2012乳腺癌内科治疗进展

2012年乳腺癌内科治疗进展

贾存东新疆医科大学肿瘤医院内三科1CancerfrombreastFromductandlobuleInvasiveductalcarcinoma(IDC)InvasivelobularcarcinomaOthersFromstroma:sarcoma(Phyllodes)SquamouscellcarcinomaLymphoma2NormalBreastA.BreastDuctSystemB.LobulesC.BreastDuctSystemD.NippleE.FatF.ChestMuscleG.Ribs

A.CellsliningductB.BasementmembraneC.Opencentralduct3Invasiveductalcarcinoma(IDC)A.BreastDuctSystemB.LobulesC.BreastDuctSystemD.NippleE.FatF.ChestMuscleG.RibsA.CellsliningductB.Cancercells,breakingthroughthebasementmembraneC.Basementmembrane4Ductalcarcinomainsitu(DCIS)A.BreastDuctSystemB.LobulesC.BreastDuctSystemD.NippleE.FatF.ChestMuscleG.RibsA.CellsliningductB.Extracancerlikecells,butaaacontainedwithinductC.IntactbasementmembraneD.Opencentralduct5Invasivelobularcarcinoma(ILC)A.BreastDuctSystemB.LobulesC.BreastDuctSystemD.NippleE.FatF.ChestMuscleG.Ribs

A.CellslininglobuleB.Cancercells,breakingthroughthebasementmembrane.C.Basementmembrane6全球乳腺癌发病概况

乳腺癌：是全世界最常见的女性肿瘤2002年,全球约1,151,298新发乳腺癌病例被确诊；410,712人死于乳腺癌（每小时因乳腺癌死亡48人）

7BreastCarcinomaWorldwideJemaletal.CACancerJClin.2011;61:698中国乳腺癌发病概况每年约有20多万新发乳腺癌病例2002年全国乳腺癌年龄标化发病率:18.7/100,000；死亡率:5.5/100,000发病率：城市＞农村高发年龄段：45－50岁9京津沪乳腺癌发病率增长趋势

（每100,000人）上海北京天津80年代*21.522.421.290年代*30.127.825.52000年**56.243.842.25*李连弟，饶克勤，中国市、县恶性肿瘤的发病与死亡，北京：中国医药科技出版社，2001：26*

*

乳腺癌居京津沪女性恶性肿瘤发病首位首都医药2005，7：36-8

10

乳腺癌的概述

乳腺癌是一种全身性的疾病，即使早期乳腺癌也可能出现全身播散。因此，手术范围逐步缩小，全身治疗越来越受到重视。11

乳腺癌的发病原因

遗传因素（5-10%为遗传性）

40%遗传性乳腺癌由BRCA1和BRCA2突变引起。乳腺暴露在雌激素的时间延长

初潮早，绝经晚，绝经后长时间补充雌激素拒绝生育，哺乳，初产年龄＞35岁肥胖高脂饮食环境因素

接触放射物质，化学致癌物质等。12HowDoWeAssessRiskinBreastCancerPatients?ClassicPathologicalCriteriaOncotypeDX®NewtoolsintheGenomicEra…AgeTumorSizeLymphNodeStatusER/PR

HER2TumorGradeAdjuvant!

Computer-basedmodel13乳腺癌的分型14GenomicsofBreastCancer:

BreastCancerisNOTOneDisease!Luminal

SubtypeALuminal

SubtypeBHER-2+Basal

SubtypeNormal

Breast–likeSorlieetal,ProcNatlAcadSci100:8418,2003Subtypesvarywithrespectto:LikelihoodofrecurrenceSitesofmetastasesResponsetotreatment15Figure1a.SorlieT,TibshiraniR,ParkerJ,etal:Repeatedobservationofbreasttumorsubtypesinindependentgeneexpressiondatasets.ProcNatlAcadSciUSA100:8418-23,200316Sotiriou,C.etal.NEJM,2009.LuminalALuminalBHER2+Basal-likeIntrinsicBreastCancerSubtypesdescribedbyPerouetal.Express↑amountsOfluminalcyto-Keratins&geneticMarkersofluminalEpithelialcellsofNormaltissueExpress↑levelsofEGFR,c-kit,&growthfactorslikehepatocytegrowthfactorandIGF17SubtypesandPrognosisSorlieTetal,PNAS20011819The21-geneRecurrenceScore:OncotypeDX20LevelsofGeneExpressionDetermineRecurrenceScore21-geneassay=16outcome-relatedgenes+5referencegenesHigherexpressionlevelsof“favorable”genes=↓RSHigherexpressionlevelsof“unfavorable”genes=↑RSAriskscoreiscalculatedfrom0-100CutoffpointschosenbasedonResultsofNSABPtrialB-20Sparano,J&Paik,S.JCO,2008.21ProspectiveValidationStudyof21-GeneAssayAnalyzedtumorblocksof668patientsonNSABPtrialB-14studythatwererandomizedtotamoxifenRSwassignificantlycorrelatedwithrelapsefreeinterval&OS(p<0.001)Rateofdistantrecurrenceat10years:Lowrisk–6.8%Intermediaterisk–14.3%Highrisk–30.5%

