口服固体制剂(片剂)生产工艺及技术要点解析

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口服固体制剂（片剂）生产工艺及技术要点解析2023/1/112主要内容口服固体制剂（片剂）的工艺流程处方设计思路解析关键生产工艺技术要点生产中常见问题解析2023/1/113一、概述口服固体制剂主要指片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、滴丸剂等，占国内外药典收载的品种数60%以上，是一类很重要的剂型。片剂剂量准确、携带使用方便、质量稳定，使用最广泛，其工艺特点基本囊括口服固体制剂的各方面，本讲座以片剂为主进行讲解，供国内从事此类剂型的制剂研发、生产技术、质量管理人员参考。2023/1/114主要片剂及质量要点普通片：外观、崩解、脆碎度、重差、溶出度包衣片：外观（色泽、光洁度）、重差、溶出度速释片（分散片、口崩片）：分散均匀性缓、控释片：释放度（零级、Higuchi、一级）肠溶片

pH1.2不崩，pH6.8全崩咀嚼片：硬度（适中）与口感(清凉感、无砂砾感）泡腾片：枸橼酸+碳酸氢钠（发泡量，5分钟崩）含片：崩解时限（10分钟内不全部崩解）2023/1/1152023/1/116基本生产工艺流程物料预处理

制粒干燥湿法制粒干法制粒一步/喷雾制粒熔融制粒

压片普通、高速压片直接压片多层压片

包衣糖包衣薄膜包衣

内包装塑料瓶铝塑/双铝混合2023/1/117要点：真空管道输送，密闭无粉尘污染

自循环负压称量单元设备自带除尘装置

产尘间前室设计和压差保护。缺点：多品种生产，管道清洁（CIP)要求高符合GMP的生产工艺流程上料系统分料系统制粒系统管道/容器真空上料干燥整粒系统黏合剂泵入混合系统压片系统包装系统分级/高位整粒2023/1/118二、处方设计思路解析（一）普通片剂1.性质稳定、塑性好：淀粉（玉米淀粉、预胶化淀粉）、MS（硬脂酸镁）、CMS-Na(羧甲基淀粉钠）2.稳定差、疏水性：稳定剂（酸、抗氧剂）、乳糖、纤维素类（L-HPC、PVP、微晶纤维素）3.难溶性药物：纤维素类崩解剂（L-HPC、PVP、PVPPXL-10、ADS）、增溶剂（K12、Tween80）4.大剂量与小剂量:片重不一样（大少、小多）2023/1/119处方配比与比例主药填充剂（60-80%)崩解剂（内加，必要时5-10%）稳定剂、矫味剂粘合剂（淀粉浆5-20%、HPMC2-4%、CMC2-5%、PVP2-10%）崩解剂（外加，5%以内）润滑剂：滑石粉3%、MS0.5%、预胶化淀粉PEG2023/1/1110设计与解决思路脆碎度：水分、塑性（HMPC替代淀粉浆、预胶化淀粉替代部分淀粉、糖粉或乳糖引入）、颗粒度（破碎产生新表面能）、润滑剂、压力）崩解时限：机制（毛细管、膨胀、产气），水溶性药物增加孔隙率、难溶性药物增加膨胀作用（崩解剂）以及增溶作用。溶出度：一次崩解、二次溶出。增加L-HPC、表面活性剂、主药微粉化能促进二次崩解溶出；减少易形成胶团（直链玉米淀粉、糊精等）2023/1/1111（二）缓、控释片剂骨架片、膜控片、渗透泵片骨架片1.亲水凝胶骨架片：高粘度HMPC+主药湿法制粒（干法制粒、直接压片）2.溶蚀性骨架片：生物降解材料（硬脂酸、十八醇）+主药熔融制粒（或湿法制粒）3.不溶性骨架片：EC、丙烯酸树脂+主药湿法制粒，骨架材料一般以粘合剂形式加入2023/1/1112设计与解决思路释放度1.偏慢：凝胶片HMPC粘度过大、制粒时间过长；压力大；不溶性片主药溶解性差（需增溶或加入致孔剂）；溶蚀片压力过大2.偏快：凝胶片粘度小、主药制粒未被骨架充分包裹；不溶性骨架片孔道多（亲水材料）；压力小3.不均匀：制粒不充分、粒度不均匀、压片塞冲、片差不好2023/1/1113（三）速释片分散片：3分钟内崩解；口崩片：60秒口感：粉末包衣、环糊精包合、矫味剂（阿斯帕坦、谷氨酸钠）干法制粒、直接压片超级崩解剂：膨速王、交联PVP、交联羧甲基纤维素防潮性包装2023/1/1114设计与解决思路水分控制：环境温湿度、原料、辅料自身水分（如微晶纤维素8%水分）烘干粒度控制：粒度均匀、最好在20-40目普通压片设备生产的改良工艺

