验证与设备验证讲义

验证与设备验证

主讲：柴海毅课程概要：验证的由来验证的法规要求验证的内容验证范例课程概要：验证的由来验证的法规要求验证的内容验证范例质量管理基本方法一：指导思想：产品质量是检验出来的标志：抽样检验理论关注点：样品检验质量管理基本方法一：

抽样检验的应用

抽样检验：通过样本，推断整体。抽样检验是数理统计的分支，它用尽量少的样本尽可能反映全部产品的质量。质量管理基本方法一：抽样检验的统计理论：1）抽样方案是对总体质量要求设计出来的。2）样本质量标准（不合格品率）不一定等于总体的质量标准（不合格品率）。3）抽样检验不能保证接收批中的产品都是合格的。质量管理基本方法一：美国国家军用标准：MIL-STD-105MIL-STD:Militarystandard缩写MIL-STD-105A：1950定为美国国家军用标准MIL-STD-105B：1958修订MIL-STD-105C：1961修订MIL-STD-105D：1963修订MIL-STD-105E：1989年发布的第五个版本质量管理基本方法一：样品抽样检验的结果是判别药品质量的唯一法定依据。样品按USP(美国药典)和USP-NF（国家处方集）的要求检验合格，即判合格；反之，则判为不合格。质量管理基本方法一：FDA的观点：一个科学的、庞大的抽样计划，通过扩大抽样检查的办法可以实现保证药品质量的目标，质量管理基本方法一：FDA面临新的挑战-样品是否有代表性-抽样检验不可能发现药品生产中的污染/