(similarrisktoLN+patients)Nodistantrecurrence(lowrisk)=93.2%Nodistantrecurrence(highrisk)=69.5%p<0.001Paik,S.JCO,2004.22RecurrenceScore403530252015105005101520253035404550RecurrenceScoreRateofDistantRecurrenceat10years95%C.I.RecurrenceRateLowRS<18Rec.Rate=6.8%C.I.=4.0%-9.6%IntermediateRS18-31Rec.Rate=14.3%C.I.=8.3%-20.3%HighRS31Rec.Rate=30.5%C.I.=23.6%-37.4%PaikS.etal.

NEnglJMed2004;351:2817-2623OtherEndPointsRSpredicteddistantrecurrenceindependentofage&tumorsizeThelikelihoodofdistantrecurrence↑continuouslyastheRS↑MultivariateCoxAnalysisDistantRecurrenceasaFunctionofRSPaik,S.JCO,2004.24Kaplan-MeierPlotsforDistantRecurrenceAllpatientsLowRiskRS<18IntermediateRiskRS18-30HighRiskRS≥3188%60%92.2%87.7%Paik,S.JCO,2006.25乳癌的综合治疗治疗手段放射治疗外科手术内分泌治疗化学治疗分子靶向治疗

26各期乳腺癌治疗原则I期：手术治疗（改良根治或保乳手术），目前趋向保乳＋放疗。对高危病人可考虑术后化疗II期：先手术，术后化疗，选择性放疗。III期：一般先行化疗，然后手术，术后化、放疗。

以上各期病人，如果受体阳性，则在化放疗结束后给予内分泌治疗IV期：采用化疗和内分泌治疗为主的综合治疗27

一、乳腺癌化学药物治疗

28OutcomesofAdjuvantChemotherapyinBreastCancerWalgrenetal.JCO2005;23:7342-734929卫生部医政司乳腺癌的术后辅助化疗适应症：（1）腋淋巴结阳性（2）淋巴结转移数目较少（1-3个）的绝经后患者，如果具有受体阳性、HER-2阴性、肿瘤较小、肿瘤分级Ⅰ级等其他多项预后较好的因素，或者患者无法耐受或不适合化疗，可考虑单用内分泌治疗。否则应考虑辅助化疗。（3）对淋巴结阴性乳腺癌，术后辅助化疗只适用于那些具有高危复发风险因素的患者（年龄<35岁、肿瘤直径≥2cm、分级Ⅱ-Ⅲ级、脉管瘤栓、HER-2阳性、ER/PR阴性）302011年St.Gallen共识：高Ki67指数、三阴性乳腺癌、激素受体阴性、HER2阳性，以及组织学分级为3级。中国抗癌协会乳腺癌专业委员会指南：肿瘤>2cm、淋巴结阳性、激素受体阴性、HER2阳性、以及组织学分级为3级。311970s1980s1990s2000s乳腺癌辅助化疗的进展

非蒽环类的联合化疗CMF,CMFVP含蒽环类方案联合化疗:AC,FAC,AVCMF,FEC,CEF序贯和替代治疗(MilanA&B)剂量强度,剂量密度,HDCT紫杉类(泰素/多西他赛)序贯治疗:ATCorACT联合化疗:TA,TAC生物反应调节剂(曲妥珠单抗)与化疗策略结合32表1乳腺癌术后复发风险的分组危险度判别要点转移淋巴结其他低度阴性同时具备以下5条:①pT≤2cm,；②病理分级为1级；③未侵犯肿瘤周围血管；④无Her-2/neu基因过度表达或扩增；⑤年龄≥35岁中度并具备以下5条至少具备1条:①pT>2cm；②病理分级2～3级；③有肿瘤周围血管侵犯；④Her-2/neu基因过度表达或扩增；⑤年龄<35岁1～3个阳性无Her-2过度表达和扩增高度Her-2过度表达和扩增。≥4个阳性