1.原料制粒、辅料制粒烘干

2.粒度原辅料均匀一致

3.等量稀释法2023/1/1115三、关键生产工艺技术要点（一）粉粹、过筛生产工艺原料的预处理包括粉粹和过筛。目的破坏晶型（脆碎度）、增加表面积（溶出度）、减小粒径（均匀性）。粉粹设备：撞击式粉粹机、球磨机、气流粉粹机筛分设备：手工筛、振动筛2023/1/1116球磨机

依靠圆球自筒内一定高度呈抛物线落下撞击物料，及物料、球、壁之间的研磨及滚压作用，实现粉碎。2023/1/1117万能磨粉机物料受撞击和劈裂而粉粹（旋锤、钢齿)2023/1/1118水平圆盘式气流磨

压缩空气通过喷嘴，把压强能转换成速度能，产生高速气流，使通过加料喷射器粉碎室的粉体物料颗粒，互相激烈碰撞、摩擦及粉碎室内腔表面碰撞，从而达到超微粉碎的目的。2023/1/1119流化床式气流粉碎机2023/1/1120高效振动筛粉机2023/1/1121技术要点要求上游供应商（原料）粒度符合要求，这样可以避免后续交叉粉尘污染，100目以上（质量协议）。特殊物料的处理：易熔化的原料用水冷式（硬脂酸）、高速气流粉粹机；贵重、超微粉用球磨机。筛分：手工筛，微量物料的分散（等量稀释法）振动筛,物料除杂，颗粒分级工序监控要点:细度（100目以上）、异物（目检无黑杂点）、重量。2023/1/1122(二）制粒、干燥、总混制粒：原辅料与粘合剂混合制成一定粒径的颗粒的过程。颗粒压片成片剂，颗粒灌装胶囊成硬胶囊剂，颗粒直接装袋成颗粒剂。制粒目的：消除粉末之间的空气增加压片原料的流动性、可压性消除相对密度差异大的原辅料分层现象降低在压片过程中的细粉飞扬

2023/1/1123分类湿法制粒：物料+粘合剂—湿颗粒—干燥干法制粒：热敏物料—滚压成片—破碎制粒一步制粒：物料流化+粘合剂雾滴—干燥—成粒喷雾制粒：物料+粘合剂成（50-60%）溶液-喷雾干燥熔融制粒：物料+低熔点基质—熔融—骤冷（薄片）（40C)—制粒（不干燥）-固体分散技术2023/1/1124湿法制粒1.经典法：槽型混合机+粘合剂---制软材---摇摆式颗粒机制粒---干燥（静态厢式干燥）或（振动沸腾床）。2023/1/1125技术要点：混合：干粉混合10‘，粘合剂加入10‘以上，翻滚成浪，紧握成团不黏手、两指能轻裂开。制粒：筛网10-16目，片重0.1g以下用16目，0.3g以上用12目。尼龙筛、镀锌铁丝网。颗粒率：60%以下，颗粒结实度（手摇）质控要点：粒度、黑点（油点）、水分（快速水分仪，紧握成团、松开即散）2023/1/11262.高速湿法制粒搅拌桨切割桨2023/1/1127高速湿法造粒搅拌（低速、高速）-混合，切割（低速、高速）--制粒：快速（2-5分钟）、均匀、结实密闭操作：真空上料、泵液、出料经管道真空入干燥器终点控制：时间法、电流值法、经验手感法技术要点：

粉料混合：搅拌高速，制粒：切割低速清理锅壁：避免反复制粒、结块分次加入、冷浆加入、出锅加入砂状颗粒（高端辅料）、微小团块颗粒（老三样）高质量颗粒：20-80目之间，呈正态分布2023/1/11283.沸腾（流化）干燥：12023/1/1129过滤的热空气经底部筛网进入，与干燥物料接触，湿空气（水分）经滤袋过滤排出，整个干燥器形成一个负压，物料成沸腾状态，干燥效率高，成分不易迁移。技术要点：滤袋完整性、气室密封性进风温度、物料温度、出风温度低温干燥（冷风5分钟，低温干燥、吹冷5分钟）终点判断：干燥时间法、水分法、出风温度法2023/1/11304.一步制粒上筒，除尘装置中筒，扩展室下筒锥形物料槽2023/1/1131流动床制粒三种方式

