特发性膜性肾病的诊治进展

特发性膜性肾病的诊治进展特发性膜性肾病的诊治进展概述发病机制临床病理表现与诊断治疗策略预后小结2021/3/102定义膜性肾病(,)是临床上以无症状蛋白尿或肾病综合症为主要表现、病理上以肾小球基底膜上皮下弥漫的免疫复合物沉积伴基底膜增厚为特点的一组疾病，膜性肾病是导致常见的肾小球疾病之一。2021/3/103流行病学13,519..,.66(2004),.920–9232021/3/104流行病学特点是成人肾病综合症常见的病理类型之一2021/3/105膜性肾病分类特发性(原发性)膜性肾病(,)继发性膜性肾病()自身免疫性疾病：、过敏性紫癜、自身免疫性甲状腺炎感染：乙型、丙型肝炎、结核药物：青霉胺、金制剂恶性肿瘤：结肠癌、肺癌、多发性骨髓瘤代谢及变性性疾病：糖尿病、淀粉样变2021/3/106特发性膜性肾病的诊治进展概述发病机制临床病理表现与诊断治疗策略预后小结2021/3/107足细胞受损机制上皮下免疫复合物的形成补体激活C59膜攻击复合物形成足细胞受损及病理改变B细胞的增殖及活化特发性膜性肾病发病机制2021/3/108补体激活途径以及C59膜攻击复合物形成.J16:1214–1222,20052021/3/109C59活化足细胞致组织损伤机制释放氧自由基释放蛋白水解酶，致降解破坏释放细胞因子1活化2，产生花生四稀酸，前列环素细胞外基质合成增加，增厚，“钉突”形成C59破坏足细胞骨架蛋白复合体的锚定组合C59抑制足细胞细胞周期蛋白活性，损伤，细胞增殖受抑，凋亡加速2021/3/1010上皮下免疫复合物的形成机制局限在上皮下的免疫复合物上皮细胞表面抗原成份，致原位()免疫复合物形成外源性抗原(分子量小，带正电荷)种植在上皮下，致原位()免疫复合物形成循环免疫复合物在肾小球毛细血管内皮侧解离，穿过，再次在上皮下形成免疫沉积物2021/3/1011上皮侧免疫复合物的研究历程1956年和首次报道了通过免疫荧光及电镜在膜性肾病中发现免疫复合物出现在肾小球基底膜上皮下1959年等用近端肾小管刷状缘的组织成分免疫大鼠建立了近似人类膜性肾病病理表现的肾病模型，发现足细胞膜蛋白的自身抗体2021/3/1012上皮侧免疫复合物的研究历程2002年等发现新生儿膜性肾病靶抗原为中性内切肽酶，其表达于足细胞2009年等发表了存在于正常足细胞表面的膜性肾病的靶抗原型磷脂酶A2受体（2R），血中2R自身抗体是的重要发病机制2021/3/1013NJ.20092;361(1):11–21.:10.105608104572021/3/1014上皮侧免疫复合物的研究历程2010年等报道醛糖还原酶()和超氧化物歧化酶(2)也是导致人的抗原成分2021/3/1015特发性膜性肾病的诊治进展概述发病机制临床病理表现与诊断治疗策略预后小结2021/3/1016临床表现肾综：7080%高血压：1355%肾静脉血栓形成：452%，腰痛、血尿、肾功能异常肾功能突然恶化：低血容量，肾静脉血栓形成2021/3/1017膜性肾病病理（I期）光镜无明显变化少量上皮下电子致密物沉积，足突上皮广泛融合2021/3/1018膜性肾病病理（期）基底膜增厚,“钉突”形成可见较多中等大小的上皮下电子致密物沉积2021/3/1019膜性肾病病理（期）基底膜高度增厚,“链环状”结构形成电子致密物在基底膜内沉积,成“链环状”增厚2021/3/1020膜性肾病病理（期）基底膜极度增厚,系膜增生,肾小球硬化基底膜内有“虫嗜状”空白区,内含少量电子致密物2021/3/1021特发性膜性肾病免疫病理鉴别原发性：原位形成的免疫复合物，不分布在系膜区，只分布在毛细血管襻继发性：循环免疫复合物，分布在系膜区和周围毛细血管襻，因此，在系膜区有电子致密物沉积，提示继发性膜性肾病2021/3/1022诊断膜性肾病的诊断是一个病理诊断诊断特发性膜性肾病需排除继发性膜性肾病自身免疫性疾病：、过敏性紫癜、自身免疫性甲状腺炎感染：乙型、丙型肝炎、结核药物：青霉胺、金制剂恶性肿瘤：结肠癌、肺癌、多发性骨髓瘤代谢及变性性疾病：糖尿病、淀粉样变2021/3/10232R抗体在特发性膜性肾病中的诊断价值©2011

