NSCLC一线化疗与靶向治疗的选择

晚期NSCLC一线治疗的选择

我的思考：CorT？解放军总医院肿瘤内科赵宏目前晚期NSCLC的一线治疗模式含铂3rd双药联合化疗的疗效吉非替尼

250mg/天卡铂AUC5或6紫杉醇200mg/m2

每3周最多6周期1:1随机分组主要终点无进展生存(非劣效性)次要终点

客观缓解率

生活质量

疾病相关症状

总生存

安全性与耐受性探索

生物标记

EGFR突变

EGFR基因拷贝数

EGFR蛋白表达患者基线特征年龄≥18岁

预期寿命≥12周腺癌从不吸烟或既往轻度吸烟PS0-2IIIB/IV期可评价病灶*从不吸烟者:一生吸烟<100支

；既往轻度吸烟者：戒烟达15年以上，且既往吸烟每年少于10包吉非替尼组发生进展的患者给予卡铂/紫杉醇PS,体力状态;EGFR,表皮生长因子受体IPASS研究设计IPASS的PFSIPASS的OS不同突变状态的有效率Gefitinib

Carboplatin/paclitaxelEGFRM+oddsratio(95%CI)=2.75

(1.65,4.60),p=0.0001EGFRM-oddsratio(95%CI)=0.04

(0.01,0.27),p=0.0013

Overall

response

rate(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)Oddsratio>1impliesgreaterchanceofresponseongefitinib71.2%47.3%1.1%23.5%MoketalNEJM361:9472009结论一突变阳性：一线TKI有效率明显高于普通化疗有理由一线采用TKI治疗突变阴性：一线TKI几乎接近无效完全无理由一线采用TKI治疗IPASS中不同EGFR状态的有效率从图中的领悟（一）EGFR越精确，有效率的差异越显著

EGFR突变是TKI治疗的最有效的预测性指标EGFR之IHC、FISH、突变之间的关系FredR.Hirsch,etal.JCO.24:21,2008从图中的领悟（二）EGFR(-)者TKI的有效率逐渐提高从图中的领悟（二）EGFR(+)者TKI的有效率逐渐下降从图中的领悟（三）EGFR(-)者化疗的有效率相近两者有差异EGFR(+)者化疗的有效率相近从图中的领悟（四）ECOG1594中化疗的有效率约20%±EGFR(+)化疗的有效率＞40%EGFR-M(+)即使一线做化疗有效率也高EGFR-IHC(+)的化疗有效率也高？1.2.Leeetal

2009WCLC；2.Kobayashietal2009ASCO;3.Tsurutanietal2009ESMO+:直到肿瘤进展；#最多9周期;&:最多6周期NEJ002(日本)2研究对象未经化疗EGFR突变ECOGPS0–1吉非替尼250mg/日卡铂AUC6

紫杉醇200mg/m2

每3周*

主要终点PFS(优效性)次要终点OS,ORR,QoL,

疾病相关症状，安全性和耐受性吉非替尼250mg/日吉西他滨1250mg/m2

顺铂

80mg/m2

每3周#

主要终点OS次要终点PFS,ORR,QoL,

疾病相关症状，安全性和耐受性

First-SIGNAL(韩国)1研究对象未经化疗腺癌且非吸烟ECOGPS0–2吉非替尼250mg/日多西他赛60mg/m2

顺铂

80mg/m2

每3周&

主要终点PFS次要终点OS,ORR,QoL,

疾病相关症状，安全性和耐受性WJOG3405(日本)3研究对象未经化疗EGFR突变ECOGPS0–1其他一线CvsT的大型III期临床研究吉非替尼VS化疗(泰素/卡铂)一线治疗M(+)

III期随机对照前瞻试验(NEJ002)EGFR敏感突变IIIB-IV期NSCLC无化疗PS0-1<75岁

随机入组易瑞沙N=160泰素/卡铂N=160PrimaryendpointPFS2ndendpointOSResponseSide-effectsQOL完成入组200例KobayashiK.ASCO2009,801664%Female93%Adeno61%Never-smo吉非替尼/化疗的有效率P<0.0001吉非替尼/化疗的PFSNSCLC-EGFR突变一线

吉非替尼VS顺铂/多西他赛(WJTOG3405)177例IIIB-IV期NSCLC未接受化疗EGFR突变

(19,21外显子)

随机分组吉非替尼250多西他赛60顺铂803X6个周期PrimaryendpointPFS

PFSRR9.2m62.1%

6.3m32.2%PFS

HR0.489,95%Cl(0.336-0.710)p<0.0001MitsudomiTetal.Lancet,2010,11(2):121-128WJTOG3405吉非替尼VS顺铂/多西他赛的PFS100806040200010203040吉非替尼(n=86)9.2个月顺铂+多西他赛(n=86)6.3个月HR(95%CI)=0.489(0.336-0.710)P<0.001事件数吉非替尼49事件数顺铂+多西他赛67月PFS概率(%)MitsudomiT,MoritaS,etal.LancetOncol.2009First-SignalLeeJS,WCLC200930Leeetal

