神经和行为毒理学

关于神经和行为毒理学第一页，共八十五页，2022年，8月28日中毒案例

患者李某某，女，56岁，2007年5月9日因在通风不良环境中吸入燃气热水器产生的CO中毒入院治疗，入院时，深昏迷，时有抽搐，经抢救后苏醒，但有神经精神方面异常表现，主要为记忆力下降、理解力差,表情淡漠,沉默不语,并有震颤麻痹,四肢肌张力增高。行脑CT检查,结果显示为脑白质变性改变,苍白球密度减低，诊断为急性CO中毒迟发性脑病。第二页，共八十五页，2022年，8月28日神经和行为毒理学第一节概述第二节神经系统对外源化学物的毒性反应第三节神经毒性作用机制第四节研究方法及评价第三页，共八十五页，2022年，8月28日第一节概述什么是神经毒理学?什么是行为毒理学?神经系统的解剖、生理特点第四页，共八十五页，2022年，8月28日中枢神经系统与外周神经系统第五页，共八十五页，2022年，8月28日第六页，共八十五页，2022年，8月28日第七页，共八十五页，2022年，8月28日第八页，共八十五页，2022年，8月28日神经胶质细胞种类和功能星形胶质细胞：神经元支持、营养功能及其它少突胶质细胞：构成中枢神经纤维的髓鞘小胶质细胞：吞噬功能施旺氏细胞：构成外周神经纤维的髓鞘第九页，共八十五页，2022年，8月28日外周神经元及其附属器第十页，共八十五页，2022年，8月28日解剖、生理与毒理学有关的特点损伤神经系统可影响其它脏器系统如偏瘫中枢神经系统具有较高的耗氧量（2%体重，15%供血量，20%耗氧量）神经递质体系易成为神经毒物的靶作用部位神经系统自身的结构特点，如BBB、BNB、髓鞘等

（一般而言，BBB是良好屏障，但在发育早期较薄弱）神经元再生能力差第十一页，共八十五页，2022年，8月28日第二节神经系统对外源化学物的毒性反应神经毒物及分类对神经系统毒作用的结果神经毒性作用特点临床常见的神经系统中毒类型第十二页，共八十五页，2022年，8月28日神经毒物

神经毒物可泛指引起机体神经系统功能或结构损伤的外源性的化学、物理或生物因子。外源性的化学物引起的神经毒性是损伤机体神经系统的主要因素。第十三页，共八十五页，2022年，8月28日现有神经毒物分类按理化性质、用途金属类：铅溶剂类：正己烷气体类：CO农药类：有机磷农药药物：氯胺酮天然毒素：河豚毒素按毒作用靶器官神经细胞毒物神经髓鞘毒物神经轴索毒物神经递质毒物第十四页，共八十五页，2022年，8月28日神经毒性损害的4种类型第十五页，共八十五页，2022年，8月28日对神经系统毒作用的结果结构改变（1）毒物非特异性损害，如CO中毒（2）毒物特异性损害，如锰中毒功能改变如急性有机溶剂毒性导致麻醉作用行为改变如汞中毒、儿童铅中毒第十六页，共八十五页，2022年，8月28日神经毒性作用特点在不同的神经发育阶段，神经毒性表现可有所不同，一般神经毒性随年龄衰老而增强神经元受损后一般自身不能再生，故损伤常常是永久性的可有蓄积作用不同剂量下神经系统可有不同反应常伴有行为的改变第十七页，共八十五页，2022年，8月28日临床常见的神经系统中毒类型中毒性神经官能症中毒性脑病中毒性周围神经病锰中毒第十八页，共八十五页，2022年，8月28日第三节神经毒性作用机制神经递质与神经毒性通道与神经毒性受体信号转导与神经毒性神经胶质细胞与神经毒性细胞骨架与神经毒性第十九页，共八十五页，2022年，8月28日一、神经递质与神经毒性神经递质应符合以下条件：①在突触前神经元内具有递质的前体物质和合成酶系；②递质贮存于突触小泡以防止被胞浆内其它酶系所破坏，当兴奋冲动抵达神经末梢时，小泡内递质能释放入突触间隙；③递质通过突触间隙作用于突触后膜的特殊受体，发挥其生理作用；④存在使这一递质失活的酶或其他环节（摄取回收）；⑤用递质拟似剂或受体阻断剂能加强或阻断这一递质的突触传递作用。第二十页，共八十五页，2022年，8月28日常见的神经递质乙酰胆碱去甲肾上腺素多巴胺5-羟色胺γ-氨基丁酸（GABA）谷氨酸甘氨酸第二十一页，共八十五页，2022年，8月28日神经递质传递各环节第二十二页，共八十五页，2022年，8月28日干扰神经递质环节干扰神经递质合成（氨）影响囊泡中神经递质的储存或释放（利血平）影响神经递质灭活或清除（有机磷农药）干扰和阻断神经递质与受体作用（阿托品）毒物本身直接与受体结合（毒蘑菇）第二十三页，共八十五页，2022年，8月28日二、通道与神经毒性

