强效广谱治疗ICU患者严重深部真菌感染课件

刻不容缓威力非凡强效、广谱治疗ICU患者严重深部真菌感染刻不容缓威力非凡强效、广谱治疗ICU患者严重深部真菌感染内容提要刻不容缓非白色念珠菌与曲霉在ICU的发病率显著增加不同类型的患者可能感染非白色念珠菌或曲霉运用多种手段早期诊断侵袭性真菌感染早期经验性强效抗真菌治疗威力非凡正确选择抗真菌药是ICU医生面临的难题四大优势保证威凡®广谱、强效治疗ICU患者严重深部真菌感染内容提要刻不容缓院内真菌感染发病率逐年上升MartinGSetal.NEnglJMed2003;348:1546-54.150000197919811983198519871989199119931995199719992001500010000150002500075000225000革兰阴性菌革兰阳性菌真菌0年脓毒血症患者数(例)一项对10,319,418例脓毒血症患者进行的持续22年的回顾性研究结果院内真菌感染发病率逐年上升MartinGSetal.念珠菌感染的发病率及死亡率均较高近20年来，念珠菌血症的发病率升高约487％Ostrosky-ZeichnerLetal.CritCareMed.2006;34:857-863.*所有患者(包括其他疾病患者)10/100000*487％250010203040100050000总体念珠菌血症患者数(例)侵袭性念珠菌病归因死亡率约40％-50%20年前如今念珠菌感染的发病率及死亡率均较高近20年来，念珠菌血症的发病ICU患者发生念珠菌感染的比例较内科及外科病房高10倍Ostrosky-ZeichnerLetal.CritCareMed.2006;34:857-863.ICU患者发生念珠菌感染的比例较内科及外科病房高10倍Ost非白色念珠菌感染发病率显著增加BassettiMetal.BMCinfectdis.2006;6:21-27.近5年来，非白色念珠菌感染的累计构成比达60％40%23%15%9%13%白色念珠菌光滑念珠菌近平滑念珠菌热带念珠菌其它一项回顾性研究，分析意大利SanMartinoGenera医院ICU中自1999年至2003年182例念珠菌血症患者的流行病学。非白色念珠菌感染发病率显著增加BassettiMetaBassettiMetal.BMCinfectdis.2006;6:21-27.10203040019992000200120022003(年)非白色念珠菌白色念珠菌菌株数(株)非白色念珠菌感染比例逐年增加一项回顾性研究，分析意大利SanMartinoGenera医院ICU中自1999年至2003年182例念珠菌血症患者的流行病学。非白色念珠菌感染发病率显著增加BassettiMetal.BMCinfectd曲霉感染的发病率及死亡率均较高曲霉的发病率远高于临床实际所见，相关死亡率高达80%MeerssemanWetal.AmJRespirCritCareMed.2004;170:621–625.发病率*尸检检出率*6.9%127/185027/4659%百分率(%)百分率(%)80%死亡率*71/89一项回顾性队列研究，共入选自2000年1月1日至2003年1月1日期间入住ICU的1850例非恶性肿瘤成年患者，目的在于分析曲霉感染在ICU患者中的流行病学。*1850例入住ICU的非恶性肿瘤患者中，127例经微生物学或组织病理学检测证实曲霉感染；其中89例非血液恶性肿瘤患者中71例死亡；同时对46例死亡患者进行尸检分析。曲霉感染的发病率及死亡率均较高曲霉的发病率远高于临床实际所见界定易发生非白色念珠菌/曲霉感染的高危人群，结合ICU常规检测手段，早期获取真菌感染线索，是挽救患者生命的有效手段界定易发生非白色念珠菌/曲霉感染的高危人群，结合ICU常规检侵袭性真菌感染的主要高危因素及人群分类多部位念珠菌定植长时间激素治疗多器官功能衰竭*COPD血液恶性肿瘤患者广谱抗生素的使用外科手术糖尿病中心静脉插管Ostrosky-ZeichnerLetal.CritCareMed.2006;34:857-863.MeerssemanWetal.ClinInfectDis.2007;45:205–16曲霉感染的高危因素曲霉/念珠菌感染的高危因素念珠菌感染的高危因素真菌感染的高危人群分类*包括肝，肾，心脏功能衰竭中性粒细胞缺乏非中性粒细胞缺乏疾病分类COPD多器官功能衰竭脓毒血症治疗方法分类激素治疗既往使用广谱抗生素中心静脉插管腹部外科手术机械通气患者状态血流动力学状态严重粒细胞缺乏免疫功能低下的患者移植患者入住ICU多部位念珠菌定植广谱抗生素的使用外科手术糖尿病中心静脉插管严重粒细胞减少免疫功能低下的患者移植患者入住ICU侵袭性真菌感染的主要高危因素及人群分类多部位念珠菌定植长时间非白色念珠菌及曲霉感染与入住ICU具有较高的相关性ShorrAFetal.CritCareMed.2007;35:1077-1083KhasawnehFetal.JCritCare.2006;21:322-327.确诊/拟诊侵袭性肺曲霉感染患者，入住ICU的平均时间为11.9天2入住ICU的真菌感染患者中，约63.2%*(74/117例)的患者感染非白色念珠菌1*一项自2001年1月至2004年12月进行的回顾性研究，共入选245例患者(至少一次血培养结果显示念珠菌阳性)。其中非白色念珠菌感染(光滑念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌和克柔念珠菌)患者共117例。非白色念珠菌及曲霉感染与入住ICU具有较高的相关性Shorr发生真菌感染患者基础疾病分类情况1,2疾病分类