33危险级ER/PgR阳性内分泌治疗反应不确定ER和PgR阴性低危内分泌治疗内分泌治疗不适用内分泌治疗中危单用内分泌治疗或化疗→内分泌治疗化疗→内分泌治疗化疗高危化疗→内分泌治疗化疗→内分泌治化疗2005.St.Gallen表2乳腺癌术后全身辅助治疗的选择34浸润性乳腺癌常用的术后辅助化疗方案不含曲妥珠单抗的化疗方案(所有1类)：推荐辅助化疗方案TAC(多西他赛/多柔比星/环磷酰胺)密集AC（之后使用紫杉醇每两周一次）AC(多柔比星/环磷酰胺)之后每周使用紫杉醇TC（多西他赛/环磷酰胺）AC（多柔比星/环磷酰胺）其他方案FAC/CAF(氟尿嘧啶/多柔比星/环磷酰胺)FEC/CEF（氟尿嘧啶/表柔比星/环磷酰胺）CMF（环磷酰胺/甲氨蝶呤/氟尿嘧啶）AC后每三周使用一次紫杉醇AC后每三周使用一次多西他赛EC（表柔比星/环磷酰胺）A→T→C(多柔比星序贯紫杉醇序贯环磷酰胺)，每两周方案，同时非格司亭支持FEC→T含曲妥珠单抗的化疗方案（所有1类）：推荐辅助治疗方案AC→T同时加曲妥珠单抗（多柔比星/环磷酰胺序贯紫杉醇+曲妥珠单抗）TCH(多西他赛，卡陪他滨，曲妥珠单抗)其他辅助治疗方案多西他赛+曲妥珠单抗序贯FEC化疗后继续使用曲妥珠单抗AC后序贯使用多西他赛+曲妥珠单抗新辅助治疗T+曲妥珠单抗序贯CEF+曲妥珠单抗35CMF方案环磷酰胺500mg/m2IVd1,d8氨甲喋呤50mg/m2IVd1,d85-FU500mg/m2IVd1,d828天为1个周期，共6个周期AC方案多柔比星60mg/m2IVd1环磷酰胺600mg/m2IVd121天为1个周期，共4个周期CE方案表柔比星100mg/m2IVd1环磷酰胺600mg/m2IVd121天为1个周期，共4~6个周期

CAF方案环磷酰胺500mg/m2IVdl5-FU500mg/m2IVd1,d8多柔比星50mg/m2IVdl28天为1个周期，共6个周期FEC方案-1环磷酰胺500mg/m2IVd1表柔比星60mg/m2IVd1,d85-FU500mg/m2IVd1,d828天为1个周期，共6个周期FEC方案-2环磷酰胺500mg/m2dl表柔比星100mg/m2IVd15-FU500mg/m2IVd1,d821天为1个周期，共6个周期TAC方案多西他赛75mg/m2IVdl多柔比星50mg/m2IVdl环磷酰胺500mg/m2IVdl21天为1个周期，共6个周期

(所有周期均用G-CSF支持)TC方案多西他赛75mg/m2IVdl环磷酰胺600mg/m2IVdl21天为1个周期，共4个周期浸润性乳腺癌术后辅助化疗的代表方案

36乳腺癌术后辅助化疗的时机

最好术后先作化疗。其理由是：①乳腺癌是容易转移的疾病，早期可有亚临床灶的转移，因而早期给予化疗可能杀灭或清除亚临床型的转移灶。②在原发肿瘤切除后，若有微小转移灶，由于负反馈作用，使静止期细胞迅速进入增殖周期，此时对化疗最为敏感，因而术后辅助化疗宜及早开始。③先放疗后化疗，因放疗后的纤维化引起血管闭塞,使化疗药物很难进入，疗效较差。④手术和放疗均为局部治疗手段，若手术后先行放疗，则延误全身治疗的时间，不能有效地防止全身转移。

37乳腺癌新辅助化学治疗1982年Frei提出新辅助化疗的概念。一般是在手术前给予2～4周期化疗，以后再手术或放疗。38乳腺癌新辅助化疗优点化疗后临床和病理上的反应情况可判断预后，并为进一步选择合适的治疗方法提供依据。降低肿瘤细胞的活力，减少远处播散的机会。新辅助化疗的最大缺点是，如果治疗无效，则可能延误患者的手术治疗时间。缩小肿瘤，便于手术。虽然新辅助化疗的初步结果令人鼓舞，但尚无严格的前瞻性随机分组研究。