通道：是一种跨膜蛋白，允许适当大小的分子和带电荷的离子顺梯度通过，又称为离子通道。特性：选择性；门控性类型：电压门控性；配体门控性；其它.第二十四页，共八十五页，2022年，8月28日

Twodistinctpropertiesofionchannels:(1)ionselectivity-typeofionswhichcanpass(2)gating-conditionswhichinfluenceopeningandclosingClassesofionchannelclosedopenoutinoutinvoltage-gatedligand-gatedextracellularintracellularstress-activatedmembranepotential++++++------++--moleculebindstochannelmechanicalAdaptedfromECBFig12-22;1stEdn第二十五页，共八十五页，2022年，8月28日通道与神经毒性河豚毒素——能阻断Na+通道，破坏动作电位的生成。拟除虫菊酯类杀虫剂——引起神经元电压门控Na+通道关闭延迟，神经元反复持续去极化造成神经系统过度兴奋。局部麻醉药普鲁卡因和可卡因——对Na+通道和K+通道均有阻断作用。第二十六页，共八十五页，2022年，8月28日三、受体信号转导与神经毒性第二十七页，共八十五页，2022年，8月28日受体信号转导与神经毒性毒物对信号转导环节的毒作用：假信使如铅可作为Ca2+的假信使与受体结合后，改变受体构型而影响其与神经递质的结合如氯胺酮是苯环己哌啶（PCP）的衍生物，是N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体非竞争性拮抗剂，其作用于NMDA受体门控的离子通道中PCP位点，减少NMDA受体通道开放时间和频率。第二十八页，共八十五页，2022年，8月28日细胞信号传导异常与疾病谷氨酸↑门冬氨酸↑NMDAR钙内流激活钙依赖的酶兴奋性神经毒癫痫等第二十九页，共八十五页，2022年，8月28日四、神经胶质细胞与神经毒性第三十页，共八十五页，2022年，8月28日神经胶质细胞种类和功能星形胶质细胞：神经元支持、营养功能及其它少突胶质细胞：构成中枢神经纤维的髓鞘小胶质细胞：吞噬功能施旺氏细胞：构成外周神经纤维的髓鞘第三十一页，共八十五页，2022年，8月28日五、细胞骨架与神经毒性第三十二页，共八十五页，2022年，8月28日是一种纤维状蛋白基质分类：微管、微丝、中间纤维主要功能： 1、细胞形状、结构的维持

2、物质运输

3、细胞运动

4、信息传递

5、细胞分裂神经轴索毒物：如正己烷、二硫化碳等细胞骨架基本概念

第三十三页，共八十五页，2022年，8月28日第四节研究方法及评价神经学检查形态学检查电生理检查生化检查神经毒理学的动物模型神经细胞培养行为研究第三十四页，共八十五页，2022年，8月28日神经检查①颅神经检查②运动功能检查③感觉功能检查④神经反射检查⑤自主神经检查第三十五页，共八十五页，2022年，8月28日功能磁共振成象（fMRI）第三十六页，共八十五页，2022年，8月28日形态学检查组织学检查细胞学检查第三十七页，共八十五页，2022年，8月28日图3大脑皮质光镜图

第三十八页，共八十五页，2022年，8月28日图4大脑皮质锥体细胞光镜图(镀银染色)第三十九页，共八十五页，2022年，8月28日海马神经元透射电镜观察图（×15K）

第四十页，共八十五页，2022年，8月28日海马神经元TUNEL染色光镜观察图（×100）

第四十一页，共八十五页，2022年，8月28日电生理检查脑电图检查肌电图：将电极探针插入肌肉，在静息和肌肉收缩时，记录和检查肌肉的电活动。外周神经传导速度的测定第四十二页，共八十五页，2022年，8月28日生化检查糖代谢过程中涉及的酶系统蛋白质合成髓鞘成分神经系统特殊位点的神经递质水平通过使用促效剂和拮抗剂，观察神经递质受体的结合情况。第四十三页，共八十五页，2022年，8月28日神经毒理学的动物模型第四十四页，共八十五页，2022年，8月28日神经细胞培养第四十五页，共八十五页，2022年，8月28日行为检查神经行为功能测试视觉、嗅觉、听觉痛觉空间定位、本位感觉味觉运动自发性动作肌强度振颤

