研究课程-5药物警戒与合理用药

药物警戒与合理用━处方点评的要点是中国2010,8,2治病的药怎么 2001年西伐他汀(拜斯亭 2004年罗非昔布(万络 2005年奥司他韦(达菲,特敏福 22治病的药怎么 007年培高利特(协良行 2007年注射用甲氨蝶呤,阿糖胞苷事件(200多人受 2007年硫酸普罗宁(凯西莱3治病的药怎么2008 Baxter肝素钠注射 事2008年头孢曲松钠 倍!;后者主要是青少年;2008年刺五加注射液事件(3 2008年茵栀黄注射液事件(1 2009年双黄连注射液事件(2 2009年香丹注射液事件(13人输液反4不安全注射是全球性 治疗。反过来，医生过多地开注射治疗处方，是因研究表明,每年因不安全的注射造成的过早,估计担5.35亿 2010年初发生的几件1, 2,2010，2，18：长效β受体激动剂采取安全措；42010，3，12:携带2C19*2者氯吡格雷疗效降低,62002年WHO决 的几率则为1/300。7 药物的首划清界━药 (misadventuring)的分1,药物不良反应(adversedrug2,药物不良事件(adversedrug3,药物诱发疾病(drug-induced4,药物不良体验(adversePediatrMedChir药物不良反应的特 特异性:因药而异;因人而滞后性:上市前临床试验研究受多种因素限制(人数长期性:罕见反应需几年、十几年才能发现1可塑性:坏事可以变为好事;老药新用;创制新可控性:国家、社会有关单位,包 药物安全问题触2000年药物安全报IOM:Institudeof 发生用药缺陷的环节70-80steps,intheprocess,manymanualandsystemerrorEstimated7,000annualfatalities,hundredsofthousandsEstimated$5.6millionayearinadditionalcostper250AveragesettlementforamedicationerrorisoverErrorsoccurateverystepintheprocess,systemicproblemnotindividualnegligenceLiteratureshowserrorsunderreportedbyafactorof用药缺陷发生在何处《医院处方点评管理规范（试行）《规范》：“处方点评是根据相关、技量、药物相互作用、配伍等）进行评价，发现 疗安全,提高用平;同时也了医师的自身权利!关于点评人员的资质 处方点★文书是否齐全★药名.单位.剂量.用法是否正确★更重要的是处方的内涵药物是否对人对症有无药物相互作用患者 多态性药物是否价廉物羙用药缺陷严FDA1999~2008ADEsHealthcareProfessional(HCPorconsumer报告FDA1998~2008各类人员报告ADEs的数ThistablerepresentsthenumberofreportsreceivedbyFDAandenteredintoAERSbytypeofreportsincetheyear1998. 药品药物安全问题触CurtD.Furberg,MD,PhD segFrom1998through2005,2.6-foldincrease(from35,000to90,000); ReportedeventsincreasedfasterthannumberofBiotechnologyproductsthe300drugsaccountedfor87ofallreportedeventsMooreetal.,ArchInternMed2007;167:1752-药物安全问题触 ArchInternMed致死或致残性 前15位药药物安全问题触物工程药物占43%,其所致SADE8年内增加了15.8倍。ArchInternMed2007;167;1752~172医疗缺陷是导致患 的一个主要原MedicalErrors-ALeadingCauseofThereportapparentlyshowsthere2,000deaths/yearfromunnecessary7000deaths/yearfrommedicationerrorsin20,000deaths/yearfromothererrorsin80,000deaths/yearfrominfectionsin106,000deaths/yearfromnon-adverseeffectsofmedications;negativeeffectsofthesetotalup225,000deathsperyearintheUSfromiatrogeniccauseswhichranksthesedeath.JAMA医疗缺陷致死占总死因的第六Data•17,000reportsofmedicationerrorsfrom25Pennsylvania 医疗缺陷近一半是可 1995AustralianhealthcareFDAfromJanuary1,2007throughMay2008.havebeen785reportsofallergicreactions,246reportsofdeathreportedtoFDAsinceJanuary1,2007;238werereportedtoFDAonorafterJanuary1,2008.Ofthe149reportsthatincludedoneormoreallergicsymptom(s)orsymptomsofhypotensionanddeath,146werereportedtoFDAonorafterJanuary1,2008.