生药质量控制及质量标准的制订人卫

第六章

生药质量控制及

质量标准的制订第一节影响生药质量的因素影响生药质量的因素主要包括：自然因素生药的品种、植物的遗传与变异、植物的生长发育、环境因素等；人为因素种植（养殖）、采收、加工、炮制、贮藏，掺假、使杂等多个方面一、自然因素白头翁的花和果2023/1/982023/1/99人参为五加科科植物人参(PanaxginsengC.A.Mey.)的干燥根。人参中人参皂皂苷的含量随生长年限不不同有变化。第5年秋末为人参参的最佳采收收期。第1年，总皂苷含含量为1.50%第5年，总皂苷含含量为3.00%第6年，总皂苷含含量为3.10%人参根重在第4和第5年间变化非常常明显，根重重增加了1倍。二、人为因素素种植（养殖））、采收、炮炮制、加工、、贮藏，掺假假、使杂等，，均可影响其其品质。深入研究影响响生药品质的的各种因素，，才能确保生生药的安全、有效、、稳定、可控控。第二节中中药材的道地地性与道地药药材一、道地性的的含义：品种优良、地地域特征、历历史悠久、优良的栽培加加工技术、质质量优、产量量大、使用考究、疗疗效突出。道地药材集散散地四大药都、安徽亳州、河河北安国、江江西樟树、河河南禹州湖南邵东、广广州清平、广广西玉林、成成都荷花池河南百泉、西西安康复路(万寿路)二、我国主要要道地药材及及主产地1、关药东北人参、（花））鹿茸、刺五五加、五味子子、蛤蟆油（关）防风、、（关）黄柏柏、（关））龙胆、（辽）细辛2、北药华北、西北、、内蒙；山东、山西、、河北山东阿胶、北沙参、金银银花山西（潞）党参河北酸枣仁、西陵陵知母四大北药：（潞）党参、北（（西）大黄北黄芪、（岷岷）当归（甘肃）3、怀药河南四大怀药药怀山药、怀地地黄、怀牛牛膝、怀菊花花4、浙药浙八味白术、杭白芍芍、浙玄参、、延胡索、杭菊花、杭麦麦冬、温郁金金、浙贝母5、江南药湘、鄂、苏、、皖、闽、赣赣安徽四大皖药：亳亳菊、牡丹皮皮、木瓜、白白芍江苏：苏薄荷、茅苍苍术、太子参参、蟾酥福建：建泽泻闽西：建乌梅、建建神曲、蕲蛇蛇江西：枳实、枳壳湖北：茯苓、厚朴朴、贝母6、川药川黄连、川贝贝母、川芎、、川牛膝、川川木香、川乌乌（附子）、、草乌、厚朴朴7、云、贵药三七、云黄连、云木香、云茯苓、云当归、诃子槟榔、儿茶、、半夏，天麻、杜仲、、天冬、吴茱茱萸8、广（南）药药广东、广西、、海南、台湾湾四大南药：槟榔、阳春春砂、巴戟天天、益智仁广西：三七、肉桂、蛤蚧台湾：樟脑9、西药陕、甘、宁、、青、新、内内蒙秦药：秦皮、、秦艽、秦归归新疆甘草、伊贝母母、紫草、麻麻黄、大黄、、肉苁蓉、马鹿鹿茸甘肃当归、大黄、、党参宁夏枸杞、甘草青海大黄、冬虫夏草、麝麝香、马鹿茸茸、肉苁蓉陕西当归、党参，，内蒙黄芪、防风10、藏药四大藏药冬虫夏草、雪雪莲花、炉贝贝母、西红花花著名道地药材材有：四大怀药（河南怀庆））：怀牛膝、怀山山药、怀菊花花、怀地黄；；四大南药：阳春砂、益益智仁、巴戟戟天、槟榔；；四大皖药安徽：牡丹皮、木木瓜、菊花、、白芍；四大藏药：冬虫夏草、雪雪莲花、炉贝贝母、西红花花；浙八味：浙贝母、杭菊菊花、杭麦冬冬、白芍、白白术、玄参、、延胡索（元元胡）、温郁郁金；四川：川芎、川牛膝膝、川贝母、、川木香、川川乌（附子））、草乌、黄黄连、厚朴；；湖北：厚朴、湖北北贝母；江苏：薄荷（太仓仓县）、茅苍苍术；吉林：人参（抚松松）、鹿茸、、五味子；辽宁：细辛、五味味子、石柱参参、煤珀；黑龙江：熊胆、虎骨骨；云南：三七、琥珀、云木香、儿茶茶；青海：大黄、冬虫虫夏草、麝香香、马鹿茸、、肉苁蓉山东：阿胶、金银银花、北沙参参；宁夏：枸杞子；贵州：杜仲、吴茱茱萸。内蒙：黄芪、甘草、防风；江西：枳实、枳壳壳。新疆：甘草、紫草、、麻黄、大黄黄、肉苁蓉、、马鹿茸；广东：砂仁（阳春县）、藿香、槟榔、、巴戟天；广西：三七、蛤蚧；甘肃：当归（岷县县）、大黄、党参；福建：泽泻、乌梅梅；山西：潞党参；河北：酸枣仁；陕西：当归、党参。。第三节生生药的安全性性相关问题生药的安全性性评价方法1外来有害物质质：重金属、农药药残留、微生生物污染；2内源性的毒性性成分。