品（如：便携式电脑、秤等）清洁的要求第一百五十一页，共187页。三.生产管理系统自检审计检查清单举例（固体制剂生产制粒厂房设施和设备的清洁）.清洁程序是否指明清洁剂类型与使用浓度在该部门可得到的清洁剂是否与列在清洁程序中的清洁剂相同（责任交替使用，现场情况？）清洁剂上是否标有类别号以标明它们是通过仓库接受的是否有清洁剂准备的记录.是否有清洁验证的批准方案是否有文件记录的证据表明该方案正在执行.是否有要求在得到清洁测试的结果之前对设备进行隔离.对流化床干燥箱捕尘袋的清洗是否有书面的程序，其清洁程序是否已经过验证第一百五十二页，共187页。三.生产管理系统自检审计检查清单举例（固体制剂生产制粒工作程序）检查该部门天平日常检查的记录记录是否完整并被正确填写所有结果是否都符合规定如果结果不符合规定，执行改正措施是否有记录对用于检查的砝码做目测检查它们是否处于良好的维护状态它们是否具有有效的校验标识检查正在生产的一批产品的批记录主文件是否被签字确认为原件的正确拷贝对主文件的任何更改是否经审定批号是否记录在设备生产状态卡上记录是否完整并精确地记录至合适的工艺阶段是否所有的中间控制结果都在规定的范围内颗粒干燥记录图表是否充分标识并附在记录上第一百五十三页，共187页。三.生产管理系统自检审计检查清单举例（固体制剂生产制粒工作程序）.操作过程中捕尘系统是否起作用是否有一个程序用以描述吸尘管的拆除和清洁询问员工，是否知道如果吸尘系统停止工作，正确的操作程序是什么.对于圆桶使用过后的清洁，是否有书面的程序.检查已制好颗粒的中间体贮存区域颗粒是否作了合适的标识同一批号是否放置在一块仓板上并用聚乙烯包裹是否有规定颗粒在压片之前可以存放的最大期限该是否执行第一百五十四页，共187页。三.生产管理系统自检审计检查清单举例（固体制剂生产制粒工作程序）.检查送至实验室测试的颗粒样品是否按相关标识样品重量是否符合相关的规定颗粒中间含量结果是否符合相关如果不符合，是否按相关执行改正措施.制粒后的收率计算结果是否符合相关如果没有，生产偏差报告是否完成，调查是否开展在每一个独立的生产阶段性，是否都进行了收率计算（粉碎、混合、干燥）对于筛网使用后检查其有无破损是否有记录是否有要求干燥箱捕尘袋在使用前后检查有无破损第一百五十五页，共187页。三.生产管理系统自检审