从全面降低心血管事件,逆转粥样斑块,看联合降脂

从全面降低心血管事件，逆转粥样斑块

看联合降脂

江苏省中医院神经内科

吴明华

编辑ppt降低胆固醇的临床必要性

--长期降脂强化降脂他汀局限性联合降脂IMPROVE-IT依折麦布联合辛伐他汀进一步降低心血管风险

PRECISE—IVUS依折麦布联合他汀逆转粥样斑块选择性胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识（2015）目录编辑ppt血脂异常与CHD风险关系11-20yrs.(16.5%)1-10yrs.(8.1%)0yrs.(4.4%)AnnMarie，HyperlipidemiainEarlyAdulthoodIncreasesLong-TermRiskofCoronaryHeartDisease.

Circulation.2015;131:451-458.)YearsofHyperlipidemia&CHD编辑ppt无粥样硬化人群不同的

平均LDL-C水平：35-70mg/dl20-29岁40-80mg/dL灵长类动物健康新生儿30-70mg/dL50-75mg/dL30mg/dL狩猎采集民杂合子低β脂蛋白血症患者111mg/dL30-39岁40-49岁60-69岁121mg/dL50-59岁126mg/dL133mg/dL130mg/dL美国成人平均LDL-CForresterJS.JAmCollCardiol2010;56:630–6.其中一组数据来自1988-1989年中国彝族农村男性(平均年龄31岁)横断面调查，发现其LDL-C仅达到61mg/dlAmJEpidemiol1996;144:839-48.编辑ppt冠心病一级预防临床研究

LDL-C水平降至62mg/dl仍有临床获益0LDL-C(mg/dL)CHDevents(%)y=.0599x3.3952R2=.9305P=.0019246810ASCOT-ATASCOT-PAFCAPS-PAFCAPS-LOWOSCOPS-PRWOSCOPS-PCARDS-AT557595115135155175195CARDS-P阿托伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀洛伐他汀AdaptedfromO’KeefeJHetal.JAmCollCardiol.2004;43:2142-2146;ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696.AT=atorvastatin;LO=lovastatin;P=placebo;PR=pravastatin;RO=Rosuvastatin.JUPITER-RO安慰剂Lancet2009;373:1175–82LDL-C62mg/dl编辑pptIMPROVE-ITEZE54mg/dlAdaptedfromO’KeefeJHetal.JACC2004;43:2142-6P=placeboS=simvastatinPR=pravastatinAT=atorvastatinReferencesPROVE-IT:CannonCPetal.NEnglJMed2004;350:1496-1504.IMPROVE-ITBackground:CannonCPetal.AmHeartJ.2008;156:826-832.2.CaliffRM,etal.AmHeartJ.2010;159:705-709HPS:Lancet.2003Jun14;361(9374):2005-16.CARE:NEnglJMed,335(1996),pp.1001–1009LIPID:NEnglJMed.1998;339:1349-13574s:Lancet.1994Nov19;344(8934):1383-9.62mg/dL冠心病二级预防临床研究

LDL-C水平降至54mg/dl仍有临床获益

胆固醇理论编辑ppt胆固醇理论CTT荟萃进一步确立了胆固醇理论1.LDL-C每降低1mmol/L，心血管事件降低约20%;2.他汀的心血管获益主要是通过降低LDL-C获得编辑ppt指南推荐越来越严格的降脂目标2013IAS血脂管理推荐：一级预防：LDL-C＜2.6mmol/L(100mg/dl)，非HDL-C＜3.4mmol/L(130mg/dl)二级预防：对于确诊的ASCVD患者，LDL-C的最佳水平为1.8mmol/L(70mg/dl)或更低，单用他汀类药物达标时，可联用第2种降胆固醇药物，考虑联合应用依折麦布或胆汁酸鳌合剂2013年AHA/ACC血脂管理推荐：针对4类人群，直接启动高强度他汀。2015年NLA血脂管理推荐：提出“

thelowerthebetter”,对于极高危患者LDL-C目标值为<70mg/dL。2014年CCEP专家建议：对于极高危患者LDL-C目标值为<70mg/dL。编辑ppt长期降脂强化降脂编辑ppt他汀局限性LDL-C降幅（%）Theruleofsix’.Foreachdoublingofstatindose,onlyanadditional6%furtherloweringoflowdensitylipoproteincholesterolisachieved.降LDL-C局限性剂量倍增，LDL-C降幅仅仅增加6%编辑ppt要达到50%的LDL-C降幅