消灭微小转移灶。有可能防止耐药细胞株的形成。39卫生部医政司乳腺癌的新辅助化疗适应症：（1）临床分期为ⅢA（不含T3N1M0）、ⅢB、ⅢC

。（2）临床分期为ⅡA、ⅡB、ⅢA（仅T3N1M0），除了肿瘤大小外，符合保乳手术的其他适应症。40卫生部医政司乳腺癌的新辅助化疗化疗方案：（1）蒽环类方案：CAF、FAC、AC、CEF、FEC（2）蒽环类与紫杉类药物联合化疗方案:A(E)T、TAC（3）蒽环类与紫杉类药物序贯方案：ACT（4）其他可能对乳腺癌有效的化疗方案（5）HER-2阳性患者化疗时可考虑联合曲妥珠单抗41卫生部医政司乳腺癌的新辅助化疗注意事项：（1）化疗前必须对乳腺原发灶行空心针活检以明确病理及免疫组化检查，区域淋巴结转移可以采用细胞学诊断。（2）明确病理组织学诊断后实施新辅助化疗（3）不建议Ⅰ期患者选择新辅助化疗（4）一般周期数为4-8周期42卫生部医政司乳腺癌的新辅助化疗注意事项：（5）应从体检和影像学两个方面评价乳腺原发灶和腋淋巴结转移灶疗效，按RICIST或WHO评价疗效。（6）无效时暂停该化疗方案，改用手术、放射治疗或者其他全身治疗措施（更改化疗方案或改行新辅助内分泌治疗）。43卫生部医政司乳腺癌的新辅助化疗注意事项：（7）新辅助化疗后根据个体情况选择乳腺癌根治术、乳腺癌改良根治术或保留乳房手术。（8）术后辅助化疗应根据术前新辅助化疗的周期、疗效及术后病理检查结果确定治疗方案。44有保乳意向空芯针活检肿瘤，为将来的手术治疗进行瘤床定位临床腋窝淋巴结阴性患者需考虑前哨淋巴结活检临床腋窝淋巴结阳性则考虑空芯针活检或细针穿刺检测；如细针穿刺或/空芯针活检结果阴性则考虑前哨淋巴结检测术前化疗（绝经后的激素受体阳性患者可考虑单用内分泌治疗）治疗3~4周期后未缓解或疾病进展部分缓解，无法行肿块切除术部分缓解，可行肿块切除术或完全缓解无保乳意向见I期和II期乳腺癌的局部治疗考虑全乳切除考虑改变化疗方案见全乳切除流程图见保乳手术流程图治疗3~4周期后未缓解或疾病进展部分缓解，无法行肿块切除术完全缓解或部分缓解，可行肿块切除术浸润性乳腺癌

IIA/IIB/IIIA期术前化疗指南注：此处IIIA仅包括T3,NI,M045复发或转移性乳癌治疗目的：提高患者生活质量、延长患者生存时间。治疗手段以化疗和内分泌治疗为主，必要时考虑手术或放射治疗。46首选单药蒽环类多柔比星表柔比星脂质体多柔比星紫杉类紫杉醇多西他赛白蛋白结合的紫杉醇抗代谢药卡培他滨吉西他滨微管蛋白抑制剂长春瑞滨其他可选药物顺铂环磷酰胺鬼臼乙叉甙(口服)长春花碱氟尿嘧啶持续静滴米托蒽醌伊沙匹隆推荐单药联合贝伐单抗紫杉醇首选联合用药方案①CMF(环磷酰胺/氨甲蝶呤/氟尿嘧啶)②CAF/FAC(氟尿嘧啶/多柔比星/环磷酰胺)FEC/CEF(环磷酰胺/表柔比星/氟尿嘧啶)AC(多柔比星/环磷酰胺)EC(表柔比星/环磷酰胺)③AT(多柔比星/多西他赛，多柔比星/紫杉醇)④GT(吉西他滨/紫杉醇)⑤XT(卡培他滨/多西他赛)

其他可选联合用药方案伊沙匹隆+卡培他滨推荐用于HER2阳性的方案曲妥珠单抗联合紫杉醇±卡培他滨多西他赛长春瑞滨卡培他滨推荐用于曲妥珠单抗HER2阳性的方案拉帕替尼+卡培他滨曲妥珠单抗+其他一线治疗药物曲妥珠单抗+卡培他滨曲妥珠单抗+拉帕替尼(非细胞毒性治疗)浸润性乳腺癌复发或转移性乳腺癌首选化疗方案47二、乳腺癌内分泌治疗48起源，19世纪末－乳腺癌内分泌治疗的萌芽Mr.ThomasBeatson开展的卵巢切除术超过其在柳叶刀杂志上所报告的报告了30%的缓解率49乳腺癌内分泌治疗各种内分泌药物的不仅疗效有所差别，而其副作用差别明显。例如，新一代芳香化酶抑制剂来曲唑的副作用明显低于第一代药物AG。内分泌治疗的疗效与受体状况明显相关。ER与PR均阳性者有效率为60％～70％，ER或PR阳性为30％左右，两者均阴性一有效率小于10％。

50乳癌内分泌药物特点

1.ER阳性患者，单用疗效与化疗相当。

2.治疗毒副反应较轻、较少，易于长期辅助治疗和巩固治疗。

3.患者的生活质量较高。

肿瘤的内分泌治疗中，乳癌是研究得最早，也是最有成效的。乳癌内分泌治疗的历史，可以追溯到100多年前，其发展过程如下：51内分泌治疗发展过程：1896年卵巢切除术1922年放疗卵巢去势1939年雄性激素1944年人工合成雌激素1951年孕激素1952年脑垂体放疗1953年肾上腺切除/下丘脑切除1971年雌激素受体（ER）1973年三苯氧胺1981年