一、生药中的的重金属和农农药残留等有有害物质及其其检测1.重金属的检查相对密度在5以上的金属，，称作重金属属。包括汞、铅、镉、、铬、砷（类金属元素））、锡、镍、钴、、铜、锌、锑锑和铋等。铜、锌等重金属是生生命活动所需需要的微量元元素；汞、铅铅、镉、铬等等并非生命活活动所必须，，而且所有重重金属超过一一定浓度都对对人体有毒。。比色法法、原子吸吸收分分光光光度法法、等离离子质质谱法法2.农药残残留量量检测农药残残留是是指农农药使使用后后残存存于生生物体体、农农副产产品和和环境境中的的微量量农药药原体体、有有毒代代谢物物和杂杂质的的总称称。2.1有机氯氯农药药BHC、DDT、PCNB等；2.2有机磷磷农药药乐果、、敌百百虫、、敌敌敌畏、、内吸吸磷、、对硫硫磷、、马拉拉硫磷磷等60余种；；2.3拟除虫虫菊酯酯类农药药氯氰氰菊脂脂（灭灭百可可）、、溴氰氰菊脂脂（敌敌杀死死）、、杀灭灭菌脂脂（速速灭杀杀丁））等气相色色谱法法GC，各类类农药药残留量量的限限度按按照现现行版版《中国药药典》执行。。3.黄曲霉霉毒素素检测致癌高效液液相色色谱法法HPLC5µg/kg4.二氧化化硫残残留量量检测蒸馏法法结合合碘滴滴定检测白芍、、白术术、党党参等等11种传统统习用用硫磺磺熏蒸蒸的中中药材材及其其饮片片不超超过400mg/kg，其他他中药药材及及其饮饮片不不得超超过150mg/kg二、生药中中的毒毒性成成分及及其检检测1.肾毒性性成分分：马兜铃铃酸（（AA）含马兜兜铃酸酸的生生药，，长期期使用用可引引起肾肾损害害，表表现为为肾进进行性性快速速纤维维化并并伴有有肾萎萎缩，，称为为“马马兜铃铃酸肾肾病””（AAN）。HPLC细辛按按干燥燥品计计算，，含马马兜铃铃酸Ⅰ不得过过0.001%。2、肝毒毒性成成分：：吡咯咯里西西啶生生物碱碱（PAs）高效液液相色色谱-质谱法法测定定，千千里光光按干干燥品品计算算，含含阿多多尼弗弗林碱碱不得得过0.004%。3、其它它毒性性物质质的检检查乌头碱碱、强强心苷苷第四节节生生药药质量量控制制的依依据与与质质量标标准的的制订订一、生药质质量控控制的的依据据（1）国家药药典一级标标准（2）局（部部）颁颁标准准二级标标准局SFDA，1998以前药药典委委员会会隶属属卫生生部（3）地方方标准准三级标标准直辖市市、自自治区区和省省级中中药材材标准准（本地地使用用）一、法法定药药品质质量标标准1、*国家药药品标标准是国家家对中中药的的品质要要求和和检验验方法法所作的的技术术规定定，是是中药药生产产、供供应、、使用用、检检验部部门共共同遵遵循的的法定依依据。（1）中华华人民民共和和国药药典》（简称称《中国药药典》）是我国的的国家家药品品标准准，药典典记载载药品品所规规定的的各个个项目目，对对于保保证药药品的的真实性性、质质量和正确应应用，具有法法定依依据和和重要要参考考意义义。1953年版一一部；；1963年版、、1977、1985、1990、1995、2000年版，，分一一部和和二部部；2005和2010年版三部部。《中国药药典》中药材材的记记载格格式和和规定定项目目:名称：中文文名、、汉语语拼音音名、、拉丁丁名；；基原：原植植（动动）物物的科科名、、植（（动））物名名、拉丁学学名、、药用用部分分、采采收季季节和和产地地加工工性状：药材材的外外部形形状、、大小小、色色泽、、质地地、断面特特征和和气、、味；；鉴别：显微微鉴别别（组组织粉粉末、、显微微化学学反应应）理化鉴鉴别（（化学学试验验、薄薄层色色谱等等）；；检查：杂质质、水水分、、灰分分等；；含量测测定：主要要有效效成分分含量量测定定方法法与含含量限限度浸出物物：水溶溶性浸浸出物物、醇醇溶性性、醚醚溶性性等炮制：加工工、切切制、、炮炙炙、炮炮制品品性味与与归经经：四气五味味，有无毒毒性，归经经功能与主治治：作用与医医疗应用用法与用量量：用法一般般指水煎内内服；用量指成人人一日常用用量；注意：主要禁忌忌和副作用用贮藏：对药品贮贮藏和保管管的基本要要求。（2）局（部））颁标准国家食品药药品监督管管理局药品品标准，简简称局颁标标准。