型糖尿病基础胰岛临床应用中国专家指导建议

从理论到理论

?成人2型糖尿病根底胰岛素临床应用中国专家指导建议?解读本材料仅供医疗卫生专业人士使用第一页，共44页。主要内容12?成人2型糖尿病根底胰岛素临床应用中国专家指导建议?解读循证引路，跨越理论与理论的障碍第二页，共44页。随β细胞功能减退，胰岛素治疗成为T2DM管理的必经阶段2型糖尿病是慢性进展性疾病，随着自然病程推进，β细胞功能进展性减退内源性胰岛素缺乏使得胰岛素补充或替代治疗成为T2DM管理的有效手段和必经阶段2型糖尿病的自然病程糖尿病前期〔IFG,IGT〕糖尿病餐后血糖空腹血糖胰岛素抵抗胰岛素程度1.Ismail-BeigiF.etal.ArchIranMed.;15(4):239-246.2.AmericanDiabetesAssociation.Care2016,39(Supplement1):S1-S112.第三页，共44页。根底胰岛素是权威指南共同推荐的胰岛素起始方案根底胰岛素可有效控制根底血糖、低血糖风险较小，使用方便，患者依从性好，是起始胰岛素治疗的理想方案CDS：中华医学会糖尿病学分会；ADA：美国糖尿病学会；EASD：欧洲糖尿病研究协会；AACE：美国临床内分泌医师协会；ACE：美国内分泌学院中国2型糖尿病防治指南(年版).中国糖尿病杂志;8:2-42.DiabetesCare.2017Jan;40(Suppl1):..

2017AACEGuideline.EndocrinePractice2017January17第四页，共44页。?成人2型糖尿病根底胰岛素临床应用中国专家指导建议?

重磅发布

为更好地指导基础胰岛素临床实践，由中国内分泌领域多位权威专家共同拟定的《成人2型糖尿病基础胰岛素临床应用中国专家指导建议》于2017年1月正式发表在《中国糖尿病杂志》的第1期。该《指导建议》对不同目标人群，就口服降糖药联合基础胰岛素、基础胰岛素联合餐时胰岛素两类临床方案提供了数据详实的临床应用指导，并对肠内/肠外营养患者、围手术期患者、妊娠期糖尿病、及老年糖尿病患者等特殊人群的用药给出建议。第五页，共44页。?指导建议?推荐对不同人群制定个体化HbA1c目的血糖控制的目的应根据个体化原那么，综合考虑患者的年龄、病程、预期寿命、伴发疾病、降糖治疗方案及患者意愿等情况制定HbA1c<7.0%FPGmmol/L大多数非妊娠成年T2DM患者HbA1c≤6.5%FPG<6.1mmol/L病程较短、预期寿命较长无严重并发症或低血糖风险低的T2DM患者HbA1c<8.0%FPGmmol/L或更高有严重低血糖史、预期寿命较短、合并严重并发症的T2DM患者Diabetes

Care.2016Jan;39Suppl1:S1-106.