芳香化酶抑制剂52乳腺癌内分泌治疗作用机理下丘脑

垂体

卵巢（绝经前）LHRH雄激素LHFSH戈舍瑞林

肾上腺（绝经后）芳香化酶抑制剂雌激素三苯氧胺芳香化酶53激素对乳腺的作用54

乳腺癌内分泌治疗的主要药物

1、雄性激素类2、抗雌激素类

三苯氧胺（Tamoxifen,TAM,他莫昔芬),氟维司群3、孕激素4、LH－RH类似物戈舌瑞林(goserrlin,诺雷德Zoladex）5、芳香化酶抑制剂（1）氨鲁米特（氨基导眠能,AG）（2）兰他隆（Lentaron）（3）瑞宁德(Arimidex）,依西美坦（Exemestane),来曲唑（Letrozole）

552011EBCTCG荟萃分析：他莫昔芬5年

辅助治疗显著降低15年乳腺癌复发与死亡风险EBCTCG.Lancet2011;378:771-784.复发(N=10645)(100%ER+,44%N+,51%化疗)乳腺癌死亡(N=10645)051015年01020304050051015年0102030405028.7%40.1%16.4%25.9%11.9%25.1%17.9%8.6%23.9%46.2%33.0%复发率(%)33.1%乳腺癌死亡率(%)RR=0.61;95%CI=0.57-0.65Log-rank2p<0.00001RR=0.70;95%CI=0.64-0.75Log-rank2p<0.00001对照组他莫昔芬5年组+13.2%+9.2%激素受体状态是风险成比例降低的唯一重要的预测因素561995年St.Gallen全球专家共识

他莫昔芬是首个且唯一被推荐的内分泌治疗药物GoldhirschA,etal.JNatlCancerInst1995;87:1441-1445.其他治疗方案都还在试验阶段淋巴结阴性其他治疗方案都还在试验阶段淋巴结阳性57多年来St.Gallen全球专家共识对他莫昔芬的推荐与变化1998St.Gallen全球专家共识2001St.Gallen全球专家共识2003St.Gallen全球专家共识2005－2011St.Gallen全球专家共识绝经前绝经后推荐的内分泌治疗药物他莫昔芬他莫昔芬他莫昔芬阿那曲唑被推荐用于无法接受他莫昔芬治疗的患者他莫昔芬AIGoldhirschA,etal.JNatlCancerInst1998;90:1601-1608.GoldhirschA,etal.JClinOncol2001;19:3817-3827.GoldhirschA,etal.JClinOncol2003;21:3357-3365.GoldhirschA,etal.AnnOncol2005;16:1569–1583.GoldhirschA,etal.AnnOncol2007;18:1133-1144.GoldhirschA,etal.AnnOncol2009;20(8):1319-1329.GoldhirschA,etal.AnnOncol2011;22:1736-1747.582012NCCN乳腺癌临床实践指南

继续推荐绝经前乳腺癌使用他莫昔芬治疗1.NCCNClinicalPracticGuidelinesinOncologyTM.乳腺癌临床实践指南(中国版)2006年第一版.2.NCCNClinicalPracticGuidelinesinOncologyTM.乳腺癌临床实践指南(中国版)2008年第一版.3.NCCNClinicalPracticGuidelinesinOncologyTM.乳腺癌临床实践指南(中国版)2011年第一版.592012年NCCN指南对绝经后激素受体阳性

早期乳腺癌辅助他莫昔芬治疗的推荐NCCNClinicalPracticGuidelinesinOncologyTM.InvasiveBreastCancerv.1.2012.60他莫昔芬在乳腺癌内分泌治疗中尚待解决的问题他莫昔芬不良反应的预防与处理子宫内膜癌、肺栓塞、卒中预测他莫昔芬疗效的个体化生物分子标志物CYP4502D6基因表型他莫昔芬耐药后的治疗策略后续内分泌治疗药物的选择ChlebowskiR,etal.Breast2009;18(s2):s1-s11.61戈舍瑞林成为绝经前

激素受体阳性乳腺癌的重要选择戈舍瑞林ICI118,630促黄体激素释放激素激动剂LHRH(下丘脑)脑垂体雌激素孕激素卵巢诺雷得下调LHRH受体促性腺激素(FSH+LH)62多年来St.Gallen全球专家共识

