COPD一种伴有异常炎症反应的多因素构成的疾病

深入了解copdcopd:一种伴有异常炎症反应的慢性阻塞性肺疾病（copd）copd定义

copd在不同的国家、不同的时间、组成成分描述及其内涵不同

gold对copd统一认识并不断的完善copd概念的演变在gold指南以前：

综合征?

肺气肿

–不可逆

慢性支气管炎真的完全不可逆吗？慢性支气管炎肺气肿哮喘气流受阻copdfieladaptedfromsnider1995copd定义

copd在不同的国家、不同的时间、组成成分描述及其定义不同

gold对copd统一认识并不断的完善copd概念的演变

2001年:（gold）异常炎症反应

气道疾病

肺实质疾病

2004年:

ats/ers异常炎症反应

copd是一种可以预防和治疗的疾病,可伴有一些显著的肺外效应,这些肺外效应与患者疾病的严重性相关。肺部病变的特点为不完全可逆性气流受限,这种气流受限通常呈进行性发展,与肺部对有害颗粒或气体的异常炎症反应有关。

小气道疾病(阻塞性细支气管炎）

肺实质破坏

(肺气肿)不完全可逆可预防可治疗ats/ers：copd指南，2004gold:全球慢性阻塞性肺病防治创议gold指南：copd的定义

慢性阻塞性肺病（copd）是一种可预防和可治疗的疾病，有一些明显的肺外作用（即全身效应），这些肺外作用可能导致患者病情加重。copd肺部表现的特征是气流受限，这种气流受限不完全可逆。气流受限通常呈进行性加重，与肺脏对有害颗粒或气体产生异常炎症反应有关。gold:全球慢性阻塞性肺病防治创议，2006主要内容copd流行病学和疾病负担copd是以炎症为核心的，多因素构成的疾病copd的患病率全球范围 4-10%1亚太地区 6.3%2中国（40岁及以上人群）8.2%3

1.halbertrjetal.chest2003,123:1684-16922.chan-yeungetal.intjtuberclungdis2004.3.nanshanzhongetal.ajrccm2007inpress中国约有4300万copd患者中国copd流行概况

患病率（40岁以上人群）城市男性(%)女性(%)总计(%)北京上海广州沈阳9.56.07.4天津14.06.59.6重庆西安总体copd的患病率(续)

－中国bold研究*

malevsfemale:p<0.01; #urbanvsrural:p<0.01nanshanzhongetal.ajrccm2007inpress02468101214malefemaletotalprevalenceofcopd(%)urbanruraltotal*#copd是全球范围内致死的主要原因whoglobalburdenofdiseasestudy19901263109714缺血性心脏病脑血管病copd下呼吸道感染肺癌交通事故结核病胃癌202012345678copd是唯一一个在1965年－1998年期间显著升高的主要死亡原因3.0美国年龄校正的死亡率变化，1965-1998年1.02.00与1965年死亡率相比的变化幅度冠心病卒中其他cvdcopd所有其他原因–59%–64%–35%+163%–7%cvd=脑血管病19.30%(1.4m)肿瘤19.10%(1.4m)脑血管疾病17.60%(1.28m)copd15.0%(1.0m)心血管疾病1.2%(90,000)糖尿病0%2%4%6%8%10%12%14%16%18%20%死因%（2000年）copd是中国主要致死性疾病(2000年)mohdiseasecontroldepartmentandncdc.reportonchronicdiseaseinchina.2006.konglingzhi.2005reportinncdcannualconference.copd是中国主要致死性疾病(2005年)2005年城市居民主要疾病死亡构成占总死亡数(%)农村居民主要疾病死亡构成占总死亡数(%)1恶性肿瘤22.7呼吸系统疾病(主要是copd)23.52脑血管病22.2脑血管病21.23心脏病17.9恶性肿瘤20.14呼吸系统疾病(主要是copd)12.6心脏病11.85损伤和中毒8.3损伤和中毒8.5中国卫生统计年鉴2006.