第六页，共44页。OAD结合根底胰岛素的临床方案主要指导建议口服降糖药(OAD)+1针根底胰岛素OAD结合根底胰岛素的临床方案纪立农,陆菊明,朱大龙,等.中国糖尿病杂志.2017;25(1):2-9.第七页，共44页。总结：根底结合餐时胰岛素临床方案主要推荐意见根底结合餐时胰岛素方案1针根底胰岛素+1-3针餐时胰岛素纪立农,陆菊明,朱大龙,等.中国糖尿病杂志.2017;25(1):2-9.第八页，共44页。老年糖尿病患者根底胰岛素使用的推荐1.AmericanDiabetesAssociation.StandardsofMedicalCareinDiabetes——2016.DiabetesCare2016,39(Supplement1):S1-S112；2.DunningT,SinclairA,ColagiuriS.NewIDFGuidelineformanagingtype2diabetesinolderpeople.DiabetesResClinPract.,103:538-540；3.中国老年学学会老年医学会老年内分泌代谢委员会.版老年糖尿病诊疗措施专家共识.中华内科杂志,,53:243-251.第九页，共44页。妊娠糖尿病与糖尿病合并妊娠患者根底胰岛素使用的推荐GDM：Gestationaldiabetesmellitus，妊娠糖尿病患者；PGDM：Pregestationaldiabetesmellitus，糖尿病合并妊娠患者1.中华医学会妇产科学分会产科学组/围产医学分会妊娠合并糖尿病协作组.妊娠合并糖尿病诊治指南().糖尿病临床,,8:489-498;2.BlumerI,HadarE,HaddenDR.etal.Diabetesandpregnancy:anendocrinesocietyclinicalpracticeguideline.JClinEndocrinolMetab,,98:4227-4249.第十页，共44页。糖尿病患者围手术期：需根据患者情况制定个体化血糖目的围手术期高血糖增加感染发生率，延迟伤口愈合。围手术期高血糖患者应根据手术时机、手术规模或类型制定不同的血糖控制目的一般控制目的：FPG或PMPG：6~8mmol/L；2hPPG或不能进食时任意时点血糖程度：8~10mmol/L宽松控制目的：FPG或PMPG：8~10mmol/L；2hPPG或不能进食时任意时点血糖程度：8~12mmol/L，甚至最高血糖可放宽至严格控制目的：FPG或PMPG：；2hPPG或不能进食时任意时点血糖程度：6~8mmol/L中华医学会内分泌学分会.中华内分泌代谢杂志,29(3):189-195.第十一页，共44页。糖尿病患者围手术期根底胰岛素使用的推荐1.中华医学会麻醉学分会.围术期血糖管理专家共识.临床麻醉学杂志，2016，32:93-95.2.李焱,胡星云.药品评价，，9:36-38.3.UmpierrezGE,SmileyD,HermayerK,etal.DiabetesCare，，36:2169-2174.4.UmpierrezGE,SmileyD,JacobsS,etal.DiabetesCare,,34:256-261第十二页，共44页。肠内/肠外营养患者根底胰岛素使用的推荐1.UmpierrezGE,HellmanR,KorytkowskiMT,etal.JClinEndocrinolMetab,,97:16-38;2.GosmanovAR,UmpierrezGE.CurrDiabRep,,13:155-162;3.MoghissiES,KorytkowskiMT,DiNardoM,etal.DiabetesCare，，32:1119-1131.第十三页，共44页。主要内容12?成人2型糖尿病根底胰岛素临床应用中国专家指导建议?解读循证引路，跨越理论与理论的障碍第十四页，共44页。中国多中心研究显示,