例数

60

20

16

10抗2R抗体（+）491

13抗2R抗体（-）1119157

2021/3/10242R抗体在特发性膜性肾病中的诊断价值NJ,20112021/3/10252R抗体的检测方法2R自身抗体的检测可能为膜性肾病的诊断、活动性的判断、治疗时机的把握、药物的选择及疗效判断提供了一个理想的标志物。2021/3/1026特发性膜性肾病的诊治进展概述发病机制临床病理表现与诊断治疗策略预后小结2021/3/1027特发性膜性肾病的治疗策略治疗策略对症治疗并发症治疗危险分级治疗免疫抑制剂2021/3/1028膜性肾病自然病程蛋白尿持续肾功能稳定1/31/31/3自发缓解进行性发展肾功能不全2021/3/1029特发性膜性肾病的治疗策略治疗策略对症治疗并发症治疗危险分级治疗免疫抑制剂2021/3/1030对症治疗1.饮食肾功能正常时，蛋白质摄入0.8-1.0蛋白质的摄入限制,能否提高缓解率还未得到证实2.降压和类药物降低蛋白尿保护肾功能钙拮抗剂降血压、辅助降尿蛋白血压控制目标125／752021/3/1031对症治疗(续)3.治疗水肿限制钠盐、卧床利尿对有效循环血容量不足的患者（体位性低血压、颈静脉充盈差）应先扩容，纠正容量不足后再利尿扩容可选用右旋糖酐、血浆、白蛋白等2021/3/1032对症治疗（续）利尿剂的选用：轻度水肿可选用噻嗪类利尿中－重度水肿选用速尿等袢利尿剂，速尿20－120次，利尿治疗不可过快，防止血栓形成联合用药部分病人因低蛋白血症重、限盐不足等原因，应改变给药途径，联合两种利尿药物；重度水肿病人采用单超脱水治疗2021/3/1033特发性膜性肾病的治疗策略治疗策略对症治疗并发症治疗危险分级治疗免疫抑制剂2021/3/1034高脂血症患者多伴有血胆固醇和甘油三酯水平升高可致动脉粥样硬化，还能促进肾小球硬化甘油三酯增高为主选用贝特类非诺贝特0.1g，3,苯扎贝特0.2g，3胆固醇增高为主者选用他汀类2021/3/1035血栓形成及栓塞膜性肾病肺栓塞发生率11％,肾静脉血栓形成发生率35％血浆白蛋白<20g／L的高危患者应常规应用抗凝药:潘生丁0.1g,3/日,或阿司匹林20～30，3/日高粘血症和高凝血症患者：低分子肝素5000,，1～2尿激酶5万U，1,静脉滴注,20-30d(但需监测抗或凝血酶原时间)2021/3/1036减少因治疗所致的合并症：骨病糖皮质激素通过增加钙、磷的代谢,影响肠道对钙的重吸收,易引起骨质疏松、骨折,与激素的剂量、疗程相关,长期小剂量激素也可引起骨密度降低在激素治疗的同时应补充钙剂和维生素D，二磷酸盐类药物如依替磷酸钠、阿伦磷酸钠可治疗激素相关性骨质疏松使用钙剂时要预防发生肾结石和肾功能不全2021/3/1037减少因治疗所致的合并症：感染病人存在低蛋白血症，低免疫球蛋白血症，低补体血症，免疫功能低下细菌感染：血行播散性肺结核最严重，卡氏囊虫性肺()易误诊，可使用治疗真菌感染：病人长期使用免疫抑制药物，深部真菌感染可能性大，早期治疗是降低病死率的关键出现感染后应迅速调整激素用量；丙种球蛋白，静滴，1次/2－3周2021/3/1038特发性膜性肾病的治疗策略治疗策略对症治疗并发症治疗危险分级治疗免疫抑制剂2021/3/1039患者危险分级及治疗低度危险患者：肾功能正常，6个月内蛋白尿＜424h治疗：,随访：肾功能、血压、蛋白尿、评估危险度中度危险患者：肾功能正常，6个月内蛋白尿〉424h但＜824h治疗：激素+细胞毒药物或高度危险患者：肾功能不全（＞265.2）或肾萎缩，蛋白尿＞824h治疗：视情应用免疫抑制剂，非透析疗法2021/3/1040激素治疗作者病例数治疗方案结果72100-150,隔日8-12周肾综或蛋白尿部分或完全缓解，对照组肾功下降107125-150,隔日8周早期3-6个月，蛋白尿减少36个月后无差别158452,隔日6个月6-12个月或长期48个月无差别1J,1979301(24):1301-13062.N,1989,320(4):210-2503.1990.74(274):133-1564.Jk,1995,25(6):862-875结论：激素并不能提高治疗的疗效治疗组与非治疗组在5、10、15年存活率无明显差别2021/3/1041中度危险患者的治疗前瞻性研究方案治疗组（n＝42）:第1、3、5个月静注1x3d,随后口服泼尼松0．4／（·d）×27d；第2、4、6个月口服0.2／（·d）对照组（n＝39）：对症治疗总疗程半年,随访10年,1995,48(5)：1600-1604．2021/3/1042治疗效果评价完全缓解（，)≤0.2（）部分缓解(，)0.21≤≤2.0（）肾功能不全上升超过标准值50％2021/3/1043肾病综合症缓解率1.虚线：治疗组(42)35人,2.