copd的病理生理变化copd的病理生理:气道炎症炎症细胞数量/活性增加:-中性粒细胞-巨噬细胞-cd8+t淋巴细胞il-8,tnf,ltb4升高病情严重者b细胞数目增加肥大细胞数目增加急性加重时，嗜酸性粒细胞，rantes基因表达增加引起蛋白酶/抗蛋白酶失衡cd8+t细胞肺泡腔中的巨噬细胞saetta.2002气道炎症copd与哮喘气道炎症的区别procamthoracsocvol1.pp207–214,2004copd的病理生理:结构改变肺泡破坏上皮增生腺体肥大杯状细胞化生气道纤维化细支气管炎小叶中央型肺气肿结构改变saettaetal.1985;saettaetal.erj1994哮喘copd粘液分泌过多粘液的粘稠度增加粘液纤毛运输减少粘膜受损健康人copd患者流感嗜血杆菌感染粘液纤毛功能障碍copd的病理生理:粘液纤毛功能障碍copd的病理生理:支气管痉挛支气管痉挛平滑肌收缩胆碱能张力升高支气管高反应性弹性回缩力丧失炎症结构改变正常气道支气管收缩copd的气道壁增厚copd支气管收缩正常copd平滑肌收缩胆碱能张力升高支气管高反应性弹性回缩丧失肺泡壁牵拉/牵张力肺泡壁牵拉/牵张力减少气流受限copd的病理生理:气流受限全身炎症营养状况差bmi降低骨骼肌损害–无力–萎缩对其它器官的损害如：心血管疾病，骨质疏松copd的病理生理:全身效应全身效应copd的病理生理学特点支气管痉挛粘液纤毛功能障碍气流受限肺功能减退症状急性加重运动耐力减低健康状况恶化发病增加死亡全身表现结构改变气道炎症copd:多因素构成的疾病粘液纤毛功能障碍气道炎症气流受限全身效应结构改变agnagusti.respiratorymedicine2005copd是以炎症为核心的，

多因素构成的疾病copd:以炎症为核心多因素构成粘液分泌过多粘液纤毛运输减少粘膜损伤炎症细胞数量/活性增加炎症介质水平升高:il-8,tnf-a,

ltb-4和氧化剂蛋白酶/抗蛋白酶失衡杯状细胞增生/化生粘液腺肥大平滑肌质量增加气道纤维化肺泡破坏营养状态差bmi降低骨骼肌损伤虚弱无力萎缩失去肺泡附着弹性回缩力丧失平滑肌收缩增强il=白介素ltb-4=白三烯b4tnf-α=肿瘤坏死因子-α结构改变支气管痉挛气道炎症全身表现粘液纤毛功能障碍气流受限copd的炎症炎症是copd的发病机制copd存在炎症表现炎症的严重程度与疾病严重程度的指标相关戒烟后炎症仍持续存在炎症在copd全身效应中有重要作用copd的抗炎治疗adaptedfrombarnestips19,417,1998吸烟或有害气体/颗粒肺泡巨噬细胞cd8+t细胞中型粒细胞趋化因细胞因子(il-8)炎性介质(ltb4)蛋白酶中性粒细胞弹性蛋白酶组织蛋白酶基质金属蛋白酶粘液过度分泌(慢性支气管炎)肺实质破坏(肺气肿)中性粒细胞上皮细胞o2-炎症是copd的发病机制2023/1/13炎症是copd的发病机制(续)炎症小气道病变气道炎症气道重建肺实质破坏

肺泡附着丧失弹性回缩减弱气流受限copd存在炎症表现

－即使在copd早期，也存在炎症hoggetalnejm2004020406080100中性粒细胞巨噬细胞嗜酸性粒细胞cd4细胞cd8细胞有可测量细胞数的气道(%)gold0期gold1期gold2期和3期gold4期copd存在炎症表现(续)

－遍布肺脏的大小气道、实质、血管慢性支气管炎细支气管炎肺气肿saettaetal.amjrespircritcaremed1998p=0.01rho=-0.631000800600400008090100110200706050cd8+t淋巴细胞数目/mm2fev1

(预计值%)炎症严重程度与疾病严重程度的指标相关－cd8+t淋巴细胞增加与肺功能恶化相关stanescuetal.thorax1996>30<201000中性粒细胞数目(%)9020-308060705040fev1

下降幅度(ml/年)**p<0.01(数据是中位值，25%至75%百分位数)炎症严重程度与疾病严重程度的指标相关

－痰中性粒细胞增加与fev1下降相关残气量(%)白细胞数(cd45+)0020005010025015020040012008001600turatoetal.amjrespir

critcaremed2002p <0.005r =0.71炎症的严重程度与疾病严重程度的指标相关－气道炎症与肺过度充气相关炎症严重程度与疾病严重程度的指标相关

－copd急性加重时嗜酸性粒细胞，中性粒细胞增加saettaetal.ajrccm1994*p<0.01急性加重*稳定期3000中性粒细胞数/mm22502001001505060%稳定期急性加重期200015010050*嗜酸性粒细胞g2

