抗磷脂抗体综合征

抗磷脂抗体综合征

杨程德上海交通大学医学院附属仁济医院整理课件已完成的研究抗磷脂综合征(APS):反复动脉、静脉血栓习惯性流产血小板减少抗磷脂抗体(aPL)a.抗心磷脂抗体(aCL)b.狼疮抗凝物(LAC)整理课件整理课件整理课件整理课件历史回顾Hughes等（1983）报道BFP-STS、LA与APS临床表现相关，建立了ELISA方法检测aPL1955年发现狼疮抗凝物（LA)1952年发现梅毒血清学试验假阳性（BFP-STS）1987年正式命名APS1906年发现心磷脂1990年发现2-GPⅠ目前发现多种与磷脂结合的血浆蛋白带负电、两性、中性等多种磷脂1986年一度被称为抗心磷脂抗体综合征整理课件抗磷脂抗体概念的演变1952年发现梅毒血清学试验假阳性1955年发现狼疮抗凝物（LA)心磷脂(1983Harris)1990年B2糖蛋白-1凝血酶原/凝血酶蛋白C,蛋白S和Thrombomodulin其他血浆凝血因子整理课件可能的发病机制aPL对EC的影响aPL促进凝血整理课件整理课件临床表现整理课件APS的血栓临床表现

累及血管临床表现

静脉

肢体深静脉血栓;血栓性静脉炎脑中枢静脉窦血栓肝脏大静脉Budd-Chaiari's综合证小静脉肝肿大;酶升高肾脏肾静脉血栓肾上腺中央静脉血栓;出血;梗死

Addison's病;肾上腺机能减退肺肺血管栓塞;毛细血管炎;肺出血;肺高压大静脉上/下腔静脉综合征皮肤网状青紫;皮下结节眼视网膜静脉血栓整理课件

动脉

肢体缺血;坏疽脑大血管中风;短暂性脑缺血发作;Sneddon's综合征小血管急性缺血性脑病;多发性脑梗塞性痴呆心脏大血管心肌梗塞;静脉搭桥术后再梗塞小血管急性循环衰竭;心脏停搏慢性心肌肥厚;心律失常;心动过缓肾脏大血管肾动脉血栓;肾梗塞小血管肾血栓性微血管病肝脏肝梗塞主动脉主动脉弓主动脉弓综合征腹主动脉跛行皮肤指端坏疽;慢性下肢溃疡;类血管炎样斑眼视网膜动脉和小动脉血栓整理课件整理课件1414研究内容C4d的肾脏沉积与狼疮性肾炎肾小球微血栓研究结果

免疫组化结果判定：在光镜下观察阳性部位显示棕褐色。图2补体片段C4d肾小球沉积的光镜下表现×400A：肾小球无C4d沉积；B：轻度到中度肾小球C4d沉积；C：重度肾小球C4d沉积整理课件15研究内容抗β2GPI抗体阳性N=20(%)抗β2GPI抗体阴性N=135(%)P值肾小球C4d沉积

无C4d沉积2(10)26(19.3)0.488

轻到中度C4d

沉积10(50)83(61.5)0.328

重度C4d沉积8(40)26(19.2)0.036肾小球微血栓0.001

有9(45)19(14.1)

无11(55)116(85.9)LN患者肾小球C4d沉积与血清IgG型抗β2GPI抗体15ShenY,YangCD,etal.Lupus,2010整理课件实验室诊断aCLLAAnti-b2GP1AbtoThrombin/PT,Plasmin,t-PA,ProteinC.整理课件APS的分类原发性抗磷脂抗体综合征（PAPS)继发性抗磷脂抗体综合征（SAPS)恶性抗磷脂综合征（ＣＡＰＳ）整理课件原发性APS的分类标准

（Asherson,1988年）临床静脉血栓动脉血栓习惯性流产

血小板减少实验室

IgG-aCL（中、高水平）

IgM-aCL(中、高水平）狼疮抗凝物(LA)阳性确诊条件

1、病程中至少有一个临床表现及一个实验室阳性指标

2、aPL2次阳性，时间间隔>3月

3、随访5年以上，排除继发于SLE或其他自身免疫病整理课件APS的分类标准

（1999年Sapporo-internationalWalsonetal）临床标准血管栓塞

1)任何组织或器官的动、静脉和小血管血栓≥1次

2）由影像/多普勒/组织病理证实的血栓形成（浅表V血栓除外）

3）组织病理证实-血栓形成的血管无明显的炎症改变异常妊娠

1)≥1次无法解释的形态学正常（B超/胎儿直接检验）的胎儿在妊娠≥10周以后死亡，

2）≤34周由于严重的先兆子痫/胎盘功能不全而发生≥1次的早产（胎儿形态正常）

3）≥3次不能解释的连续的自发流产，而非母亲的解剖结构或激素异常以及父母的染色体的原因实验室检查

1）IgG-aCL/IgM-aCL（中、高水平）

≥2次，时间间隔≥6周；Beta2-GP1依赖的aCL阳性

2）LA阳性狼疮抗凝物(LA)阳性≥2次，时间间隔≥6周确诊条件

1、病程中至少有一个临床表现及一个实验室阳性指标

整理课件问题老年人群常有血栓和aCL阳性-诊断标准的特异性较差APS的患者可能存在其他遗传和获得性的引起血栓的因素仅有anti-b2GP1抗体阳性而aCL阴性的患者如何诊断?Yangetal.RheumatologyInt1998.整理课件APS的分类标准（Sapporo修正标准）