COPD/多器官功能衰竭/脓毒血症与真菌感染具有较高的相关性1.VandewoudeKHetal.Critical/Care.2006;10:R31.2.VandewoudeKHetal.JofHospiInfect.2004;56:269–276.急性肾功能衰竭†2急性心脏功能衰竭†2急性呼吸功能衰竭†216/3731/3737/37*一项自1997年1月至2003年12月，对172例呼吸道样本培养显示曲霉阳性的重症患者进行的回顾性研究，其中29例COPD患者确诊为侵袭性曲霉感染。患者入选标准基于影像学和微生物学(包括半定量培养和直接支气管肺泡灌洗液检测)的检测结果。†一项自1997年7月至1999年12月进行的回顾性队列研究，其中37例患者确诊/拟诊为侵袭性曲霉感染。COPD*129/172侵袭性曲霉感染患者(例)念珠菌感染发生率(%)脓毒血症443/5715发生真菌感染患者基础疾病分类情况1,2疾病分类

COPD/多患者状态分类

血流动力学状态是经验抗真菌治疗用药选择时可考虑的因素血流动力学不稳定时，血源播散性念珠菌病应避免选择氟康唑作为经验性治疗，而应选择其它抗真菌药*应避免选择氟康唑治疗对唑类耐药的致病菌所引起的感染*其它抗真菌药，包括两性霉素B，卡泊芬净及伏立康唑SpellbergBJetal.ClinInfectDis.2006;42:244-51.患者状态分类

血流动力学状态是经验抗真菌治疗用药选择时可考虑ShorrAFetal.CritCareMed.2007;35:1077-1083.2.KhasawnehFetal.JCritCare.2006;21:322-327.近期腹部外科手术133.8%93.2%既往抗生素治疗1.2机械通气1.247.3%治疗方法分类