(+)数/mm2*p<0.0015*gambleetalhattotuwaetalo’shaughnessyetaltotal(99%cl)testforheterogenicity.chi2=1.61,df=2(p=0.45),12=0%testforoveralleffect:z=0.79(p=0.43)gambleetalinsubmissiontoerjinpress研究戒烟患者吸烟患者wmd(fixed)weightwmd(fixed)nmean(sd)nmean(sd)99%cl99%cl%2110536318.34(320.93)253.71(218.73)21.93(15.07)3027865334.02(298.83)203.91(177.20)14.72(9.78)0.720.9598.34100.00-15.68[-244.35,212.99]49.80[-148.84,248.44]7.21[-12.30,26.72]7.45[-11.90,26.80]-100-50050100戒烟患者的cd8+vs更少吸烟患者的cd8+vs更少戒烟后炎症仍持续存在－戒烟患者与吸烟患者相比，cd8+阳性细胞无显著差异炎症在copd全身效应中有重要作用

－炎症由肺部“溢出”至全身引起全身炎症copd全身炎症的发病机制可能主要有：肺部炎症是全身炎症的根源肺部炎症细胞释放炎症细胞因子，并使氧化产物增多，这些促炎介质进入全身血循环，和/或在经过肺循环时，激活炎症细胞吸烟或有害烟雾单独引起全身炎症吸烟在没有copd的情况下，可独立引起明显的肺外疾病，如冠心病吸烟者存在全身血管内皮功能障碍和全身性氧化应激，可能引起全身炎症agustiagnerj2003;21:347-360全身炎症对其他全身效应的重要作用全身效应的发病机制主要有全身炎症，组织缺氧，氧化应激，活动减少血清tnf基础代谢率静息时能量消耗增加消瘦，体重减轻血清tnfil-1促进巨噬细胞分化为破骨细胞骨质丢失骨质疏松血清tnfil-1il-8c反应蛋白促血凝促粥样斑块形成缺血性心脏病difranciametal.ajrccm1994;150:1453-5全身效应(续)

－全身炎症与体重减轻相关020406080copd患者体重=52kg体重=76kg健康人

tnfa血清水平(pg/ml)全身炎症对其他全身效应的重要作用全身效应的发病机制主要有全身炎症，组织缺氧，氧化应激，活动减少血清tnf基础代谢率静息时能量消耗增加消瘦，体重减轻血清tnfil-1促进巨噬细胞分化为破骨细胞骨质丢失骨质疏松血清tnfil-1il-8c反应蛋白促血凝促粥样斑块形成缺血性心脏病全身效应(续)－骨质疏松boltonetal.ajrccm2004fev1>50%预计值n=35各组的构成比3149200%20%40%60%80%100%无骨丢失骨质减少骨质疏松fev1<50%预计值n=46114841健康受试者n=38553213全身炎症对其他全身效应的重要作用全身效应的发病机制主要有全身炎症，组织缺氧，氧化应激，活动减少血清tnf基础代谢率静息时能量消耗增加消瘦，体重减轻血清tnfil-1促进巨噬细胞分化为破骨细胞骨质丢失骨质疏松血清tnfil-1il-8c反应蛋白促血凝促粥样斑块形成缺血性心脏病全身效应(续)

－增加心脏病的危险因素*sin,d.andman,p.circulation107:1514-1519,2003*对年龄、性别、bmi、吸烟情况、种族和合并症等因素作了矫正。34567

嗜中性粒细胞(103/µl)200250300350400

血小板(103/µl)00.511.522.5

crp(mg/dl)250300350400

纤维蛋白原(mg/dl)3-4期2期1期正常copd严重程度炎症在copd全身效应中有重要作用(续)

－全身炎症有与肺部炎症相似的特征schols

throax1996全身炎症全身血循环炎症细胞异常-中性粒细胞t淋巴细胞(cd4+/cd8+)全身血循环炎症介质异常-il-6/8,tnf,crp升高全身氧化应激-脂前氧化物-异前列腺素f2-iiip0.05020406080100120140160***

s-tnf-r75(ng/ml)

s-tnf-r55(ng/ml)

lpsbp(mg/ml)

crp(mg/ml)

il-8(pg/ml)

健康人

copd患者0.00.51.01.52.0*

肺部炎症全身炎症靶器官炎症在copd全身效应中有重要作用－肺部炎症通过全身炎症，引起全身效应表现copd:以炎症为主的多因素构成的疾病肺充气过度肺泡附着丧失气道弹性回缩能力丧失支气管平滑肌收缩力增加气流受限杯状细胞增生/化生粘液腺肥大支气管基质增多气道纤维化肺泡破坏结构改变炎症细胞的数量/活性增加:

-cd8+t淋巴细胞

-中性粒细胞

-血液单核细胞肺泡巨噬细胞

-肥大细胞炎症介质增多:

-il-8

-tnf-蛋白酶/抗蛋白酶失衡气道炎症营养不良体重减轻骨骼肌受累骨质疏松因心血管疾病死亡全身效应粘液纤毛功能障碍气道粘膜损伤粘液产生过多粘液清除减少如何有效减少copd患者

的肺部炎症？ics+laba联合治疗copd—抗炎作用研究通过比较copd患者支气管粘膜活检和诱导痰标本中炎症细胞数量，观察沙美特罗/丙酸氟替卡松（sfc）50/500的抗炎作用主要终点-支气管粘膜活检-cd8+t淋巴细胞-cd68+细胞（巨噬细胞）-痰-中性粒细胞总数和百分比neilc.barnesetal.,amjrespir

critcaremedvol173.pp736–743,2006antiinflammatoryeffectsofsalmeterol/fluticasonepropionateinchronicobstructivelungdiseaseics+laba联合治疗copd—抗炎作用研究支气管粘膜活检痰临床终点cd4+细胞总细胞计数支气管扩张剂前cd45+细胞总数和百分比-fev1肥大细胞-嗜酸性粒细胞-fvctnf-mrna+细胞-淋巴细胞急性加重-巨噬细胞-次数ifn-mrna+细胞il-8-首次发作时间

ecp次要终点ics+laba联合治疗copd—抗炎作用研究

-研究设计（入选162例，随机140例，目标130例）4812130-4-1导入期sfc50/500bid安慰剂bid筛查随机化双盲期结束：痰检：活检停用以前的各种ics/口服皮质激素周数neilc.barnesetal.,amjrespir

critcaremedvol173.pp736–743,2006thiswasarandomized,double-blind,placebo-controlled,parallelgroupmulticenterstudy舒利迭®

50/500mg–安慰剂(%)cd8+p=0.001cd68+p=0.288tnf-a+p=0.007肥大细胞p=0.022cd45+p=0.001cd4+p=0.002ifn-g+p=0.055–80–40030–10–50–60–70–202010–30有利于salm/fp的变化有利于安慰剂的变化患者的fev1

为预计值的40-80%barnesetal.amjrespircritcaremed2006copd的抗炎治疗－舒利迭®广泛减少支气管活检标本中炎症标志物研究显示，舒利迭对copd炎症细胞和介质有着广泛而显著抗炎作用copd的抗炎治疗(续)

－舒利迭®显著减少痰中炎症细胞*对多样性校正(p=0.01未经校正)barnesetal.amjrespircritcaremed2006074767880828486安慰剂(n=60)salm/fp(n=51)痰中性粒细胞分化数目(%)基线

13周

8周基线13周

8周p=0.04*减少痰中性粒细胞分化百分比00.010.020.030.04痰嗜酸性粒细胞中位数(106/ml)基线第13周基线第13周p=0.03安慰剂(n=59)sal/fp(n=51)减少痰嗜酸性粒细胞总数*p<0.001vs

安慰剂安慰剂舒利迭基线终点基线终点01.501.551.601.651.701.751.80fev1(l)173ml*ncbarnesetal,amjrespir

critcaremed2006;173:736–43吸入支气管扩张剂前fev1051015202530安慰剂(n=73)舒利迭(n=67)患者数中度重度轻度****p=0.025ncbarnesetal,amjrespir

critcaremed2006;173:736–43舒利迭明显降低发生copd急性加重1次或1次以上的患者数研究结论这是目前对copd药物抗炎作用较大规模的研究之一；研究的治疗组间的差异结果，在以前的研究中没有发现；sfc具有广谱的抗炎作用，伴有肺功能的改善，急性加重的危险性降低；研究表明ics＋laba治疗copd可获得临床受益的效果这些临床结果可能是因为沙美特罗和氟替卡松之间的协同作用总结copd肺部特征是不完全可逆性气流受限，同时伴有明显的肺外效应炎症是copd的发病机制炎症存在于copd疾病各阶段和肺脏所有部位，即使戒烟后炎症仍持续存在copd严重程度随炎症的严重程度增加而增加，炎症可能与疾病进展和最终的死亡有关copd患者肺部炎症通过全身炎症引起其它全身效应，因此炎症在copd全身效应中起重要作用广泛有效的抗炎可改善肺功能的作用，产生更大的临床疗效谢

谢安慰剂-80-60-40-20020406080cd68+中性粒细胞总数cd45+cd4+肥大细胞ifn

tnf

自基线改变百分数（中位值）cd8+-36%(-56,-16%)p=0.001-24%(-74,21%)p=0.29-53%(-111,-1%)p<0.05-35%(-60