实线：对照组(39)15人(0.0000),校正后数据，缓解率仅与治疗相关2021/3/1044肾脏（非透析）存活率0.0038,……治疗组，－对照组治疗组（42）：2人;对照组（39）：9人,接受透析治疗2021/3/1045结论6个月疗程的方案在很长一段时间里，提高了蛋白尿的缓解率，保护了肾功能，这一治疗方案使1/3的膜性肾病患者在10年内避免了死亡和透析。2021/3/1046中度危险患者的治疗组：n＝43组：n＝44，肾功均能正常第1、3、5月，／d，×3天静滴,接着口服强的松0.4（·d）×27天第2、4、6个月口服2.5（·d）或0.2（·d）×30天C,.JS,19982021/3/1047两组治疗结果比较治疗(44例)（43例）随访时间（平均）3642完全缓解（）12(27.2%)16(37.2%)部分缓解（）24(54.5%)24(55.8%)稳定7(15.9%)1(2.31%)加重1(2.3%)2(4.6%)平均蛋白尿（）2.11±2.891.69±2.36平均血清肌酐（）1.35±1.371.32±1.72疗效无明显差异，均有保护肾功能的作用C,.JS,19982021/3/1048两组治疗结果比较注：实线：环磷酰胺虚线：苯丁酸氮芥两组患者缓解率（)无明显差异两组患者完全缓解率（）无明显差异2021/3/1049副作用（44）（43）放弃治疗4人放弃治疗2人粒细胞下降2人脑缺血发作1人贫血、血小板减少1人恶心1人呕吐1人带状疱疹4人喉癌1人发现前列腺癌1人闭经1人（年龄＞40y)2021/3/1050结论使用或方案治疗,都能缓解肾病综合症，减少蛋白尿，具有保肾功能的作用，两者疗效之间无明显差异;但副作用组比组轻。2021/3/1051高危患者的治疗的研究，入围标准：≥1.5和≤60治疗组1,减至0.5(6m)0.15,×14周对照组:保守治疗随访：4y对照组（20）治疗组（19）05（26％）02（10.5%）＞2.5g伴正常肾功正常肾功能05(26%)肾功能不全2(10%)4(21%)透析13(65%)2(10%)死亡5(25%)2(10%),2002随访终点时病人临床特点2021/3/1052结果及结论血肌酐与尿蛋白在治疗开始与随访结束时的两组的比较免疫抑制剂治疗肾功能不全的患者，在肾功能出现下降、肾功能恶化早期会有较好的治疗效果，而如果不治疗，这类患者会不可避免的出现肾功能衰竭,20022021/3/1053激素＋细胞毒药物实线：;虚线：1,20022,2004÷2021/3/1054:.(2007)71,841–8432021/3/1055特发性膜性肾病的治疗策略治疗策略对症治疗并发症治疗危险分级治疗免疫抑制剂2021/3/1056(1)3~5，分二次口服，6~12个月根据谷浓度120~200调整药物剂量(2)加服强的松1~2，1/隔日一旦有效，逐渐减量环孢素A()2021/3/1057环孢素()动物实验证明可以降低肾小球滤过率,很多短期随访临床研究证实了其降低尿蛋白的作用发挥降尿蛋白的作用局限在开始治疗的3个月内,超过4月不再有效.建议:＜60和/或严重肾间质纤维化、肾小管萎缩的患者不推荐使用。2021/3/1058霉酚酸酯治疗等人的研究治疗组(n＝16):15例激素抵抗、6例治疗失败,5例治疗失败,＞1.5有11例治疗方法：:0.5-2.0×8m缓解标准:＜0.324h，肾功能稳定:减少＞50＜3.024h，肾功能稳定J,2000,36:250-2562021/3/1059霉酚酸酯治疗结果:2例,尿蛋白减半6例,另外4例尿蛋白无显著减少,4例中途停止治疗，血浆白蛋白、血清肌酐与治疗前相比无明显差异主要副作用1例因胃肠道反应,1例白细胞暂时性减少,1例带状疱疹感染而停止治疗，1例因自身原因放弃治疗结论对于治疗既往有激素、细胞毒药物、环孢素抵抗患者有较好的降低尿蛋白作用2021/3/1060他克莫司(506)抑制钙调磷酸酶的活性,抑制T辅助细胞合成及分泌2抑制2对T细胞激活、增殖及T细胞依赖性抗体的生成特异性高、副作用少治疗狼疮性肾炎、难治性原发性有效2021/3/1061他克莫司(506)25例蛋白尿>6.03-6个月观察期12例激素＋他克莫司4－824w13例激素＋7502，每2周一次，共8周；每4周一次，共16周J.2008;21(4):584-91.2021/3/1062结果：24周完全缓解他克莫司8例（66.7％）4例（30.8％）部分缓解他克莫司3例（25％）7例（53.8％）他克莫司(506)结论：中国成人大量蛋白尿的患者，激素＋他克莫司治疗缓解较高、较快J.2008;21(4):584-91.2021/3/1063多中心、随机、对照研究73例患者39例激素＋他克莫司0.1浓度：5－106个月2－53个月34例激素＋他克莫司(506)