半数以上患者对胰岛素治疗持负面态度我国每10个2型糖尿病患者中就有6个对胰岛素治疗持负面态度我国每5个医生建议其使用胰岛素的2型糖尿病患者中就有1个回绝开场胰岛素治疗一项多中心、横断面调查.共入组29个行政区域的50个医疗中心的6043例2型糖尿病患者,搜集患者的特征,治疗方案以及对胰岛素治疗的态度.共有5961例(98.6%)患者的完好调查问卷纳入分析中.调查发现,58%的患者对胰岛素治疗持负面态度.在其医生建议其使用胰岛素的患者中,17.9%回绝开场胰岛素治疗XiongZZ,etal.ChinMedJ;127(20):3530-3536第十五页，共44页。中国T2DM患者起始根底胰岛素时基线HbA1c已高达9.6%中国T2DM患者起始根底胰岛素治疗普遍较晚患者起始根底胰岛素治疗时基线HbA1c程度患者起始根底胰岛素治疗时基线FPG程度±2.0%HbA1cFPGORBIT研究全称“根底胰岛素治疗的观察登记性研究〞(ObservationalRegistryforBasalInsulinTreatment)，是中国目前最大的根底胰岛素研究工程之一，旨在评估根底胰岛素在临床理论中的使用情况。研究纳入209家医院(中国不同地区)口服降糖药治疗但血糖控制不佳(HbA1C≥7%)的成年2型糖尿病患者(n=18,995)，随访三次(基线、3个月和6个月)。JiL,etal.DiabetesTechnolTher.;17(10):735-44.第十六页，共44页。中国根底胰岛素起始剂量低，剂量调整缺乏根底胰岛素起始剂量仅,6个月后根底胰岛素仅上调(相当于60Kg的患者，根底胰岛素剂量仅上调)平均FPG为,HbA1C:7.4%,总体达标率仅40.8%.ORBIT研究全称“根底胰岛素治疗的观察登记性研究〞(ObservationalRegistryforBasalInsulinTreatment)，是中国目前最大的根底胰岛素研究工程之一，旨在评估根底胰岛素在临床理论中的使用情况。研究纳入209家医院(中国不同地区)口服降糖药治疗但血糖控制不佳(HbA1C≥7%)的成年2型糖尿病患者(n=18,995)，随访三次(基线、3个月和6个月)。JiL,etal.第十七页，共44页。限制胰岛素使用的主要障碍担忧体重增加缺乏胰岛素使用经历担忧患者依从性差害怕低血糖害怕注射治疗对糖尿病的自然病程缺乏理解不愿意频繁进展血糖监测害怕胰岛素影响日常生活医生患者IntJClinPract,October,69,10,1050–1070.WorldJDiabetes2017January15;8(1):28-39第十八页，共44页。对低血糖的恐惧影响血糖达标对低血糖的恐惧影响血糖达标对低血糖的恐惧对血糖控制的影响程度，几乎和低血糖本身相当对严格血糖控制的要求降低用药依从性降低饮食控制依从性降低对低血糖的恐惧减少积极的治疗影响血糖达标对医生的影响1对患者的影响21.PeyrotM,etal.DiabetMed,29(5):682-6892.WildD,etal.PatientEducCouns.2007;68(1):10-5第十九页，共44页。低血糖恐惧(FOH)与非糖尿病焦虑及低血糖史有关低血糖恐惧调查的相关因素(多因素回归分析)结果来自于逐步多元线性回归分析。仅展示进入模型后有显著性的变量(变量通过向前逐步法进展回归分析)，所有的变量都进展了校正，一项问卷调查研究，纳入764名T1DM患者，使用低血糖恐惧调查表和其他生理指标，应激量表，抑郁量表等。评估低血糖恐惧与糖尿病相关临床因素包括严重低血糖(SH)的关系。结果发现：FOH与非糖尿病焦虑及低血糖史呈强相关。AnderbroT,etal.ActaDiabetol.Dec21第二十页，共44页。低血糖恐惧(FOH)导致生活质量降低除低血糖病症会导致2型糖尿病患者安康相关生活质量的下降外，对低血糖的恐惧也会导致安康相关生活质量的降低，且独立于低血糖病症HFS：低血糖恐惧调查EQ-5D：欧洲五维度安康量表SF-12MCS：简明安康调查问卷心理安康方面SF-12PCS：简明安康调查问卷身体安康方面ShiL,etal.HealthQualLifeOutcomes,12(1):167第二十一页，共44页。2017AACE指南强调：

选择低血糖和体重增加风险最小化的治疗方案GarberAJ,AbahamsonMJ,BarzilayJI,etal.EndocrPrat.2017,Feb;23(2):207-238.AACE推荐2型糖尿病治疗方案选择原那么：低血糖风险最小化体重增加风险最小化第二十二页，共44页。以根底胰岛素为核心的胰岛素治疗方案第二十三页，共44页。长效胰岛素类似物不同胰岛素及胰岛素方案的低血糖风险比较仅根底胰岛素根底胰岛素+餐时胰岛素餐时胰岛素和预混胰岛素长效胰岛素类似物NPH根底胰岛素+1针餐时胰岛素根底胰岛素+2-3针餐时胰岛素预混胰岛素〔70/30〕短效人胰岛素速效胰岛素类似物3.5%-6%高2%-4.5%中1.5%-3.5%低低血糖发生率MoghissiE,etal.EndocrPract,19(3):526-535第二十四页，共44页。此时段〔午餐〕假设漏餐或延迟就餐将增加低血糖风险夜间低血糖的高发时段预混胰岛素特点决定了其更容易引发低血糖预混胰岛素治疗患者就餐遗漏或延迟增加低血糖发生风险LeahyJL.Insulintherapy.NewYork:MarcelDekker;2002.p.87–112.第二十五页，共44页。LAPTOP研究低血糖发生情况Treat-to-Target研究发生率〔次/人·年〕发生率〔次/人·年〕发生率〔%〕发生率〔%〕%51.8%71.7%46.8%长效胰岛素类似物减少低血糖发生风险使用长效胰岛素类似物治疗的患者发生低血糖的风险低于预混胰岛素及NPH1.RiddleMC,etal.DiabetesCare2003,26(11):3080-30862.吕朝晖,等.中华内分泌代谢杂志.,26(6):617-6213.JankaHU.etal.DiabetesCare2005,28(2):254-2594.BuseJB,etal.DiabetesCare,32(6):1007-1013第二十六页，共44页。总体症状性低血糖的累积发生率（次/人）时间（天）BG≤3.1mmol/L预混组甘精组时间（天）总体症状性低血糖的累积发生率（次/人）BG≤3.9mmol/L预混组甘精组预混组和甘精组的总体症状性低血糖的发生情况研究终点时，甘精组和预混组的胰岛素剂量分别为、起始并积极调整