(NEnglJMedNatureBiotechnologyContaminatedHeparinAssociatedwithAdverseClinicalEventsandActivationoftheContactSystemOurresultsprovideascientificrationaleforapotentialbiologiclinkbetweenthepresenceofOSCS lotsofheparinandtheobservedclinicaladverseevents.Anassaytoassesstheamidolyticactivityofkallikreincansupplement yticteststoprotecttheheparinsupplychainbyscreeningforOSCSandotherhighlysulfatedpolysaccharidecontaminantsofheparinthatcanactivatethecontactsystem.NEnglJMed罪魁祸首是多硫酸软OversulfatedChondroitinOSCS:activationofthekinin-kallikreinsystemleadingtobradykinin,complementactivation(C3,C5).AFatalExample:Heparinuse:Heartsurgery,kidneydialysis,angioplasty:millionsofpatientsperyearQ12008:InUSA149patientsreporteddeadandca.800adversereactions(partlylife-threatening)duetocontaminatedheparinTheinvolvedheparinmanufacturerinChinawasneverinspectedContaminatedheparindetectedincountriesbutnocasualtiesinEurope:OnlyinGermany80Massiverecallsbutweappeartotrapped:availabilityvs.risk!(videFDAidentifiescontaminant:5%-OversulfatedchondroitinsulfateOSCSmolecularstructurecloselyresemblesOSCSmimicsheparininstandardOSCSisnotanaturalcompound=>Chondroitinsulfateorigin:animalOSCSischeap(<$80vs.heparin$500-OSCSmostlikelyadded Contaminatedheparincomesfrom12differentsourceslocatedallthroughoutChinaProfit:$1-3ProofobtainedthatOSCScausedthetoxicHeparinAPIprice>tripledbyendof2007(blueearpigdisease)罪魁祸首是多硫酸软OversulfatedChondroitinFDA称，利用2种非常先进的检测“毛细管电泳法”(capillaryelectrophoresis;CE)和“质子谱－核磁共振法”(protonnuclearmagneticresonance;H-NMR).发现“问题肝素钠注射剂”中存在一种“类肝素样物质”（Heparin-likecompound）或称多硫酸软骨素,约引起严重肝素钠事件的元凶!其机制是①directlyactivatedthekinin–kallikreinpathwayinhumanplasma(OSCSshowedrobustactivationofkallikreinactivityat0.25μgand2.5μgpermilliliter)。②Inaddition,OSCSinducedgenerationofC3aandC5a,potentanaphylatoxinsderivedfromcomplementproteins。42肝素的分子结构硫酸软骨素与肝素的硫酸软骨素的基本结硫酸软骨素的种━多硫酸软骨素是人7StructureofChondroitinBiosyntheticpathwayfortheformationofoversulfatedchondroitinsulfates“肝素钠事件”在药品生产众多环节中原料质量是 首是中间商而非常州肝素钠厂。