（2006年Sydney-11thinternationalAPS）临床标准血管栓塞任何组织或器官的动、静脉和小血管血栓≥1次；由影像/多普勒/组织病理证实的血栓形成（浅表V血栓除外）；组织病理证实-血栓形成的血管无明显的炎症改变异常妊娠

a)≥1次无法解释的形态学正常（B超/胎儿直接检验）的胎儿在妊娠≥10周以后死亡，

b）≤34周由于严重的先兆子痫/胎盘功能不全而发生≥1次的早产（胎儿相态正常）

c）≥3次不能解释的连续的自发流产，而非母亲的解剖结构或激素异常以及父母的染色体的原因实验室检查

1）IgG-aCL/IgM-aCL（中、高水平>40GP/MP）≥2次，时间间隔≥6周；2）LA阳性狼疮抗凝物(LA)阳性≥2次，时间间隔≥6周;3)IgG/IgM类anti-Beta2-GP1(+)确诊条件

1、病程中至少有一个临床表现及一个实验室阳性指标整理课件标准的附注诊断时要避免aPL阳性与临床表现间的时间少于12周或大于5年有关血栓的定义：注明(a)存在(b)不存在其他遗传或获得性的致血栓的因素如有以下因素应标明：男>55；女>65；高血压；糖尿病；高LDL；低HDL；吸烟；BMI>30;微量白蛋白尿；GFR<60;口服避孕药；肾病综合征；肿瘤；手术建议APS进一步分类：I：>1实验标准；IIa:LA;IIb:ACL；IIc：anti-beta2-GP1整理课件Sydney-11thinternationalAPS的有一些观点建议不用SecondaryAPS.因多数的IIOAPS为继发于SLE/LLD。CoexistencewithSLE/otherdiseaseProbableAPS:1）aPL（+）无诊断标准上的临床表现2）有临床表现但无标准上的aPL(+),其他种aPL(+)整理课件问题1-APS是独立的疾病？APS绝大多数是继发于SLE，许多原发性APS在以后出现SLE的表现我们115例APS的分析，83.5%--SLE13.5%为原发（其中今年又有3例符合SLE）APS为SLE的forerunner?

PrimaryantiphospholipidsyndromeastheforerunnerofsystemiclupuserythematosusLupus2007;16；324-328整理课件Sydney-11thinternationalAPS的有一些观点原发和继发APS在APS方面的表现上无明显区别建议不用SecondaryAPS.因多数的IIOAPS为继发于SLE/LLD。CoexistencewithSLE/otherdisease整理课件问题2-非APS分类标准的症状？尽管没被列入分类标准，有以下情况应考虑APS可能：①心脏瓣膜病②网状青斑③血小板减少④肾脏病⑤神经精神症状整理课件问题3-针对凝血相关因子的抗体的意义？aCL、B2GP1抗体均未较合理的解释Ab-血栓的机制针对凝血过程中一些因子的抗体的体内外研究已经证实-Ab可以诱发血栓YangCD,etal.JImmunol2004.165;243-258ChenXX,YangCDetat.JImmunol2007,178WenAo,Cheng-deYangetalRheumatolInt.2010,13;）整理课件CAPS的分类标准

Asherson，Lupus(2003)12,530–534.1)累及3个或以上的器官/组织（有相应的影像学依据；肾脏累及定义为肌酐上升>50%或BP>180/100mmHg或尿Pro>0.5g/24h）2)同时或一周内相继出现3)至少有1个器官/组织的小血管阻塞的组织病理依据4)aPL阳性的实验室依据（标准同APS的标准）确诊的CAPS:符合4条可能的CAPS:1)4条，除了累及器官为2个2)4条，除了实验室检查的aPL（＋）２次间隔<６Ｗ（病人短期内死亡）3)1,2and44)1,3and4.2中的时间>1W但在1月内整理课件CAPS发生前--血栓累及的部位整理课件CAPS血栓累及的部位Peripheralthrombosis

34%Cerebral60%Cardiac52%Pulmonary66%Abdominal86%Skin47%Othermanifestations25%整理课件可能的诱发因素整理课件治疗思路整理课件分析1996－2009年在上海仁济医院收集的174例APS患者的临床表现和实验室检查特点。欧洲13个国家20个研究中心入组的1000例APS患者进行比较（ARTHRITIS&RHEUMATISM，2002，1019–1027；Lupus，2009，889–893