对LHRHa的推荐与变化年份说明或推荐2001年轻的激素受体阳性女性单纯辅助化疗是不够的，可能的原因是化疗无法有效地抑制该年龄段女性的卵巢功能；内分泌治疗，包括GnRHa与他莫昔芬至少与化疗等效2003药物取代手术成为首选的去势方法在绝经后激素受体阳性女性中，卵巢功能抑制(戈舍瑞林)联合或不联合他莫昔芬至少与单纯CMF化疗的疗效相当在患者接受化疗的情况下，他莫昔芬联合GnRHa较GnRHa单药更有效对于淋巴结阴性患者，CMF后序贯戈舍瑞林好于单纯CMF或戈舍瑞林单药2005绝经前激素受体敏感型/未知型患者，无论低中高危，都可接受含卵巢功能抑制的治疗2009他莫昔芬或他莫昔芬联合卵巢功能抑制是标准的内分泌治疗2011他莫昔芬单药或联合卵巢功能抑制是合理的选择GoldhirschA,etal.JClinOncol2001;19:3817-3827.GoldhirschA,etal.JClinOncol2003;21:3357-3365.GoldhirschA,etal.AnnOncol2005;16:1569–1583.GoldhirschA,etal.AnnOncol2009;20(8):1319-1329.GoldhirschA,etal.AnnOncol2011;22:1736-1747.63从2005年开始NCCN乳腺癌临床实践指南

LHRHa用于绝经前乳腺癌1.NCCNClinicalPracticGuidelinesinOncologyTM.InvasiveBreastCancerv.1.2005.2.NCCNClinicalPracticGuidelinesinOncologyTM.乳腺癌临床实践指南(中国版)2006年第一版.3.NCCNClinicalPracticGuidelinesinOncologyTM.InvasiveBreastCancerv.1.2012.64LHRHa在乳腺癌内分泌治疗中尚待解决的问题卵巢功能抑制的作用？LHRHa的最佳用药时间？LHRHa与其他内分泌治疗的联合使用？患者：放疗后8个月内仍维持绝经前状态，或接受他莫昔芬单药治疗足够分层接受化疗未接受化疗他莫昔芬×5年OFS+他莫昔芬×5年OFS+依西美坦×5年OFS(卵巢功能抑制)=曲普瑞林×5年，卵巢切除术或卵巢放疗SOFT*[IBCSG24-02,BIG2-02]绝经前，ER和/或PgR≥10%R*将于2013/2014年报告65ATACIES031BIG1.98TAMOXIFENAIPLACEBO

ARNOITAMA-17NSABPB33

EXEM027TEAMEXEMAI在辅助治疗中的研究设计66多年来St.Gallen全球专家共识对AI的推荐与变化年份说明或推荐2003ASCO技术评估报告推荐AI只用于他莫昔芬禁忌或不能耐受患者，专家组也支持这一立场2005ASCO技术评估更新版总结认为绝经后激素受体阳性乳腺癌最佳的内分泌治疗应包括AI，但AI是起始用(替代他莫昔芬)还是他们发现治疗2-5年后再用仍不明确2007AI得到推荐，但间接比较并未证实某一个AI优于另外一个AI2009继续支持AI用于治疗绝经后激素受体阳性乳腺癌AI的获益在高危复发风险患者中尤为明显极低危复发风险患者中，起始5年AI较他莫昔芬的获益很少，对于这些患者应选择耐受性良好，依从性最好且对生活与健康质量影响最小的药物AI的治疗应持续2-5年2011对于是否所有绝经后患者都应在治疗的某个时间点接受AI，专家团的意见几乎均分专家团更支持对于存在淋巴结侵犯的患者给予AI，并认为5年持续时间足够GoldhirschA,etal.JClinOncol2003;21:3357-3365.GoldhirschA,etal.AnnOncol2005;16:1569–1583.GoldhirschA,etal.AnnOncol2007;18:1133-1144.GoldhirschA,etal.AnnOncol2009;20(8):1319-1329.GoldhirschA,etal.AnnOncol2011;22:1736-1747.67NCCNClinicalPracticGuidelinesinOncologyTM.InvasiveBreastCancerv.1.2012.AI已经成为绝经后早期乳腺癌内分泌治疗的标准选择68

绝经后患者辅助内分泌治疗如何选择？

首选第三代芳香化酶抑制剂，只有对芳香化酶抑制剂有禁忌的患者才考虑使用他莫昔芬。69

如何选择最佳辅助内分泌治疗治疗策略?

62岁女性，乳腺肿块2cm腋淋巴结转移3/12T1N1M0.浸润性导管癌ER++,PR+HER2+++（IHC）内分泌治疗？(首选AI-5年)70绝经前患者辅助内分泌治疗如何选择？

低危患者可以单用内分泌治疗而不化疗；三苯氧胺目前还是基本治疗；低危患者药物性卵巢功能抑制可代替CMF化疗；药物性卵巢功能抑制联合三苯氧胺可以提高疗效；<40岁患者化疗后加卵巢功能抑制可以提高疗效；卵巢功能抑制联合芳香化酶抑制剂的研究正在进行。71芳香化酶抑制剂用于乳癌治疗