2009WCLC四项研究的有效率总结StudyChemoNM(+)RR(TKIvsChemo)PFS(HR,95%CI)IPASSTC26171.2%

vs47.3%0.48(0.36,0.64)First-SIGNALGP4284.6%

vs37.5%0.61(0.31,1.22)WJTOG3405DP19862.1%

vs32.2%0.49(0.34,0.71)NEJGSG002TC17773.7%

vs30.7%0.30(0.22,0.41)MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010选择人群中化疗的PFS也延长EGFR突变人群/优势人群TKI的PFSIPASS9.5mFirst-S8.5m日本试验10.5m化疗的PFSIPASS

6.3mFirst-S6.7mNEJ0025.5mWJTOG9.2mWJTOG34056.3m未经选择的人群化疗的PFSECOG15943-4m结论二突变阳性：一线TKI有效率明显高于普通化疗有理由一线采用TKI治疗突变阴性：一线TKI几乎接近无效完全无理由一线采用TKI治疗突变阳性：一线化疗有效率及PFS也较高一线治疗PFS维持治疗PFS二线PFS三线PFSOS的构成一线治疗PFS维持PFS二线三线OS?做一个想象。。。IPASSWJTOG3405NEJGCG002HR(95%CI)=0.613(0.308~1.221)P=0.084(logrank)Progression-freesurvivalFirst-Signal1.

Moketal2008ASCO;2.Leeetal

2009WCLC;3.Kobayashietal2009ASCO;4.Tsurutanietal2009ESMO四项研究的PFS总结EGFR突变患者：一线TKI并未改善OSIPASS(月)HR=1.00395%CI:0.749~1.343P=0.428ProbabilityofsurvivalFirst-SignalWJTOG3405NEJGCG0021.

Moketal2008ASCO;2.Leeetal

2009WCLC;3.Kobayashietal2009ASCO;4.Tsurutanietal2009ESMO问题突变阴性患者：一线做化疗毫无争议突变阳性患者：一线TKI疗效好化疗有效率及PFS也较高

一线TKI并未改善OS突变阳性患者：一线治疗谁先做好？TorCTORCH研究ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508试验组厄洛替尼150mg/d顺铂80mg/m2D1健择®1.2g/m2D1/8,q3w,6cycles标准组顺铂80mg/m2D1健择®1.2g/m2D1/8,q3w,6cycles厄洛替尼150mg/d细胞学或组织学确诊的IIIB*与IV期NSCLCECOGPS0-1分层因素

组织学吸烟状态性别国家年龄种族进展阶段未用化疗RPDPD*锁骨上淋巴结转移或胸腔积液E-GPGP-E患者基线特征(1)标准组(GP-E)N=380试验组(E-GP)N=380国家意大利306306加拿大7474性别男性252252女性128128年龄<70岁361361≥70岁1919中位年龄(范围)62(34-81)63(27-79)种族东亚1212其他368368吸烟状态从不7978曾,正301302ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508患者基线特征(2)ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508标准组(GP-E)N=380试验组(E-GP)N=380ECOGPS01851971195183分期IIIB3646IV344334组织学类型腺癌,BAC212210其他168170TORCH：更新OS数据

(2010年5月，中位随访12.9个月)GridelliC,etal.ASCO2010.Abstract7508.OS:overallsurvivalPatientsatriskStandardExperimental3803802261971088834341116142MonthsHazardRatio1.36(95%Cl1.12-1.65)Log-ranktestp=0.002Probabilityofsurvival MedianOS

Patients Events Months(95%Cl)Standard 380 189 12.0(10.3-14.8)Experimental 380 226 8.5(7.2-10.5)0.00.20.40.60.81.0061218243036一线健择/顺铂治疗组对不同亚组的治疗效果

显著优于一线厄洛替尼治疗组ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508一线健择/顺铂治疗组的PFS是