往往需要大剂量他汀VOYAGER研究结果显示：瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀5mg10mg20mg40mg10mg20mg40mg80mg10mg20mg40mg80mgn=670n=11690n=3554n=2983n=7837n=3908n=1324n=2072N=165n=2929n=548n=479NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.编辑ppt他汀局限性三项在中国冠心病患者强化与常规剂量他汀对比的临床终点研究均为阴性结果CHILLAS研究：中国ACS患者他汀剂量的研究（开放、多中心）ISCAP研究：

PCI术前阿托伐他汀强化治疗在中国择期PCI干预冠心病患者中的应用中韩ALPACS研究:强化他汀在未接受他汀治疗的NSTEACS患者中的应用

编辑ppt强化降脂=目标强化强化降脂≠大剂量他汀治疗联合治疗新选择编辑ppt一项横断面调查研究的结果显示15：依折麦布联合任意他汀均能获得良好的LDL-C降幅亚洲人群数据：依折麦布与任意他汀联合治疗LDL-C降幅显著增加15.TeramotoT,etal.CurrentTherapeuticResearch2012;73:1-15.所有组与他汀单药治疗相比P<0.001编辑pptAtorva20mg(n=243)Atorva20mg(n=240)Ez10mg+Atorva20mg(n=124)Atorva40mg(n=126)Rosuva10mg(n=468)Rosuva10mg(n=476)Ez10mg+Atorva20mg(n=234)Rosuva20mg(n=206)Ez10mg+Atorva10mg(n=90)Ez10mg+Atorva10mg(n=30)Ez10mg+Atorva10mg(n=28)Atorva10mg(n=2646)随机N=1547WeekVisit-6-5-1Day156111212[34][56][78]血脂合格性（历史数据），初步评估心血管风险血脂合格性（实验室结果），心血管风险合格性血脂检查用于评估进入随机的合格性基线–第一阶段（平均值，第3、4次随访）血脂检查用于评估进入第二阶段的合格性末次–第一阶段基线值-第二阶段（均值，第4、5、6次随访）末次–第二阶段（均值，第7、8次随访）筛选导入第一阶段（6周）双盲治疗第二阶段（6周）双盲治疗随访筛选不达标患者LDL-C>100mg/dL筛选不达标患者LDL-C>100mg/dLHaroldE.Bays,AmericanJournalofCardiology.Sep3,2013,Publishedonline联合降脂高危患者使用阿托伐他汀不达标时，加用依折麦布与剂量加倍或换用瑞舒伐他汀的疗效比较依折麦布/他汀VS他汀加倍编辑pptLDL-C降幅：加用依折麦布VS.

他汀剂量加倍或换用瑞舒伐他汀A10→E10+A10A10→A20A10→R10A20→E10+A20A20→A40R10→E10+A20R10→R20第一阶段第二阶段-12.7***-9.1***-10.5***-9.5***HaroldE.Bays,AmericanJournalofCardiology.Sep3,2013,Publishedonline***P<0.001自基线降幅（%）联合降脂依折麦布/他汀VS他汀加倍编辑ppt联合降脂第二阶段LDL-C达标率(6周时)加用依折麦布vs.他汀剂量加倍或换用瑞舒伐他汀依折麦布/他汀VS他汀加倍编辑pptIMPROVE-ITStudy

IMProvedReductionofOutcomes:VYTORINEfficacyInternationalTrial实验设计Modifiedfrom:1CannonCP,etal.;IMPROVE-ITInvestigators,AmHeartJ,2008Nov;156(5):826-32.

2BlazingMAetal.,AmHeartJ,2014Aug;168(2):205-12,e1.10mgEzetimibe+40mgSimvastatin

(80mg#,ifLDL-C>79mg/dL)Duration:

5,250

首发事件*随访时间

>2.5years

InclusionCriteria:Acutecoronarysyndrome(ACS)(UA,STEMI,NSTEMI)

BaselineLDL-C:无降脂治疗史:≥50mg/dL(≥1.3mmol/L)and≤125mg/dL(≤3.2mmol/L)之前接受过降脂治疗者:≥50mg/dL(≥1.3mmol/L)and≤100mg/dL(≤2.6mmol/L)40mgSimvastatin