中国膜性肾病研究组J.2010;339(3):233-8.2021/3/1064结果：6个月缓解率他克莫司：85％：65％（P<0.05）他克莫司组蛋白尿下降显著他克莫司组：易发生糖耐量异常、感染、高血压再次肾活检未发现明显肾毒性他克莫司(506)

中国膜性肾病研究组J.2010;339(3):233-8.结论：的治疗中激素＋他克莫司是另一种选择，短期疗效优于激素＋2021/3/1065抗20单克隆抗体是针对B细胞表面抗原20的人鼠嵌合型单克隆抗体20抗原是信号传导通道复合物的一部分，参与调节B淋巴细胞的生长和分化可以抑制细胞增殖，诱导B淋巴细胞凋亡2021/3/1066利妥昔单抗治疗疗效评价14例患者，第1、15天1.0g静滴，随访12个月该研究表明利妥昔单抗能显著降低患者蛋白尿，可能有助于提高总体缓解率（57.1%），能否提高远期肾脏存活率有待证实。.(2008)73,117–1252021/3/1067抗C5抗体（）补体C59导致足细胞损伤，形成蛋白尿是一种单克隆抗体，阻止补体C5分解生成炎症因子C5a和C59膜攻击复合物临床试验中未得出治疗的有意义结论完善的治疗方法需要进一步研究2021/3/1068促肾上腺皮质激素（）.2009;71(6):637-42.4例患者，平均年龄50岁，平均蛋白尿9.6病理证实膜性肾病，诊断平均39.5已用过激素、，,或合成，0.25－2.25,平均8个月随访24－82个月2021/3/1069结果：第一年，2例完全缓解，2例部分缓解随访期间3例蛋白尿较少，1例有波动所有患者稳定副作用：轻微体重增加、血压升高、高脂血症促肾上腺皮质激素（）.2009