（ERand/orPR+）绝经–不再来月经闭经–最近没来月经但上知道是否还来?治疗后停经的患者,如果要考虑使用AI,

需要有效的卵巢功能抑制,或连续检测血

FSHE2以确定处于绝经状态。72晚期乳腺癌内分泌治疗原则一般不重复使用辅助治疗或一线治疗用过的药物绝经前：既往未用抗雌激素治疗者，仍可使用他莫昔芬或妥瑞米芬，也可以采取药物性卵巢去势联合芳香化酶抑制剂。绝经后：一线：TAM(=氟维司群)、第三代芳香化酶抑制剂；二线：三苯氧胺治疗失败:①第三代芳香化酶抑制剂:来曲唑或阿那曲唑；②氟维司群；③对HER-2〉2+，赫赛汀单药或联合芳香酶抑制剂三线：芳香化酶抑制剂治疗失败，可选孕激素或氟维司群。73浸润性乳腺癌绝经的定义目前乳腺癌临床试验对绝经的定义各异。绝经一般是指月经永久性终止，也用于描述乳腺癌治疗过程中卵巢合成的雌激素持续性地极度减少。关于绝经有几条明确的定义：1.双侧卵巢切除术后；2.年龄≥60岁；3.年龄<60岁，且FSH及雌二醇水平在绝经后的范围内；4.正在接受LH-RH激动剂或拮抗剂治疗的患者无法判定是否绝经；5.正在接受辅助化疗的绝经前妇女，停经不能作为判断绝经的依据；6.因为尽管患者在化疗后会停止排卵或无月经，但卵巢功能仍可能正常或有恢复可能。对于化疗引起无月经的妇女，如果考虑以芳香化酶抑制剂作为内分泌治疗，则需要进行卵巢切除或连续多次监测FSH和/或雌二醇水平以确保患者处于绝经后状态。74AI在乳腺癌内分泌治疗中尚待解决的问题不同AI之间是否存在差异？AI在辅助治疗使用的时间？AI与氟维司群的联合？AI在乳腺癌的新辅助治疗的应用？75

全新作用机制的氟维司群

成为绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的有效选择与三苯氧胺不同，氟维司群完全抑制了雌激素受体信号传导通路1-31.NicholsonRI&JohnstonSRetal.BreastCancerResTreat2005;93:S3-S10.

2.RingA&DDowsettM.Endocrine-RelatedCancer2004;11:643-658.

3.MoyB&GossPE.ClinCancerRes2006;12:4790-4793.4.RobertsonJFRetal.BreastCancerResTreat2004;88(S1):S236-S237,abs6049.5.DowsettMetal.BreastCancerResTreat2005;93:S11-S18.氟维司群完全抑制雌激素受体信号传导通路4-5获得持续的肿瘤缓解4延缓耐药的产生5氟维司群直接与ER结合，亲和力为89%，与雌二醇相似氟维司群完全抑制ER信号传导通路，并加速ER的降解76氟维司群显著降低雌激素受体和孕激素受体的表达NS=无统计学差异ERPgRRobertsonJFR,etal.CancerRes2001;61:6739–6746.770020/0021研究氟维司群中位TTP时间为5.5个月RobertsonJFR,etal.Cancer2003;98:229–238.HR=0.9595%CI=0.82–1.10P=0.48中位TTP(中位随访15.1个月)氟维司群(n=428)5.5个月阿那曲唑(n=423)4.1个月0.00.80200400时间(天)无进展比例1.06008001000120078氟维司群是NCCN指南推荐转移性乳腺癌内分泌治疗有效选择NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncologyTM.BreastCancerv2.2011.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncologyTM.乳腺癌临床实践指南(中国版)v1.2011.CardosoF,etal.AnnOncol2011;22(S6):vi25-vi30.79氟维司群在乳腺癌内分泌治疗中尚待解决的问题最佳的给药剂量？最佳的给药时机？最合适的治疗人群？联合其他内分泌治疗药物的可行性？80

三、乳腺癌靶向药物治疗81乳腺癌靶向治疗的药物

1、曲妥株单抗（Trastuzumab，Herceptin）作用机制是与HER-2受体的细胞外Ⅳ区结合,干扰后者的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成,抑制信号传导系统激活,从而抑制肿瘤细胞增殖。在人体内诱导针对肿瘤细胞的抗体介导细胞毒效应。目前,曲妥珠单抗联合化疗是HER-2阳性转移性乳腺癌患者的标准一线治疗方案。82Her-2Her-2是一种原癌基因，该基因与乳腺癌细胞增殖有关。约25～30%的乳腺癌Her-2过度表达。Her-2的过度表达的乳腺癌患者生存期短，预后差。成为乳腺癌治疗的理想靶点。

83HER2状态:预示肿瘤对治疗的反应HER2HER2阳性状态与乳腺肿瘤的预后差相关HER2是肿瘤复发和总生存期长短的独立预后因子HER2是有别于肿瘤大小、淋巴结及激素受体外的重要预后因子84HER2状态:预示肿瘤对治疗的反应