既往使用抗生素及中心静脉插管与真菌感染具有较高的相关性29/29曲霉感染(n=29)†27/29发生非白色念珠菌/侵袭性曲霉感染患者的人群分布*一项自2001年1月至2004年12月进行的回顾性研究，共入选245例患者(至少一次血培养结果显示念珠菌阳性)。其中非白色念珠菌感染(光滑念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌和克柔念珠菌)患者共117例。†一项自1998年1月至2004年8月对104例患者进行的回顾性研究，患者入住ICU后经呼吸道痰培养，肺泡灌洗液检测或肺组织微生物学检测分离出曲霉。其中29例患者确诊/拟诊为侵袭性肺曲霉感染。中心静脉插管186.9%36.5%激素治疗1.215/29100%80%60%40%20%0%非白色念珠菌感染(n=74)*百分率(%)3024181260患者数(例)ShorrAFetal.CritCareMed.组织活检，无菌部位体液真菌培养及血培养是确诊真菌感染的“金标准”。但需要较长时间才能得到结果，并且假阴性率较高念珠菌：影像学结果无特异性表现，针对高危患者早期抗真菌治疗是挽救更多患者生命的有效手段曲霉：需综合宿主因素，影像学检查，微生物检测及抗原检测等多种手段早期作出诊断组织活检，无菌部位体液真菌培养及血培养是确诊真菌感染的“金标CT检查

早期CT检查对提高真菌感染治疗满意率具有极大帮助治疗满意率(％)54％31％51/9530/98CT结果阳性(有晕轮征或新月征)但无真菌学证据诊断仅基于真菌学证据等待实验室真菌培养结果阳性确诊后再进行治疗将使治疗满意率降低23%GreeneR,etal.ECCMID.2003.23%回顾性比较最近一项343例急性肺曲霉病治疗的前瞻性对照研究。CT检查

早期CT检查对提高真菌感染治疗满意率具有极大帮助治微生物学检测

呼吸道分泌物检测结果有助于早期诊断侵袭性曲霉感染VandewoudeKH.CritCare.2006;10:R31.BAL：肺泡灌洗液。一项自1997年1月至2003年12月，对172例呼吸道样本培养显示曲霉阳性的重症患者进行的回顾性研究，83例患者确诊拟诊为侵袭性曲霉感染，其中61例(73.5%)患者经BAL检测。患者入选标准基于影像学和微生物学(包括半定量培养和直接支气管肺泡灌洗液检测)检测结果。微生物学检测

呼吸道分泌物检测结果有助于早期诊断侵袭性曲霉感到目前为止，对高危患者，早期强效抗真菌治疗是改善患者预后，挽救更多患者生命的有效手段到目前为止，对高危患者，早期强效抗真菌治疗是改善患者预后，挽早期抗真菌治疗可极大改善患者预后11.1％†<12小时12-24小时24-48小时>48小时一项对念珠菌血流感染患者进行的回顾性研究结果院内死亡率(％)一项自2001年1月至2004年12月对157例念珠菌血流感染患者进行的回顾性队列研究。比较分析开始抗真菌治疗的时间与患者死亡率之间的关系。*自首次阳性血培养的血采集标本后开始计时。†P=0.169MorrellMetal.AntimicrobAgentsChemother.2005;49:3640-3645.12小时后平均死亡率为33.1%†早期抗真菌治疗可极大改善患者预后11.1％†<12小时12-早期抗真菌治疗疗效优于抢救性治疗有效率(％)一项对侵袭性曲霉感染患者的开放性、前瞻性、多中心研究结果n=60n=56P=0.02DenningDWetal.ClinInfectDis.2002;34:563-571.一项自1994年至1996年期间，对116例侵袭性曲霉感染患者进行的开放性、非对照、多中心研究，比较使用威凡初始治疗与抢救性治疗急性侵袭性曲霉病的临床有效率。早期抗真菌治疗疗效优于抢救性治疗有效率(％)一项对侵袭性曲霉根据CT结果早期治疗可显著提高有效率GreeneRE.etal.ClinInfectDis.2007;44(3):373-9.治疗12周后有效率有“晕轮征”无“晕轮征”有效率(％)P<0.05P<0.0148/776/38一项荟萃总结分析全球235例侵袭性肺曲霉感染患者的胸部CT研究，目的在于评价胸部CT用于提示早期诊断及治疗的意义。根据CT结果早期治疗可显著提高有效率GreeneRE.e在早期获取高危患者真菌感染的线索后，正确选择和合理使用抗真菌药物是成功挽救患者的关键抗菌谱单一，毒副作用大的抗真菌药已难以应对目前ICU患者真菌感染的挑战在早期获取高危患者真菌感染的线索后，正确选择和合理使用抗真菌ICU医生必须面对的难题ICU患者是侵袭性真菌感染的高危人群往往都存在多器官功能障碍或衰竭，而临床常用的抗真菌药几乎都有肝肾毒性及其它毒副作用在抗真菌治疗过程中，如何正确选择和合理使用抗真菌药物，尽可能的避免或减少器官损害需及早选择广谱、强效抗真菌药予以治疗选择起效快，组织浓度高的抗真菌药物治疗危重患者，赢取更多治疗时间选择临床疗效最佳、安全，对肝肾毒副作用小，且依从性佳的抗真菌药ICU医生必须面对的难题ICU患者是侵袭性真菌感染的高危人群威凡®广谱强效抗真菌治疗的四大优势新适应症安全性体外活性临床疗效威凡®广谱强效抗真菌治疗的四大优势新适应症安全性体外活性临床威凡®适用于治疗