A

顶喷法用于普通流化床制粒包衣机B底喷法用于Wurster气流悬浮柱C切线喷法用于旋转流动床包衣机／制粒机2023/1/1132上、中、下三个筒体组成，上筒装有捕集除尘装置，通过气缸往复运动实现振动除尘；下筒为锥形物料槽，槽壁有一定角度，保证物料流化状态很强烈；中筒为扩展室，比料槽大得多，流化要弱些。物料由于重力作用和向上气流作用在物料槽和扩展室往复运动，颗粒悬浮在热干燥空气中，受热均匀、干燥率高。喷嘴：扩展室有多个喷嘴口，调节喷嘴高度，喷雾效果、雾化面积（物料运动密集区扇形面积），喷嘴堵塞（保护区、气顶）2023/1/1133喷嘴：先用水调节雾化效果、扇面范围、流量、喷雾压力、泵频率、喷枪高度、微调风门大小。粘合剂：淀粉浆5-8%、HPMC（2%）混浆、PVP乙醇液（5-10%）、糖浆（1.28,60%）预制粒：先湿法制粒成疏松细小颗粒，在一步制粒机中干燥，再喷雾，这样可促进一步制粒生产效率，成粒快。随时观察流化状态、颗粒率、及时调整参数高质量的颗粒率：20-80目之间，呈正态分布一步制粒技术要点2023/1/11341.热空气经顶部分配器螺旋状均匀进入干燥室2.料液（物料粘合剂液）经顶部高速离心雾化器喷雾成极细雾滴，与热空气并流接触在极短时间内干燥成品。成品连续地由干燥塔底部和旋风分离器中输出，废气由引风机排空。5.喷雾制粒2023/1/1135技术要点含湿量（50-60%）甚至90%，数秒干燥雾滴大小应均匀，否则小颗粒过度干燥变质特别适合热不敏性物料，中药浸膏。喷雾乳糖、预胶化淀粉，颗粒球状。2023/1/11366.熔融制粒基质（十八醇熔程55-60C）与主药加热熔融成液态。充分搅拌、混合、包裹。通冷却水，搅拌骤冷。凝固点以下（低于5-10C），快速制粒、趁热整粒。阴凉处保存、冷透，加入润滑剂。2023/1/1137技术要点基质应与主药充分熔融、崁合，特别是对于骨架缓释片，释放均匀（一般10-15分钟）。冷媒冷却应搅拌，否则应在锅壁结块。冷却应骤冷，形成多个胶态晶核（防止药物析出结晶）。制粒温度要恰当：最佳40-45C,软材成团不粘手，快速摇摆机制粒，趁热手工整粒。颗粒应在低温（15C）冷干透，否则释放度偏快，MS应冷后加入，否则易熔化压片塞冲。2023/1/11387.干法制粒2023/1/1139对湿热敏感药物，采用干法制粒（药物与辅料混合（脱气）压制成片、块，再粉粹成粒压片，加入润滑剂，否则易粘附造成反复压制影响质量）。产量小（<100kg)，同比高机300-400kg（小片）；对辅料选择高（粘合性、亲水性），干法成型机理：结晶水、塑性、表面能转化国外工艺大量应用，国内应用较少（原因：成本、产量、辅料稳定性）干法制粒2023/1/1140大片法：这种方法实际也是干法制粒的一种，用于返工和偏差处理。直接压片：药物剂量大、本身晶型有良好可压性和流动性，阿司匹林、VC药物剂量小，辅料具有良好可压性和流动性：喷雾乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、HPLC、L-HPC、二氧化硅、磷酸氢钙等。骨架片/国外应用多2023/1/1141整粒摇摆机整粒：传统快速整粒机：高效、快速、破碎力强、无黑点不锈钢筛网：1.5mm-3.0mm少量多次，密闭操作2023/1/1142总混干颗粒（粉料）与外加辅料混合成质量均一的颗粒。总混意义颗粒率更均匀（各小批）含量更均匀（RSD<5%)外加物料（崩解剂、润滑剂、矫味剂）均匀分散常用设备：V型、多维（二、三）、双锥混合机总混机理：对流、扩散、剪切2023/1/1143V型二维三维双锥多向双锥2023/1/1144总混技术要点微量辅料：等量递加分散后加入（K12、液状石蜡）少量辅料：分桶加入、隔断加入、中间加入混合时间：10-30分钟