(80mg#,ifLDL-C>79mg/dL)*primaryendpoint:compositeofcardiovasculardeath(CVD),non-fatalmyocardialinfarction(MI),hospitaladmissionforunstableanginapectoris(UA),non-fatalstroke(CVA),andcoronaryrevascularisation(≥30daysafterrandomisation)1,2AdaptedperFDAlabelof2011:patientswerenolongereeligibleforanincreaseindoseofsimvastatinto80mg,andanypatientwhohadbeenreceivingthe80-mgdosefor<1yearhadthedosereducedto40mg.21:1IMPROVE-ITIMPROVE-ITmodifiedfrom:CannonCPetal.AmericanHeartAssociation(AHA)annualmeeting2014.随即后的时间(month)MeanLDL-Cvalues(mg/dL)1009080706050400.5R1448121624364860728496Ezetimibe/Simvastatin8,9908,8898,2307,7017,2646,8646,5836,2565,7345,3544,5083,4842,6081,078Simvastatin9,0098,9218,3067,8437,2896,9396,6076,1925,6845,2674,3953,3872,5691,068Patientsatrisk*mediantimeaverageSimvastatin69.5mg/dL*Ezetimibe/Simvastatin53.7mg/dL*依折麦布/辛伐他汀降低LDL-C分析降低LDL-C，依折麦布/辛伐他汀vs辛伐他汀IMPROVE-IT依折麦布/辛伐他汀全面降低血脂水平1年时的平均值LDL-CNon-HDL-cTCTGHDLhsCRPSimva69.997.1145.1137.148.13.8EZ/Simva53.277.2125.8120.448.73.3差值mg/dL-16.719.9-19.3-16.7+0.6-0.5Pvalue<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001全面降低致动脉粥样硬化胆固醇及TG水平编辑pptSimvastatin34.7%2,742eventsEzetimibe/Simvastatin32.7%2,572eventsHR0.936Cl(0.89;0.99)7-yeareventrates事件发生率(%)随机后时间(years)40302010001234567RRR:relativeriskreductionforCVevents;CV:cardiovascular;MI:myocardialinfarction;UA:unstableanginapectoris;HR:HazardRatio;CI:confidenceinterval.RRR:6.4%p=0.016CannonCPetal.EzetimibeAddedtoStatinTherapyafterAcuteCoronarySyndromes.NEJM2015.DOI:10.1056/NEJMoa1410489.IMPROVE-IT首次主要终点事件：依折麦布/辛伐他汀vs.辛伐他汀首要终点：心血管死亡，心梗，因不稳定心绞痛再次住院，随机30天后冠脉血运重建，或卒中依折麦布/辛伐他汀降低事件发生率IMPROVE-IT依折麦布/辛伐他汀解读意义：1.丰富并再次验证了动脉粥样硬化之胆固醇学说

胆固醇学说再添新证据

吸收之胆固醇不仅与AS相关也与事件相关

他汀强化后的残余心血管风险与LDL-C相关LDL-C在50-70mg/dL内越低越好，为最低值提供参考2.论证了非他汀降LDL-c药物也能减少CVE3.建立了安全有效的强化调脂治疗方法—联合降脂编辑ppt逆转粥样斑块CAD患者，冠脉照影或PCI史使LDL-C<70mg/dLKenichiTsujita,JACC，VOL.66,NO.5,2015PRECISE-IVUSPlaqueRegressionWithCholesterolAbsorptionInhibitororSynthesisInhibitorEvaluatedbyIntravascularUltrasound编辑ppt逆转粥样斑块首要指标：PAV%（粥样斑块体积百分比绝对变化值）次要指标：TAVnormalized（归一化总斑块体积变化百分比）其他实验室指标：TC,LDL-C,TG,HDL-C,Lp(a),Lp(B)等

IVUS入组时，随访3个月，6个月，9个月时监测KenichiTsujita,etal.JACC，VOL.66,NO.5,2015PRECISE-IVUS编辑pptPRECISE-IVUS黄色代表联合治疗组，红色为单用阿托伐他汀治疗组，联合治疗较单药治疗显著降低LDL-C并稳定维持至研究结束逆转粥样斑块治疗期间LDL-C变化编辑pptPRECISE-IVUS逆转粥样斑块非劣性检验PAV的绝对变化值依折麦布联合阿托伐他汀vs阿托伐他汀LZ组：依折麦布+阿托伐他汀L组：阿托伐他汀编辑ppt

结果-主要终点指标优效性检验结果显示，LZ组主要终点PAV的绝对数值变化较基线降低1.4%(–3.4%~–0.1%)，L组较基线降低–0.3%(–1.9%~0.9%)，组间比较有显著差异p<0.001JAmCollCardiol.2015;66(5):4