曲霉及念珠菌所致真菌感染威凡®适应症治疗侵袭性曲霉病治疗非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染威凡®产品说明书新适应症安全性体外活性临床疗效威凡®适用于治疗

曲霉及念珠菌所致真菌感染威凡®适应症威凡®威凡®广谱覆盖难治性念珠菌及曲霉烟曲霉土曲霉黄曲霉组织胞浆菌属足放线病菌属白色念珠菌黑曲霉光滑念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌曲霉菌属念珠菌属新型隐球菌皮炎芽生菌粗球孢子菌镰刀菌属威凡®两性霉素B脂质体*伊曲康唑+卡泊芬净*在某些资料中，土霉素对两性霉素B的敏感率为25%-38%+在某些资料中，黑曲霉对伊曲康唑的敏感率为36%-45%参考各产品说明书：汪复张婴主编。实用抗感染治疗学，第一版，北京人民卫生出版社2004。威凡的抗菌谱抗菌谱最为广泛新适应症安全性体外活性临床疗效威凡®广谱覆盖难治性念珠菌及曲霉烟曲霉土曲霉黄曲霉组织胞浆菌曲霉对威凡®保持高度敏感99%66-96%100%89-95%100%n=656n=51n=43n=29n=24敏感率*(%)威凡®对烟曲霉的抗菌活性高达99%数据来源于3项威凡®等几种抗真菌药对曲霉及其它丝状真菌的药敏监测结果的总结。监测基于CLSI标准。*敏感标准基于MIC≤1µg/mLScottLJ,etal.Drugs.2007;67(2):269-298.新适应症安全性体外活性临床疗效曲霉对威凡®保持高度敏感99%66-96%100%89-95念珠菌对威凡®保持高度敏感98.6%81.7%87.1%96.8%83.2%n=47584n=8719n=5643n=5233n=1996敏感率*(%)非白色念珠菌对威凡®的敏感率保持80％以上一项2001年至2003年，涉及全球35个国家，115个研究中心，临床分离的75787株念珠菌药敏监测结果。*测定标准基于CLSIM44-APfallerMA,etal.JClinMicrobiol.2005;43:5848-5859.新适应症安全性体外活性临床疗效念珠菌对威凡®保持高度敏感98.6%81.7%87.1%96威凡®具有强大的组织穿透性威凡®可广泛渗透入机体组织，稳态浓度下的分布容积为4.6L/kg51.ElterTetal.IntJAntimicrobAgents.2006;28:262-265.2.HariprasadSMetal.ArchOphthamol.2004;122:42–47.3.LutsarIetal.ClinInfectDis.2003;37:728-732.4.CapitanoBetal.AntimicrobAgentsChemother2006;50:1878-1880.5.威凡®产品说明书。脑组织1组织浓度=2–3x血浆浓度玻璃体2组织浓度=0.38x血浆浓度房水2组织浓度=0.53x血浆浓度脑脊液3组织浓度=0.22-1x血浆浓度肺泡/上皮衬液4组织浓度=11±8x血浆浓度新适应症安全性体外活性临床疗效威凡®具有强大的组织穿透性威凡®可广泛渗透入机体组织，稳态浓威凡®迅速控制真菌感染，快速清除致病菌威凡®真菌清除速率与两性霉素B-氟康唑相当，血培养转阴的平均时间为2天一项对422例非中性粒细胞减少念珠菌血症患者进行的多中心、随机、对照研究。用法：威凡®(n=248)：初始剂量6mg/kg，Bid，第一天；3mg/kg，Bid，第2-3天；3天后换为口服，200mg，Bid；两性霉素B-氟康唑(n=122)：两性霉素B0.7-1.0mg/kg/日，治疗至少3天但不超过7天后换用氟康唑口服，400mg/日疗程：最后一次血培养阳性后至少治疗2周，最长疗程8周；治疗结束后观察12周。KullbergBJetal.Lancet.2005;366:1435-1442.00.81.0培养阳性率(%)246810121416182022242628(天)威凡®两性霉素B-氟康唑新适应症安全性体外活性临床疗效威凡®迅速控制真菌感染，快速清除致病菌威凡®真菌清除速率与两推荐负荷剂量(静脉滴注或口服)后，24小时内威凡®血药浓度接近稳态浓度新适应症安全性体外活性临床疗效威凡®产品说明书。推荐负荷剂量(静脉滴注或口服)后，24小时内威凡®血药浓度接静脉和口服两种剂型可相互替换用于具有临床指征的患者伏立康唑静脉滴注7天后序贯口服给药的平均血浆谷浓度平均血浆谷浓度(ng/mL)571015用药后的时间(天)静脉3mg/kg序贯口服200mgbid(n=14)静脉4mg/kg序贯口服300mgbid(n=7)静脉5mg/kg序贯口服400mgbid(n=14)PurkinsLetal.Antimicrobiagentschemothe.2002;46:2546-2553新适应症安全性体外活性临床疗效静脉用药*序贯口服一项由42位健康男性志愿者参加的随机、双盲、平行、安慰剂对照研究。目的是研究伏立康唑静脉滴注后序贯口服液给药的药代动力学特性。*由于未用负荷剂量，静脉用药4天后才达稳态浓度。静脉和口服两种剂型可相互替换用于具有临床指征的患者伏立康唑静威凡®治疗侵袭性曲霉感染的