甘精胰岛素剂量的总体低血糖风险低于预混胰岛素治疗GALAPAGOS研究，对于OADs剂控制不佳的2型糖尿病患者，起始并积极调整甘精胰岛素剂量〔目的〕与预混胰岛素治疗的HbA1c达标且无低血糖发生的患者比例相似，但FPG降幅更大、总体低血糖风险更低AschnerP,etal.JDiabetesComplications,29(6):838-845第二十七页，共44页。合理使用根底胰岛素为核心的胰岛素治疗方案第二十八页，共44页。OAD结合根底胰岛素的方案中根底胰岛素的剂量可调整至0.5U/kg中国T2DM患者根底胰岛素平均剂量为0.22IU/(kg·d)权威指南指出:多数患者长效胰岛素类似物剂量到达约0.5U/kg前，可通过继续调整剂量控制血糖，而无需调整治疗方案OAD结合根底胰岛素的经典研究中甘精胰岛素最终用量大于0.4U/kg1.GersteinHC,etal.DiabetMed.2006Jul;23(7):736-42.2.Yki-JärvinenH,etal.Diabetologia.2006Mar;49(3):442-451.

3.BretzelRG,etal.Lancet;371:1073-84.4.RiddleMC,etal.DiabetesCare2003;26:3080-6.5.母义明,等.我国不同地区胰岛素注射剂量及治疗中断情况调查分析.中国社会医学杂志,31(5):365-367.第二十九页，共44页。LANCELOT研究：

随根底胰岛素剂量调整FPG和HbA1c逐步改善32.4IU7.1%HbA1c、甘精胰岛素剂量的变化情况6.232.4IUFPG、甘精胰岛素剂量的变化情况一项在欧洲、亚洲、中东及南美地区进展的36周、随机、开放、平行研究，患者随机承受甘精胰岛素或NPH结合二甲双胍、格列美脲治疗。治疗方案中，胰岛素剂量调整方案中以FPG和夜间血糖程度为参照，同时以两者均到达为目的，如未达目的，那么需剂量调整，其中在第1-4周，每周调整1次，在第5-12周，每周调整2次，此后，至36周，每周调整1次。HomePD,etal.DiabetesObesMetab,17(1):15-22.第三十页，共44页。Meta分析显示：血糖达标时根底胰岛素的平均剂量为0.48U/kg对以HbA1c<7%为血糖控制目的的29项临床研究〔共涉及17588例使用根底胰岛素的2型糖尿病患者〕进展Meta分析，这些研究完毕时，根底胰岛素平均剂量为：0.48U/kg体重增加：对20项共涉及9237例使用预混胰岛素的2型糖尿病患者的临床研究进展Meta分析，结果显示预混胰岛素的平均剂量为:体重增加：3kgGiuglianoD,etal.DiabetesResClinPract.,92(1):1-10第三十一页，共44页。合理使用根底胰岛素为核心的胰岛素治疗方案第三十二页，共44页。根底+餐时方案中胰岛素起始剂量及剂量分配年美国内分泌学会发布的?非重症住院患者高血糖管理指南?对根底+餐时方案中胰岛素起始剂量及剂量分配推荐如下：1+3方案中的胰岛素剂量分配血糖为7.8-11.1mmol/L胰岛素总量为0.4IU/kg血糖为11.1-22.2mmol/L胰岛素总量为0.5IU/kg年龄≥70岁或肾小球滤过率≤60ml/min胰岛素总量为0.2~0.3IU/kg1+3方案的胰岛素起始剂量根底胰岛素和餐时胰岛素各占一半餐时胰岛素平均分配至三餐基础餐时餐时餐时ENDO.JClinEndocrinolMetab,97(1):16-38第三十三页，共44页。临床研究中根底胰岛素剂量占总剂量的比例生理状态下，根底胰岛素分泌量约占胰岛素分泌总量的50%基础胰岛素分泌（约18-32U/24h）餐时胰岛素分泌50%50%正常人胰岛素生理分泌总量Rosenstock（2008）Hollander（2008）Umpierrez（2008）Fonseca（2004）欧美临床研究中基础胰岛素剂量占总剂量的比例50%40%69%53%50%欧美多项临床研究中，根底胰岛素剂量占总胰岛素剂量的比例接近50%1.中华医学会糖尿病学分会.中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理标准.2.CaiX,etal.PLoSOne,7(6):e38962.第三十四页，共44页。亚洲人群根底+餐时方案中根底胰岛素剂量比例偏低ABD/TDD：基础胰岛素剂量/全天胰岛素总剂量0102030405060BSubjects(n)00.10.20.30.40.50.60.70.8A一项纳入了2480例患者的回忆性研究显示：中国住院2型糖尿病患者中平均BD/TDD比仅为，92.9%的患者BD/TDD比在与之间另一项来自日本的共纳入275例住院2型糖尿病患者的回忆性研究显示：BD/TDD比的平均值为，70.2%的患者BD/TDD比小于1.CaiX,etal.PLoSOne,7(6):e38962.2.EndocrineJournal,62(2),209-216第三十五页，共44页。根底+餐时方案中根底胰岛素所占比例东西方存在差异东西方差异的原因？第三十六页，共44页。DURABLE：亚洲人和高加索人一样，