一线厄洛替尼组的近3倍ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508患者接受治疗的情况ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508380例进入标准治疗组760例患者380例进入试验组283例(74%)进展15例死亡82例未进展211例(55%)开始二线厄洛替尼治疗21例死亡40例未进展319例(84%)进展186例(49%)开始二线健择®/顺铂治疗2例未进行二线厄洛替尼治疗33例未进行二线健择®/顺铂治疗一线健择/顺铂组的ORR优于厄洛替尼组标准治疗组(GP-E)N=380试验组(E-GP)N=380客观反应率121(32%)70(18%)健择®+顺铂厄洛替尼厄洛替尼健择®+顺铂一线CR3(1%)1(1%)一线PR103(27%)36(9%)二线CR1(<1%)2(1%)二线PR23(6%)33(9%)无反应259(68%)310(82%)SD124(33%)110(29%)PD64(17%)101(27%)NE或脱落71(19%)99(26%)ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508标准治疗组(GP-E)N=380试验组(E-GP)N=380客观反应率121(32%)70(18%)健择®+顺铂厄洛替尼厄洛替尼健择®+顺铂一线CR3(1%)1(1%)一线PR103(27%)36(9%)二线CR1(<1%)2(1%)二线PR23(6%)33(9%)无反应259(68%)310(82%)SD124(33%)110(29%)PD64(17%)101(27%)NE或脱落71(19%)99(26%)ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508一线健择/顺铂组的ORR优于厄洛替尼组标准治疗组(GP-E)N=380试验组(E-GP)N=380客观反应率121(32%)70(18%)健择®+顺铂厄洛替尼厄洛替尼健择®+顺铂一线CR3(1%)1(1%)一线PR103(27%)36(9%)二线CR1(<1%)2(1%)二线PR23(6%)33(9%)无反应259(68%)310(82%)SD124(33%)110(29%)PD64(17%)101(27%)NE或脱落71(19%)99(26%)ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508一线健择/顺铂组的ORR优于厄洛替尼组标准治疗组(GP-E)N=380试验组(E-GP)N=380客观反应率121(32%)70(18%)健择®+顺铂厄洛替尼厄洛替尼健择®+顺铂一线CR3(1%)1(1%)一线PR103(27%)36(9%)二线CR1(<1%)2(1%)二线PR23(6%)33(9%)无反应259(68%)310(82%)SD124(33%)110(29%)PD64(17%)101(27%)NE或脱落71(19%)99(26%)ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508一线健择/顺铂组的ORR优于厄洛替尼组标准治疗组(GP-E)N=380试验组(E-GP)N=380客观反应率121(32%)70(18%)健择®+顺铂厄洛替尼厄洛替尼健择®+顺铂一线CR3(1%)1(1%)一线PR103(27%)36(9%)二线CR1(<1%)2(1%)二线PR23(6%)33(9%)无反应259(68%)310(82%)SD124(33%)110(29%)PD64(17%)101(27%)NE或脱落71(19%)99(26%)ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508一线健择/顺铂组的ORR优于厄洛替尼组标准治疗组(GP-E)N=380试验组(E-GP)N=380客观反应率121(32%)70(18%)健择®+顺铂厄洛替尼厄洛替尼健择®+顺铂一线CR3(1%)1(1%)一线PR103(27%)36(9%)二线CR1(<1%)2(1%)二线PR23(6%)33(9%)无反应259(68%)310(82%)SD124(33%)110(29%)PD64(17%)101(27%)NE或脱落71(19%)99(26%)ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508一线健择/顺铂组的ORR优于厄洛替尼组研究结论对未经选择的晚期NSCLC患者，一线厄洛替尼二线健择/顺铂方案的疗效差于一线健择/顺铂二线厄洛替尼方案一线或二线用TKI有效率接近而一线TKI后二线化疗的有效率明显降低ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508问题对EGFR突变阳性患者如果先C后T先做的化疗对后做的靶向是否有影响？前瞻研究：西班牙Rosell研究2105例患者进行EGFR筛查350例患者携带EGFR突变(16.6%)217例患者接受厄洛替尼治疗一线：113例(52.1%)二线：104例(47.9%)Rosell,etal.NEnglJMed2009;361(3):958-67.PFS14mOS27m一线化疗对二线TKI疗效未产生明显影响EGFR突变患者，TKI用于一线/二线疗效相似

一线TKI二线TKIp值PFS14130.62OS28270.67Rosell,etal.NEnglJMed2009;361(3):958-67.结论三突变阳性：一线TKI有效率明显高于普通化疗有理由一线采用TKI治疗突变阴性：一线TKI几乎接近无效完全无理由一线采用TKI治疗突变阳性：一线化疗有效率及PFS也较高突变阳性：如一线TKI，可能影响二线化疗有效率

如一线化疗，可能不影响二线TKI疗效总生存的探讨：日本回顾性研究化疗2002-2008年在日本国立癌症中心东部医院190例吉非替尼治疗有效NSCLC患者PDArmB:一线化疗ArmA:一线吉非替尼治疗PD吉非替尼其他化疗ASCO2009–KenmotsuH.etal.,Abstract#8068

ArmAArmBp值OS（月）23330.0298接受含铂化疗的比例27%64%NA一线化疗组的总生存显著长于一线靶向组总生存探讨：西班牙Rosell研究2105例患者进行EGFR筛查350例患者携带EGFR突变(16.6%)217例患者接受厄洛替尼治疗一线：113例(52.1%)二线：104例(47.9%)Rosell,etal.NEnglJMed2009;361(3):958