有效率显著高于两性霉素BHerbrechtR,etal.NEnglJMed.2002;347:408-415.数据来源于有史以来最大规模随机、对照使用伏立康唑(n=144)和两性霉素B(n=133)，治疗12岁以上患者确诊或拟诊侵袭性曲霉病的研究。这是治疗非中性粒细胞减少患者侵袭性曲霉感染的研究结果。用法为：伏立康唑首个24小时内6mg/kgq12h，随后4mg/kgq12h，患者接受至少7天静脉给药后序贯口服伏立康唑200mgq12h。对照组：两性霉素B1.0-1.5mg/kg/日，计划疗程12周。如果患者不能耐受初始治疗或治疗无效可改用其它市售抗真菌药。威凡®治疗非中性粒细胞减少患者侵袭性曲霉感染的临床有效率较两性霉素B高22.8%新适应症安全性体外活性临床疗效有效率(%)22.8%威凡®治疗侵袭性曲霉感染的

有效率显著高于两性霉素BHerb威凡®治疗侵袭性曲霉感染的

死亡率低于其它抗真菌药0.01.07306090120150180210240270300330365确诊为侵袭性曲霉感染后时间(天)侵袭性曲霉感染导致死亡的概率其它抗真菌药(n=176)威凡®(n=54)P=0.03一项对确诊为侵袭性曲霉感染的干细胞移植患者的研究结果UptonAetal.ClinInfectDis.