随着HbA1c升高，根底高血糖相对奉献度升高纳入2,091例未承受过胰岛素治疗的T2DM患者，根据7点血糖谱计算餐后高血糖和根底高血糖对整体血糖的相对奉献度*高加索人和亚洲人根底高血糖和餐后高血糖的相对奉献度比较*：高加索人vs.亚洲人，ScheenAJ,etal.DiabetesMetab,41(3):216-222.相对奉献〔%〕第三十七页，共44页。日本研究：根底高血糖与HbA1c明显相关日本研究：当HbA1c≥8％时，HbA1c与根底高血糖的相关性明显，而与餐后高血糖相关性减弱HbA1c（%）HbA1c（%）餐后高血糖-血糖曲线下面积（mghr/dL）基础高血糖-血糖曲线下面积（mghr/dL）基础高血糖与A1C的关系

餐后高血糖与A1C的关系

KikuchiK,etal.EndocrineJournal,57(3):259-266第三十八页，共44页。中国证据：根底高血糖相对奉献度随着HbA1c升高而增加奉献度〔%〕奉献度〔%〕以为基线以NGT者24小时血糖谱为基线一项研究纳入59例新诊断的T2DM患者，既往未承受药物治疗，采用CGMS测定不同HbA1c程度患者的血糖谱以NGT者24小时血糖谱作为基线分析时，根底高血糖对整体高血糖程度的影响随HbA1c程度的升高而增强，以根底血糖标准值作为基线分析时，也观察到相似变化趋势KangX,etal.DiabetesTechnolTher,17(7):445-448.第三十九页，共44页。亚洲患者根底+餐时方案中

根底胰岛素剂量比例增加显著改善血糖控制GA(%)*P<0.05(vs基线)†P<0.05(vsC组)I组（n=24）C组（n=21）不同剂量比例治疗患者的血糖控制C组：根底/总剂量比〔〕I组：增加根底/总剂量比〔〕治疗20周起，I组糖化血清白蛋白(GA)显著低于C组一项日本随机对照研究，纳入45例承受根底餐时治疗的2型糖尿病患者，随机分为两组，C组继续承受原有根底/总计量比为的根底餐时治疗，I组增加根底胰岛素占胰岛素总剂量的比例，达，比较两组的治疗疗效。研究结果显示：根底胰岛素起始剂量比例增加显著改善血糖控制。TamakiM,etal.DiabetesResClinPract,81(2):e1-e3第四十页，共44页。根底+餐时方案中

甘精胰岛素交换NPH并增加根底占比能显著改善血糖控制该项前瞻性研究纳入400例正在承受根底(NPH)结合餐时胰岛素治疗的2型糖尿病患者,将NPH交换成甘精胰岛素，根据血糖程度逐步调整甘精胰岛素剂量，增加根底比例(从32%增至47%)，同时降低餐时胰岛素剂量，维持全天总剂量不变随访12个月，结果显示患者FBS和HbA1c均显著改善，且不增加低血糖和餐后高血糖的发生率HbA1c(NGSP)(%)0639124.05.06.07.08.09.010.011.036912Time(month)