内分泌治疗HER2阳性患者相对耐药

CMF方案 HER2阳性患者相对耐药蒽环类 对蒽环类相对敏感紫杉类药物 相对敏感85中位生存期的缩短HER2

扩增/过度表达 3年

HER2

正常表达 6-7年HER2受体过度表达HER2原癌基因扩增人体表皮生长因子受体２－对肿瘤预后的影响SlamonDJetal.Science1987;235:177–82HER2的意义：HER2阳性与内分泌治疗及部分化疗耐药密切相关，是重要的预后指标HER2是赫赛汀的作用靶点，因此，也是预测赫赛汀疗效的重要指标86累计生存率1.000.750.500.2500

24

48

72

96

120

144无扩增扩增基因扩增:>10拷贝数无基因扩增:<3拷贝数临界值:不包括死亡时间(月数)Logrankp<0.001RossJS,FletcherJA.StemCells1998;16:413–428HER-2阳性状态的患者无病生存期亦缩短淋巴结阴性SeshadriRetal.JClinOncol1993;11:1936–42

0

12

24

36

48

60

72淋巴结阳性100806040200无病生存概率死亡时间(月数)HER2基因<3拷贝数HER2基因³3拷贝数对数秩检验p=0.00187HER2成为早期乳腺癌预后判断的首要指标HER2状态HER2阳性高风险HER2阴性淋巴结阳性淋巴结阴性中风险淋巴结阴性低风险88赫赛汀®

(曲妥珠单抗):

人源化抗HER2单克隆抗体高度亲和性(Kd=0.1nM)和特异性95%人源化,5%鼠抗，显著降低免疫原性(HAMA)全球第一种治疗实体瘤的单克隆抗体，为HER2癌基因阳性的肿瘤患者带来了新的希望！Trastuzumab是包含了完整的muMAB4D5抗原决定簇的人类IgG1κ的人体球蛋白89KillercellMacrophageHerceptin®

stimulatesADCC

(antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity)FcreceptorHerceptin®:作用机制90HER2过度表达细胞赫赛汀与HER2受体结合生长信号被阻断抑制肿瘤细胞生长赫赛汀®作用机制91适合中国国情的HER2检测推荐CISH/FISH3+0/1+2+IHCCISH/FISH重新检测-+赫赛汀®

治疗赫赛汀®

治疗-+赫赛汀®

治疗IHC:免疫组织化学法CISH:显色原位杂交法FISH:荧光原位杂交法肿瘤标本（石蜡包埋）CISH/FISH重新检测+92赫赛汀®为HER2阳性的乳腺癌提供了新的靶向治疗手段1992-1995赫赛汀®单药应用治疗HER2阳性的转移性乳腺癌1995-1998FAD批准赫赛汀®与化疗药物一线联合应用治疗HER2阳性的转移性乳腺癌2001-2002完成中国注册临床：赫赛汀®二/三线单药治疗HER2阳性的转移性乳腺癌并在中国上市2004年欧盟批准赫赛汀®一线联合多西紫杉醇治疗HER2阳性的转移性乳腺癌的新适应症2006年欧盟批准赫赛汀®用于早期乳腺癌辅助治疗欧洲上市

美国上市

PhaseIIIPhaseIIPhaseImuMAb

4D5HER2

cloned20001998199519931992199019852002中国上市2004MBC新适应症

2006辅助治疗

93赫赛汀已成为HER2阳性乳腺癌的基础治疗1stlineHO648gM77001USOncologyBCIRG007CHATTAnDEMRHEARelapse2nd+linesGBG-26BO17929EGF104900Numerous

PhaseIIstudiesMBCProgressionHERANSABPB-31NCCTGN9831BCIRG006AdjuvantNOAHMDACCGeparQuattroNumerousPhaseIIstudiesNeoEBCHER2,humanepidermalgrowthfactorreceptor2

EBC,earlybreastcancer;MBC,metastaticbreastcancer94无论肿瘤大小，赫赛汀均显示DFS获益Slamonetal2006

Perezetal2007;Smithetal2007>2-5cmBCIRG006>2-5cm>5cm0.01.52.00-2cmN9831/B-310-2cm>5cmACDH<2cmDCarboH<2cm≥2cm≥2cmFavoursHerceptinFavoursnoHerceptinHRHERADFS,disease-freesurvival95无论淋巴结情况，赫赛汀均显示DFS获益N,node1-3+nodesFavoursHerceptinFavoursnoHerceptin0.01.52.01-3+nodes≥4+nodesNotassessedN9831/B-31N-4-9+nodes>10+nodesDCarboHN-N+N+BCIRG006N-ACDHN-HERAHRSlamonetal2006

Perezetal2007;Smithetal200796无论年龄大小，赫赛汀均显示DFS获益35-49years0.01.52.0HERA<35years50-59years≥60yearsN9831/B-31<40years≥60years40-49years50-59yearsFavoursHer