多细胞介绍 - 更新版

IMP多种免疫细胞治疗介绍主讲人：谢志明CONTECTS“IMP多细胞”治疗技术背景21“IMP多细胞”治疗用细胞介绍3技术发展的展望免疫治疗—肿瘤的第四大治疗技术手术化疗放疗免疫功能免疫治疗免疫功能2013年12月19日，美国《科学》杂志公布了其评出的2013年十大科学突破，其中癌症免疫疗法被选为本年度最重要的科学突破。细胞种类单一，细胞培养效率低。传统细胞免疫治疗仅仅包括CIK细胞，不仅细胞种类单一，细胞扩增效率也不高，仅为5-10倍。传统细胞免疫治疗存在的问题在传统细胞治疗的基础上，IMP多细胞治疗不仅增加了细胞的种类，同时大大提高了细胞的扩增效率，扩增倍数由5-10倍提高到了200-1000倍。细胞活性大大提高，存活时间更长，对肿瘤细胞的杀伤能力提高。多细胞之间不但在肿瘤杀伤谱上有互补的关系，同时不同的细胞还能产生协同促进的作用。IMP多细胞治疗消灭顽固的敌人需要多兵种协同作战VSIMP肿瘤免疫多细胞治疗体系CD3AK

(CD3ActivatedKillercells)TIL(tumor-infiltratinglymphocytes)CIK(Cytokine-inducedkillercells)NKT(NK-likeTcell)γδTCellDC

(Dendriticcells)被动免疫主动免疫NKTDC与T细胞的协同作用NK细胞与其它细胞的协同作用NKT细胞与其它细胞的协同作用γδT与其它细胞的协同作用激活后的Vγ9/Vδ2分泌大量的IFN-γ，TNF-α细胞杀伤毒性(穿孔蛋白，颗粒溶解素，FasL，TRAIL)刺激NK细胞的杀伤毒性与DC细胞的相互刺激抗原提呈细胞APC功能1“IMP多细胞”技术背景“IMP多细胞”治疗用细胞介绍23技术发展的展望树突状细胞（DC）体内最强大的抗原提呈细胞，是体内主要的交叉递呈抗原的细胞。成熟的树突状细胞表达多种协同刺激分子，如CD80、CD83、CD86等；分泌多种细胞因子如IL-1α,IL-1β,IL-6,IL-7,IL-12(p35andp40),IL-15,IL-18,TNF-α,TGF-β等。

DC细胞形态刚接种的PBMC细胞洗板后的单核细胞DC细胞培养第4天DC细胞培养第7天DC细胞临床应用CIK细胞1、CIK细胞能通过黏附因子识别肿瘤细胞，通过两条途径直接杀伤靶细胞:一是CIK细胞通过淋巴细胞功能相关抗原－1/细胞间黏附分子－1(LFA－1/ICAM－1)系统与靶细胞通过释放颗粒酶和穿孔素对靶细胞实行MHC非限制性杀伤。另一途径为CIK细胞表面的CD3样受体被结合而激活CIK细胞产生胞浆毒性颗粒介导的溶细胞作用；2、CIK细胞活化后可分泌IL－2、TNF－α、IFN－γ、GM－CSF等多种抗肿瘤细胞因子，提高了细胞毒作用，或调节肿瘤细胞对CIK细胞的敏感性，发挥直接抑制作用和免疫系统介导的间接杀伤作用；3、CIK细胞回输后可以激活机体免疫系统，提高机体的免疫功能；4、诱导肿瘤细胞凋亡及坏死。CIK细胞瑞吉氏染色照片及细胞表型CIK临床应用

一、CD3AK细胞是以CD3、CD4、CD8细胞为主的异质性细胞群；二、杀瘤机制除CTL杀伤作用外，细胞分泌TNF和IFN间接杀伤肿瘤细胞；三、细胞增殖能力强、具有广谱的肿瘤杀伤、可调节人体的免疫状态；四、可用于病毒相关肿瘤治疗。CD3AK细胞

含有γδ肽链的T细胞称为γδT细胞，主要分布在皮肤表皮和黏膜上皮，是介于固有免疫和适应性免疫之间的MHC非限制性T细胞，γδT细胞能识别非肽类分子包括CD1分子呈递的糖脂、某些病毒的糖蛋白，分枝杆菌的磷酸糖和核苷酸衍生物、HSP等。通过释放穿孔素、颗粒酶及Fas/FasL途径杀伤肿瘤细胞。γδT细胞γδT临床应用1、由于γδT细胞主要分布在粘膜下，因此，消化系统、呼吸系统、生殖系统、鼻咽部肿瘤和恶性血液疾病（表达NKG2D配体）如MM、淋巴瘤、MDS和粒细胞性白血病等疗效较好；2、由于γδT细胞在体内高分泌γ-IFN,因此，可以用于除T细胞白血病以外所有肿瘤治疗；3、可与化放疗联合应用，与IL-2和双磷酸盐药物联合应用有较好疗效；4、大量γδT细胞细胞回输会有发烧，感冒样症状。NKT细胞1、自然杀伤性T细胞(naturalkillerTcells，NKT细胞)是免疫细胞中一个具有特定标志的T细胞亚群；2、NKT细胞表面既表达T细胞表面标志，如CD3、TCRαβ(小鼠为Vα14Vβ8，人类为Vα24Vβ11),又表达NK细胞的表面标志，如NK1.1、CD16、CD122等。NKT临床应用NK细胞识别和杀伤MHC分子低表达或不表达的肿瘤细胞，同时还能通过抗体介导的杀伤作用(ADCC)识别和杀伤被特异性抗体标记的细胞。对不表达MHC分子的肿瘤效果好。NK细胞2003年，美国匹兹堡大学肿瘤研究所Barry等人用NK细胞对15例转移性乳腺癌进行回输，结果4例完全缓解，病人能耐受此项治疗，无毒副作用。2004年，德国法兰克福大学医院Koehl等人用NK细胞+IL-2对3例急性淋巴细胞白血病干细胞移植病人进行治疗，结果患儿能充分耐受此治疗。2005年，美国明尼阿波利大学肿瘤中心Miller等人用NK细胞联合环磷酰胺和氟达拉滨治疗19例急性粒细胞型白血病结果有5例出现血液学完全缓解。2008年，美国芝加哥Risb大学医学中心Arai等人用同种异基因细胞系NK-92治疗12例晚期肾癌和黑色素瘤病人，结果1例完全缓解，1例稳定，1例为混合反应。NK细胞临床运用

肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）是从肿瘤组织或癌性胸腹水中分离得到的一类免疫细胞，在抗CD3单抗和IL-2的刺激下发生活化和增殖，这类淋巴细胞相比于外周血来源的淋巴细胞对肿瘤细胞的选择性更强，杀伤作用更强。主要用于黑色素瘤、癌性胸腹水的治疗。TIL细胞TIL临床运用1“IMP多细胞”技术背景“IMP多细胞”治疗用细胞介绍23技术发展的展望技术发展的展望1、提高细胞治疗的靶向性。2、提高细胞在体内存活的时间。3