中间商在从农村户中收购来的的肝素钠粗品里较为，因此，即使专业肝素钠生产厂利用普通 吗?恐怕不会.那么多硫酸软骨素或三聚 “肝素钠事件”的教在药品生产众多环节中原料的质量是重中化公司并未在国家药监局备案，也不属于制药厂）!如何? 药物安全问题触FDA公布的惊人数字令人思3,汇 4,措施及时得 ,讲究诚信国家ADR监测中心的200220032004年年年2008年国家ADR监测中心的报(2010, ①质量不高,严重病例有9.4万余份,分析评价发现问题不自动报告ADEs未报告ADEs历史的经验值得注意—药物安全的五个之“最 ─证实孕妇用药的遗传问─开创了由学会组织进行药物评价的先3,药物治疗史上最悲惨的事件─沙利度胺 ─诞生了一门新学科:临床药理学;英国为TheYellow药物安全的五个之“最4,药物治疗史上风险最大的药物─抗精神/神经病━证实了最易受药 最悲惨药害事件 ─反应停致海豹肢♣1953年首由CIBA药厂合成,但不知何因而停止研究;1954年由西德ChemieGrunenthal公司作为抗生素开发合成，后发现并无抗菌活性，却有显著作 ;仅德国在 药物史上最悲惨的药 药物史上最悲惨的药源—海豹肢体最悲惨药害 ─反应停致海豹肢 医师WilliamMcBride写给该 ♣不久,1962年1月McBride与Lenz共同研究,收集报告达4,400例,从而揭开了药物治疗史上的一幕世为什 躲过这一劫一家小制药公司(Richardson-Merrell公司)获得 的经销权，于1960年以商品名“Kevodon”向FDA提出上市销售申请。当时刚到FDA任职的坚定地怀疑主义者FrancesKelsey医学 FrancesKelsey博士的高度警戒性源自对患者用药 FDA的荣誉与贡 诞生，JohnF.Kennedy总 理，授予FDA的权力，要求新药在获准上市前授与凯尔西博士总统药物安全性之“最”的启 因此,对待药物不良事件应与对待疾病一样,应彻测工作进 前性!加强药物警戒势在必出,拓展了药品不良反应监测(adversedrugreactionmonitoring,ADRM)的内涵,全球药害的日益严重使 什么是药物警戒WHO的《药物警戒的重要性:药品安全性监测》一书中明确:药物警戒是发现、评价、认识和什么是药物警戒对所有潜在的ADR苗头进行和消除，不能消除险管理,对潜在的ADE“既要管住,又要干予全如何管 对于研发新药 FDA近期提出“质量源于设计良反应药物的5个方面总结经验教 代谢途径 相互作用 有无对映 适合剂芬氟拉明与培如何干1,严格按照GCP、GLP进行各期试3,严格按照GAP种植、采摘植物 6,建立药品不良反应补偿8,加强上市后药品再评价工9,建立国家合理用药监测中各种规范的缩

GoodClinicalGoodDistributionGoodManufacturingGoodsupply-GoodAgriculturalGPvP-GoodPharmacovigilance国家药物警戒构成框国家国家各各级药物治国国家处 合理用药监测网”应运而 (抽样)用药信息 药物警戒的主力军—高素质团 团队─是处方点评的主力 我们学习的好榜─专司严重ADR警戒的著名团队( ResearchonAdverseDrugEventsandReports(RADAR) JAMA “RADAR”协作组的贡截止2005年5月,RADAR协作组共鉴定16种药1,699例严重ADR,其中因不良反应致死169例(10 修改说明书依据;7份发给临床医师信函提出警示;9 RADAR发现16种药物的严重 首次例数 ADR颔骨骨质疏胺碘视神依泊吉西RADAR发现16种药物的严重年 ADR氯吡奈韦肝氟他西罗莫司支过敏重组人-血小板减重组人-淋巴紫杉过敏面对ADR报告决不消 TTBMJ启迪之三:必须重视药物相互作危及生命的药物相互1,伊曲康唑+特非那2,卡马西平+地尔3,克拉霉素+麦角4,环磷酰胺+吲哚5,依那普利+别嘌呤6,洛伐他丁+吉非7,氨甲喋呤+萘普8,对乙酰胺基芬+华法9,胺碘酮+地高10,卡马西11,西咪替丁12,环丙沙13,雷尼替丁+麻醉椒14,环孢素+地尔15,地高辛+阿16,地高

地高辛+伊曲地高辛+喹尼布洛氨甲喋呤+复方新诺美托洛尔+氟西 +舒芬太硝苯地诺氟沙苯妥苯妥英+氯霉苯妥英+西咪 +氟西罗红霉素+地高索他洛尔+地尔硫链霉素+泮库布洛芬+芬太危及生命的药物相互 汀，苯妥英+胺碘酮);抗菌药物,免疫抑制剂等 平均每例赔偿130万美金!AmJHealth-SystPharm2001;58:1317~148致残的药物相互作克拉霉素+麦角维拉帕氯噻吡啶+苯妥氟尿嘧啶+左旋红霉素+西咪致死的药物相互作 并用药物越多风险越并用多种药物 因药物代谢性相互作 的药特非拉 美贝地 阿司咪 格帕沙 西沙必 西伐他 胺碘酮与辛伐他汀的相互作FromJanuary1,2003toJanuary1,2008.FDAhasreceived52additionalU.S.reportsofrhabdomyolys