2007;44:531-540.新适应症安全性体外活性临床疗效一项对自1990年1月1日至2004年12月31日造血干细胞移植患者中确诊或拟诊为侵袭性曲霉感染患者进行的研究。比较初始接受伏立康唑与未接受伏立康唑治疗的患者死亡率。数据来源于前瞻性研究和回顾性临床综述结果。威凡®治疗侵袭性曲霉感染的

死亡率低于其它抗真菌药0.00.威凡®治疗非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症基线访视时部分人群特征KullbergBJetal.Lancet.2005;366:1435-1442.新适应症安全性体外活性临床疗效一项对422例非中性粒细胞减少念珠菌血症患者进行的多中心、随机、对照研究。用法：威凡®(n=248)：初始剂量6mg/kg，Bid，第一天；3mg/kg，Bid，第2-3天；3天后换为口服，200mg，Bid；两性霉素B-氟康唑(n=122)：两性霉素B0.7-1.0mg/kg/日，治疗至少3天但不超过7天后换用氟康唑口服，400mg/日疗程：最后一次血培养阳性后至少治疗2周，最长疗程8周；治疗结束后观察12周。威凡®(N=248)两性霉素B/氟康唑(N=122)高危因素腹部外科手术95(38％)46(38％)非腹部外科手术32(13％)15(12％)非外科手术121(49％)61(50％)入住ICU119(48％)61(50％)使用呼吸机89(36％)47(39％)威凡®治疗非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症基线访视时部分人群威凡®治疗念珠菌血症的

临床有效率与两性霉素B-氟康唑相当伏立康唑(N=248)两性霉素B－氟康唑(N=122)有效率(％)随机、对照、前瞻性评价首选威凡与两性霉素B-氟康唑治疗非中性粒细胞减少念珠菌血症患者的研究KullbergBJetal.Lancet.2005;366:1435-1442.新适应症安全性体外活性临床疗效一项对422例非中性粒细胞减少念珠菌血症患者进行的多中心、随机、对照研究。用法：威凡®(n=248)：初始剂量6mg/kg，Bid，第一天；3mg/kg，Bid，第2-3天；3天后换为口服，200mg，Bid；两性霉素B-氟康唑(n=122)：两性霉素B0.7-1.0mg/kg/日，治疗至少3天但不超过7天后换用氟康唑口服，400mg/日疗程：最后一次血培养阳性后至少治疗2周，最长疗程8周；治疗结束后观察12周。威凡®治疗念珠菌血症的

临床有效率与两性霉素B-氟康唑相当伏威凡®治疗非白色念珠菌感染疗效同样可靠伏立康唑(N=248)两性霉素B－氟康唑(N=122)KullbergBJetal.Lancet.2005;366:1435-1442.P=0.032有效率(%)12/367/2124/4510/1917/531/161/40/1新适应症安全性体外活性临床疗效威凡对热带念珠菌的有效率较两性霉素B-氟康唑组约高26%一项对422例非中性粒细胞减少念珠菌血症患者进行的多中心、随机、对照研究。用法：威凡®(n=248)：初始剂量6mg/kg，Bid，第一天；3mg/kg，Bid，第2-3天；3天后换为口服，200mg，Bid；两性霉素B-氟康唑(n=122)：两性霉素B0.7-1.0mg/kg/日，治疗至少3天但不超过7天后换用氟康唑口服，400mg/日疗程：最后一次血培养阳性后至少治疗2周，最长疗程8周；治疗结束后观察12周。威凡®治疗非白色念珠菌感染疗效同样可靠伏立康唑(N=248)威凡®治疗难治性侵袭性念珠菌*感染疗效显著有效率(%)一项对49例接受补救治疗的侵袭性念珠菌病患者的汇总分析结果。包括完全和部分有效病例。*标准抗真菌治疗7天后临床反应不佳。†包括完全或部分有效。n=4921/4911/4917/49一项对49例接受侵袭性念珠菌病补救治疗患者的汇总分析结果

PerfectJRetal.ClinInfectDis.2003;36:1122-1131.总体有效率†念珠菌血症播散性念珠菌感染其它侵袭性念珠菌感染新适应症安全性