）本组SAPS男/女比为1/10.9，PAPS中男/女比为1/1.8；以SAPS为主欧洲组SAPS男/女比为1/8.6，PAPS中男/女比为1/3.5；以PAPS为主。

一般情况地区例

性别

类型年龄APS病程数

男女男/女PAPSSAPS（岁）（月）

中国欧洲174100023151（1/6.6）180820（1/5）31(17.8)143(82.2)530(53.0)470(47.0)42±1342±1480±7492±75整理课件143例SAPS合并其他自身免疫病情况例数（％）单纯系统性红斑狼疮126（72.4）系统性红斑狼疮合并干燥综合征10（5.7）系统性红斑狼疮合并类风湿关节炎1（0.6）系统性红斑狼疮合并强直性脊柱炎1（0.6）干燥综合征2（1.1）类风湿关节炎2（1.1）银屑病关节炎1（0.6）系统性红斑狼疮继发APS138例，占全组APS的79.3%恶性抗磷脂综合征7例，占全组APS的4.0%整理课件血管栓塞

141例APS患者的血栓发生部位血栓事件例数发生率（%）下肢深静脉血栓4624.6下肢动脉血栓105.3上肢静脉血栓21.1肢端坏死115.9脑梗死4825.7心肌梗死84.3肺栓塞115.9下腔静脉综合征10.5布－加综合征10.5门静脉血栓21.1腹主动脉血栓10.5肾动脉血栓21.1肾静脉血栓10.5肾小球微血栓73.7缺血性骨坏死73.7脾动脉血栓21.1脾静脉血栓10.5眼中央动脉栓塞42.1视网膜中央静脉栓塞42.1肠系膜上动脉栓塞22.1下肢皮肤溃疡137.0下肢浅表静脉血栓31.6

合计188100.0分布广泛整理课件141例APS血栓患者44%≥2处部位血栓31.9%≥2次血栓45例复发血栓患者脑梗死16例,深静脉血栓11例,肺栓塞5例同类血管29例(64.4%)PAPS血栓复发患者比例高于SAPS血栓复发PAPS41.9%SAPS23.8%均P<0.05同类血管发复血栓PAPS29.0%SAPS14.0%易多处受累，常复发整理课件中国组%27.619.827.638.96.314.15.72.7

欧洲组年龄≥50岁的APS患者脑梗死发生率较<50岁患者高

11例肺栓塞，6例为首发症状7例病理证实肾小球微血栓最常见的APS累及肾脏表现

中国组和欧洲组APS主要血栓事件的比较整理课件治疗整理课件常用药物-华法令华法令是维生素k的拮抗剂，使肝仅能合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前体蛋白，这些前体蛋白仅有其抗原活性而无凝血活性，所以对已形成的凝血因子无影响，需等体内原有的凝血因子消耗后才能起抗凝作用。半衰期是33小时，一般要服12-24小时才能起作用，要从小剂量逐渐增加，初期给2.5-5mg/d，维持量因人而异。华法令用PT监测，用国际标准化比率（internationalnormalizedratio，INR）评估。INR=患者PT/标准PT，如INR控制在2.0~3.0之间是最佳治疗强度，INR>3.0出血风险增加。华法令可以通过胎盘，妊娠期使用会导致胎儿－华法令综合征，使用时还需注意药物的相互作用，华法令过量可用维生素k治疗。整理课件阿斯匹林血小板被激活是APS病人高凝状态的发生机制之一。75-325mg/d的小剂量阿斯匹林(ASA)可以有效抑制血小板聚集。在低风险的孕妇中用小剂量的阿斯匹林，妊娠成功率可提高，但阿斯匹林不能预防母亲妊娠期血栓的发生。其它还可以选用潘生丁、噻氯匹定和血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂等。整理课件肝素或低分子量肝素肝素在体内外均抗凝作用，对凝血的每一步几乎都有抑制作用，注射后，其抗凝作用立即发生，血液凝固时间、凝血酶时间和凝血酶原时间都被延长。低分子量肝素是一种有较好应用前景的药物,其疗效至少与一般肝素相同,且每日一次,极少引起出血,不需用实验室指标监测,因其不能通过胎盘屏障,对胎儿影响极小。整理课件羟基氯喹可能可以减少aPL的生成，有抗血小板聚集作用，用法为0.2-0.4/d。该药物在治疗继发性APS时，特别是在继发于系统性红斑狼疮和狼疮样疾病(lupuslikedisease)时，可以有助于控制疾病的活动。整理课件aPL阳性的无症状患者的治疗目前认为aPL阳性的无症状患者临床上可以不治疗或选择用小剂量阿斯匹林进行预防性治疗。至今仍未有充分的资料表明小剂量阿斯匹林可以预防血栓的发生。但有些研究表明，给予高滴度的aPL阳性的无症状患者口服小剂量阿斯匹林可以降低血栓的发生率。戒烟和不用口服避孕药对于降低血栓的发生有重要意义。一些前瞻性的研究认为羟基氯喹可以降低血