崩解溶出敏感。总混时间（加入MS）宜短，2-5分钟。或者先用亲水性辅料与MS预混合

体积：总体积的60%-70%（预留交流空间），以药物密度0.5计算，0.5*0.6*V=允许混合量（kg）

转速：转速(验证转速）适宜，量多速低2023/1/1145制粒、总混质控要点均匀性：粉料混合（＋）、制粒混合（＋＋）、总混（＋＋＋）。对均匀度品种，推荐高速湿法制粒，必要时溶剂法流动性：颗粒堆密度、水分、颗粒率物料温度：低共熔（分开制粒、低温干燥）出锅冷风干燥的重要性：粘冲、涩冲黑杂点：制粒机、进风系统、整粒机、总混机、容器桶、管道粘合剂：淀粉浆（温度、浓度冲浆法）、纤维素类（充分溶胀、搅拌分散、浓度）、树脂或EC（24小时溶胀）2023/1/1146（三）压片单冲压片机：研发、试制旋转式低速压片机高速压片机特殊压片机多层压片机包芯片（滴丸+片层）异形片（环型、囊型）多冲双向压片2023/1/1147单冲压片机花篮式压片机单向压片、仅上冲加压、下冲不动

上冲下冲2023/1/11482023/1/1149冲模、冲头2023/1/1150旋转式压片机2023/1/1151下压轮上压轮充填轨道压片机工作原理2023/1/1152高速压片机2023/1/1153高速压片机结构特点生产中的65-冲高速压片机2023/1/1154高速压片机强制加料器加料器花盘2023/1/1155高速压片机控制系统参数设置2023/1/1156高速压片机压力数字图和柱状图2023/1/1157高速压片机特点小结强制加料器：上料均匀下拉填充轨道：充填均匀二次加压：预压和主压，受压均匀自动检测和控制系统：参数设置、自动剔废、显示和打印除尘装置：一个在中模上方的加料器旁，另一个在下层转盘的上方润滑系统：微机控制产量高、质量好2023/1/1158压片技术要点颗粒均匀，细粉率少是压片基本条件压力与成型：除尘与片面外观机速：片差、脆碎度纤维素辅料与压片机温度（密封性）2023/1/1159常见压片问题解析松片（泡片）：冲头长短不一、梭斗不好、机速快、受压不够、细粉率高、颗粒过干裂片：冲模糙、冲头卷边、压力过大、颗粒率过低或过高、水分不足或过高、颗粒粗细不均、润滑剂过多、原料弹性强粘冲：冲头生锈或粗糙、卷边、刻字太深凹度大、冲头受潮、RH高、水分高、共熔、润滑不够塞冲：细粉率高、润滑剂不够、冲头油垢、颗粒熔化、颗粒水分高2023/1/1160毛边（边缘不光亮）：内模圈粗糙、中模损伤或破裂、压力过小、水分过高、润滑剂少、润滑剂选择不当（如MS比滑石粉好）细粉过多飞边：中模中心孔变大、中模磨损成喇叭口、水分高、颗粒吸潮、RH高、挥发油过多崩解缓慢：冲头长短不一、压力过大、处方设计不合理、低共熔、糊化（糊精、预胶淀粉）、疏水性辅料过多、混合不均匀重差不合格：冲头长短不一、颗粒流动性不好、机速过快、颗粒粗细不均、润滑剂不够、细分太多振动分层2023/1/1161（四）包衣糖包衣：传统方法，成本低，效率低（24h)。薄膜包衣：主流方法，成本较高，效率高(4h）。1.糖包衣：方法：干法包衣、湿法包衣材料：糖浆（1.28-1.32），滑石粉、明胶、糊精、碳酸钙、色素、虫白蜡隔离层（1-2层）—粉衣层（15-18）--糖衣层（10-15）--色衣层（20）2023/1/1162糖衣锅2023/1/1163糖包衣技术要点湿法：匀浆要充分，撒粉尽可能少；干法：匀浆均匀，撒粉要多湿法：糖浆：滑石粉：明胶=2:1:0.04一般产品：明胶；溶出产品：糊精、碳酸钙水分：层层干燥、特别是粉衣层15-20分钟/层糖衣层：微细结晶（片面细白霜为干燥标准）8分钟；色糖浆要由浓到淡（1.34-1.28），温度逐渐至室温。