认知能力学习与保持能力

情感反应

CNS兴奋性

生理完善性体温调节

第四十六页，共八十五页，2022年，8月28日Morris水迷宫

第四十七页，共八十五页，2022年，8月28日第四十八页，共八十五页，2022年，8月28日Morris水迷宫隐匿台定位航行实验空间搜索实验第四十九页，共八十五页，2022年，8月28日大鼠水迷宫试验录像第五十页，共八十五页，2022年，8月28日多次氯胺酮麻醉对大鼠学习记忆的影响第五十一页，共八十五页，2022年，8月28日多次氯胺酮麻醉对大鼠学习记忆的影响第五十二页，共八十五页，2022年，8月28日自发活动(开场实验)第五十三页，共八十五页，2022年，8月28日第五十四页，共八十五页，2022年，8月28日小鼠开场试验录像第五十五页，共八十五页，2022年，8月28日第五十六页，共八十五页，2022年，8月28日跳台实验第五十七页，共八十五页，2022年，8月28日跳台实验录象第五十八页，共八十五页，2022年，8月28日穿梭箱实验第五十九页，共八十五页，2022年，8月28日条件性位置偏爱实验第六十页，共八十五页，2022年，8月28日条件性位置偏爱实验第六十一页，共八十五页，2022年，8月28日总结提问神经系统与毒理学有关的解剖、生理特点有哪些？神经胶质细胞类型有哪几种？各有何主要功能？神经毒性作用特点有哪些？神经毒性作用机制有哪些？并举例说明。神经毒理学主要研究及评价方法有哪些？列出常用的动物行为测试实验及测试目的。第六十二页，共八十五页，2022年，8月28日THEEND第六十三页，共八十五页，2022年，8月28日血-脑屏障（BBB）第六十四页，共八十五页，2022年，8月28日金属类重金属及其化合物：铅、汞、砷、镉。非必需金属及其化合物：铝、锑、锡、铊、镍、锂、钡、铍、铋、金。必需金属及其化合物：铬、铜、铁、镁、锰、钴、钾、硒、锌。第六十五页，共八十五页，2022年，8月28日溶剂类脂肪族烃类：烷烃、烯烃、炔烃、汽油。脂肪族环烃类：松节油、环丙烷、环丁烷、正己烷。卤化物：四氯化碳、氯仿、氯丁二烯、三氯苯、氯乙烯、三氯乙烯、四氯乙烯、二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、氯丹、氯苯、对-二氯苯、氯甲烷、1，2-二氯乙烷、多氯联苯、三碘甲烷。第六十六页，共八十五页，2022年，8月28日溶剂类醇类：乙醇、甲醇、1-丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、二乙二醇、丁醇、环己醇、二丙酮乙醇、2，5-己烷二醇。酚类：甲酚、六氯酚。其他：石油蒸馏物、甲醛、丙酮、甲基丁酮、丙烯酰胺、环氧化合物、烷基苯乙烯聚合物、乙酯、醋酸丁酯、醋酸戊酯、甲基乙酯、苯胺、松油脂、三甲酚磷酸酯、1-甲基-4苯基-1，2，3，6四氢吡啶、兴奋性氨基酸、磷酸三邻甲苯酯。第六十七页，共八十五页，2022年，8月28日气体类一氧化碳、氢化氰、硫化氢、二硫化碳、燃烧产物、汽车尾气、氨、氮氧化物。第六十八页，共八十五页，2022年，8月28日农药类有机磷类、拟除虫菊酯、有机氯（开蓬、DDT）。第六十九页，共八十五页，2022年，8月28日药物及天然毒素鸦片、可卡因、巴比妥、地西洋、阿霉素、长春新碱、链霉素、奎宁。蛇毒、蝎毒、蓖麻子蛋白。第七十页，共八十五页，2022年，8月28日按毒作用靶器官分类神经细胞毒物：汞和汞化合物、锰、铝、谷氨酸、氰化物、铅、1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）。神经髓鞘毒物：六氯酚、三甲基锡、铅、锑。神经轴索毒物：正己烷、二硫化碳、taxol、长春新碱、丙烯酰胺、氯丙烯、除虫菊酯。神经递质毒物：尼古丁、有机磷化合物、氨基甲酸酯类杀虫剂、可卡因、兴奋性氨基酸、苯丙胺。第七十一页，共八十五页，2022年，8月28日铅对神经发育的毒性目前对众多的金属元素对脑发育及其功能影响进行“排座次”，第一位是铅，以后依次为碘、汞、钴、铁、铜等。美国CDC报告：铅是美国儿童身体健康的头号环境有害因素。CenterforDiseaseControl.Preventionleadpoisoninginyoungchildren.Atlanta，Georgia：CDC，1991；第七十二页，共八十五页，