局颁颁标准也由由药典委员员会编纂出出版，由国国家食品药药品监督管管理局颁布布执行。包包括中药材材局颁标准准，蒙、藏藏、维药局局颁标准等等。2.直辖市、自自治区和省省级中药材材标准。各省、自治治区和直辖辖市也有中中药材标准准，其收载载的药材多多为国家标标准中未收收载、各省省或地区性性习惯用药药。上述三个标标准，以国国家药典为为准，局（（部）颁标标准为补充充，凡是在在全国经销销的药材或或生产中成成药所使用用的药材，，必须符合合国家药典典和局（部部）颁标准准，凡不符符合以上两两个标准或或用其他地地方标准的的药材可鉴鉴定为伪品品，地方标标准只能在在相应制订订地区使用用。二、生药质质量控制的的主要内容容及方法1.杂质检查2.水分测定3.灰分测定4.浸出物测定定5.挥发油测定定6.农药残留测测定7.重金属和有有害元素8.其它项目动动物药药（挥发性性盐基氮））生药质量的的定量控制制1、含量测定定2、制定含量量指标生药化学成成分的指纹纹图谱1、光谱指纹纹图谱2、色谱指纹纹图谱三、生药质质量标准的的制订特点：1）权威性：：法定2）科学性：：科学依据据。3）进展性(时间性)：修订和完完善。生药质量标标准的主要要内容生药质量标标准一般包包括名称、来源源、性状、、鉴别、检检查、浸出出物、含量量测定、炮炮制、性味味与归经、、功能与主主治、用法法与用量、、注意及贮贮藏等项。有关项目目的主要要内容和和技术要要求如下下：（一）名名称、汉汉语拼音音、药材材拉丁名名（二）基基源（来来源）科科名中中文文名学学名药用部位位采收收季节产产地地加工（三）性性状（四）鉴鉴别显微鉴别别、理化化鉴别、、色谱或或光谱鉴鉴别及其它方方法的鉴鉴别。（五）检检查1.杂质2.药用部分分比例3.灰分4.水分5.酸败度6.重金属和和有害元元素7.农药残留留8.其它项目目（六）浸浸出物某些生药药确实无无法建立立含量测测定项，，并且证证明浸出出物的指指标能明明显区别别生药的的质量优优劣的，，可结合合用药习习惯、生生药质地地及已知知化学成成分类别别等，选选定适宜宜的溶剂剂测定其其浸出物物。测定定其浸出出物时，，须具有有针对性性并具有有控制质质量的意意义。（七）含含量测定定1.项目选定定原则有效成分分清楚的的可进行行针对性性定量；；大类成分分清楚的的，可对对总成分分如总黄黄酮、总总生物碱碱、总皂皂苷进行行测定；；含挥发油油成分的的，可测测定挥发发油含量量；10批样品20个数据；；2.含量测定定方法常用的有有经典分分析方法法（容量量法、重重量法））、光谱谱法（如如紫外-可见分光光光度法法）、色谱法（（如GC、HPLC、TLCS）。3.含量测定定方法验验证4.含量限（（幅）度度的制定定是生药含含量限度度规定的的方式，，毒剧药药必须规规定幅度，根据《中国药典典》规定马钱钱子中含含士的宁为1.20～2.20％。在保证药物成分分对临床安安全和疗疗效稳定定的情况况下，含含量测定定也可用用限度表示。如如《中国药典典》规定黄连连中含生生物碱以以盐酸小小檗碱计计不得少少于3.6％。5.含量测定定项正文文的书写写内容包括括生药的的粉碎程程度、预预处理、、供试液液制备、、测定方方法及含含量限（（幅）度度的规定定。先写预处处理及测测定方法法，最后后另起一一行写含含量限（（幅）度度规定。。规定中提提到的成成分用中中文名，，其后加加括号写写明分子子式。具具体书写写格式因因测定方方法不同同而异，，可参考考《中国药典典》（2010年版）的的相关方方法。（八）炮炮制制订炮制制工艺（九）性性味归经经依据研究究成果制制订（十）贮贮藏（稳稳定性试试验）生药的贮贮藏条件件是根据据对其进进行稳定定性试验验而确定定的。生药稳定定性试验验包括初步稳定定性试验验和稳定性试试验两种。1.初步稳定定性试验验生药在临临床试验验用包装装或销售售包装条条件下，，于室温下进行考考核。除当月考考核一次次外，要要求每月月考核一一次，不不得少于于三个月；；也可于37～40℃和相对湿湿度75%保存，每每月考核核一次，，连续三三个月，，测定各各项质量量指标（（定性和和定量）），要求求稳定。。2.