停锅：最后一次糖浆匀浆后停锅、间歇翻动数次，冷硬感，停锅60分钟。虫白蜡细度（60目），聚乙二醇低温干燥：硅胶柜或去湿干燥机干燥12小时2023/1/1164质控要点花斑：粉衣不平整、色糖浆用量不足或糖浆过浓（分布不均）、色衣时温度高未及干燥、停锅时间短糖衣潮湿就打光（加入蜡粉过多）、未干燥（片面干处吸色糖多，湿处色糖少）、转化糖过高（煮沸太久）打不光亮：白蜡含粘性油脂、转化糖过高（粘附蜡粉）、蜡粉过多、糖衣片太湿就打光裂开：为干燥，水分内浸、转化糖过少（脆）、片温过高糖衣失水、冷干温度过高成团、双片：素片顶裂、糖浆过浓、匀浆过短即干燥凹凸不平：糖浆过浓或锅温过高、用量不足匀浆不够、用量过多多余糖浆析出结晶、滑石粉过多、糖浆稍微均浆即干燥2023/1/1165薄膜包衣包衣溶剂：有机溶剂包衣和全水包衣分类：胃溶包衣、肠溶包衣、缓控释包衣包衣材料1.HPMC（15cp-50cp):胃溶2.肠溶：CAP（邻苯二甲酸醋酸纤维素）、HPMCP、聚丙烯酸树脂（罗姆公司EudragitL、S型，国产II\III）3.缓控释：EC、聚丙烯酸树脂RS-1002023/1/1166包衣材料2增塑剂：增加塑性（柔韧性），降低弹性系数（水溶性丙二醇、聚乙二醇，脂溶性邻苯二甲酸酯）着色剂和遮盖剂：色锭、氧化铁、钛白粉抗黏剂：二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁，降低粘度增加细度（1-3%）包衣液设计思路：增加固含量（减少水分），降低粘度、增加膜强度、降低弹性系数（附着力增加）2023/1/1167高效包衣锅流化床包衣机2023/1/1168包衣工艺要点包衣液（醇性）：乙醇浓度80-85%，固含量6%；全水性：10-15%。配制应涡流搅拌45分钟、充分溶胀素片脆碎度<0.2%，外观（无飞边、粘冲、缺角），素片中无颗粒（10目过筛）喷枪系统：有气枪，压缩空气5kg以上，相邻喷枪扇面相交于片床上，无重叠交叉，雾化均匀，无堵塞、片床温度（40-45C,全水50C)，温度均匀后开始包衣转速、流量、雾化压力、干燥温度、负压调节：干燥温度高于聚合物成膜温度、雾化成膜与溶剂蒸发平衡包衣3-6小时，停止包衣固化（60C）1小时。2023/1/1169包衣质控要点色泽不均匀：水溶性色素迁移、增塑剂带动色素迁移、色素分布不均匀桥接：膜材料弹性系数高、膜干燥过程中产生回缩力边缘破碎、缺角：片芯膨胀、膜强度不够、增塑剂多粘结：喷液流量过大来不及干燥、粘结处薄膜本身破裂表面粗糙：喷雾干燥---包衣表面暗而粗糙，冲痕粒有粉末，这是降低雾化压力/进风温度；桔皮样粗糙---包衣片表面光亮且粗糙，雾化压力不够，不能将包衣液分散细粒片与片色差：转速过低、色素遮盖性不强2023/1/1170内包装塑料瓶包装：PVC、PP、PE铝塑包装：双铝、PVC、PVDC/PVC、铝袋要点1.密封性试验2.密封盖设计（咀嚼片），R角（铝塑包装）3.PVC、铝箔、瓶子厚度与防潮性4.计数：成像法、激光计数、称重法2023/1/1171四、片剂生产中常见问题解析1.水溶性药物崩解时限的解决思路水溶性药物（如剂量大）在水中崩解以溶解方式，缓慢，对崩解剂不敏感，崩解时限不合格。解决思路：用粘性很强的