混淆-低剂量高活性药物的混合是否均匀-无菌药物的灭菌是否有效……质量管理理基本方方法一：：抽样检验验的困境境：抽查批号号的产品品、其相相应的原原料、半半成品及及成品均均经过抽抽样检验验且检验验结果符符合标准准，抽样样和检验验方法方方面毫无无问题。。但FDA查不到所所采用的的工艺能能始终如如一地生生产出符符合规定定质量标标准产品品的证据据。质量管理理基本方方法一：：FDA官员的感感慨：“我们这这些药政政管理的的官员，，经历了了许多年年的经验验和教训训之后终终于明白白，我们们在制订订法规过过程中并并没真正正研究过过工艺过过程的本本身，……我们以往往的立足足点是在在质量检检验上，，而不是是在质量量保证上上”。质量管理理基本方方法一：：FDA的结论：：“工艺验验证应当当是我们们的立足足点。””产品质量量是生产产出来的的，不是靠检检验来的的。质量管理理基本方方法二质量管理理基本方方法二：：质量管理理基本方方法二：：指导思想想：产品质量量是生产出来的标志：工工艺验证证关注点：：IQ/OQ/PQ质量管理理基本方方法二：：企业供应商/企业企企业企企业业安装运运行性性能IQOQPQ购买前使使用前使使用后维护OQPQDQURS设计用户要求求1234质量管理理基本方方法三：：PAT-一种基于于风险管管理的方方法质量管理理基本方方法三：：指导思想想：产品质量量是设计出来的标志：工工艺设计计/成品设计计关注点：：质量应当当建立在在生产过过程之中中，应该该来自于于良好的的过程设设计（质质量不是是来自自产品测测试，而而是源自自精心设设计的生生产过程程）。质量管理理基本方方法三：：质量问题题并不存存在于生生产过程程中。相反，产产品质量量是在进进行产品品设计时就决定定了的固固有的和和内在的的特征。。质量管理理基本方方法三：：风险管理理要解决决的问题题1、风险在在哪里2、控制风风险3、应对潜潜在的风风险PAT的三个基基本观点点：1、质量是是设计出出来的2、仅中控控和成品品检验不不足以保保证质量量3、对制造造的每一一步都要要进行控控制FDA的PAT定义：它是这样样一个体体系，它它通过对对原材料料和中间品关关键性质质量品质质和性能能特征进进行及时时计量，，设计、、分析和控制加加工制造造，确保保最终产产品质量量。推进PAT的目的：：1、是提高高生产效效率和产产品质量量。2、营造一个良良好的监管环环境。PAT制订了一整套套的设计、分分析和控制规规则，通过评评测原材料和和生产过程中中的材料的质质量，保证最最终产品的质质量。PAT有望提高制药药行业的质量量、效率和利利润以促其振振兴。FDA的指南:FDA的指南:FDA的指南:FDA的指南:课程概要：验证的由来验证的法规要要求验证的内容验证范例1．2010GMP验证：证明任任何操作规程程（或方法））、生产工艺艺或系统能够达到到预期结果的的一系列活动动。确认：证明厂厂房、设施、、设备能正确确运行并可达达到预期结果的一一系列活动。。2．WHO，GMP验证：证明任任一程序、加加工、设备、、物料、活动动或系统能得到预预期结果，并并且有文件记记录的活动。。3.FDA，GMP验证：是要有有足够的证据据，能证明这这一工序将始始终如一地产生出符合合预定质量要要求的产品，，并把这些证证据形成文字。。验证的概念：：第一百三十八八条企业业应确定需要要进行的确认认或验证工作，以以证明有关关操作的关关键要素能能得到有效控制。确确认或验证证的范围和和程度应经经过风险评估来确定定。第一百三十十九条企企业的厂厂房、设施施、设备和和检验仪器应经过过确认，应应采用经过过验证的生生产工艺、、操作规程和和检验方法法进行生产产、操作和和检验，并保持持续续的验证状状态。2010GMP第七章确确认与验验证：第一百四十十条应应建立确认认和验证的的文件和记记录，并能以文件件和记录证证明达到以以下预定的的目标：（一）设计计确认(DQ)应证明厂房房、设施、、设备的设设计符合预预定用途和和本规范要要求；（二）安装装确认(IQ)应证明厂房房、设施和和设备的建建造和安装装符合设计计标准；（三）运行行确认(OQ)应证明厂房房、设施和和设备的运运行符合设设计标准；；2010GMP第七章确确认与验验证：（四）性能能确认(PQ)应证明厂房房、设施、、设备在正正常操作方方法和工艺艺条件下能能持续符合合标准。（五）工艺艺验证(PV)应证明一个个生产工艺艺按规定的的工艺参数数能持续生生产出符合合预定的用用途和注册册要求的产产品。第一百四十十四条确确认和验验证不是一一次性的行行为。首次确认或或验证后，，应根据产产品质量回回顾分析情况进行再再确认或再再验证。关关键的生产产工艺和操作规程应应定期进行行再验证，，确保其能能够达到预期结果。。2010GMP第七章确确认与验验证：第一百四十十七条应应根据确确认或验证证的对象制制定确认或验证方方案，并经经过审核、、批准。确确认或验证方案应明明确职责。。第一百四十十八条确确认或验验证应按照照预先确定定和批准的方案实实施，并有有记录。确确认或验证证工作完成后，应写写出报告，，并经审核核、批准。。确认或验证的结果果和结论（（包括评价价和建议））应有记录并存档。。第一百四十十九条应应根据验验证的结果果确认工艺艺规程和操作规程程。2010GMP第七章确确认与验验证：6.必须制定相相关的验证证方案，详详细说明确确认和验证将如何进进行。方案案应当经过过审核和批批准。验证方案应详详细描述关关键步骤和和可接受标标准。7.应按照确认认和/或验证方案案编写验证证报告，汇汇总获得的数据据和结果、、对观察到到的偏差进进行评估、、得出必要的的结论，提提出必要的的的纠偏措措施。确认/验证方案中中的计划的的变更，应应有相应记记录并有适当的解解释。8.确认完成且且结果令人人满意时，，应有书面面批准，同意进入下下一步的确确认和验证证。欧盟GMP（WHO附录4）附录15：确认和验验证设计确认（（DQ）9.新设施、系系统或设备备验证的第第一个步骤骤为设计确认。10.应论证设计计符合GMP要求，并应应有相应的的记录。欧盟GMP（WHO附录4）安装确认（（IQ）11.新的设施或或改建的设设施、系统统或设备需需安装确认认。12.安装确认应应包括但不不限于以下下方面：根据最新的的工程图纸纸和技术规规格/标准说明书书，检查设备、、管道、共共用设施和和仪器安装装；②校验要求；；收集及整理理（归档））由供应商商提供的操操作指南、、维护保养手手册；④材质证明的的确认。欧盟GMP（WHO附录4）运行确认（（OQ）13.安装确认之之后，应接接着进行运运行确认。。14.运行确认应应包括但不不限于以下下方面：根据据生生产产工工艺艺、、系系统统和和设设备备的的相相关关知知识识制制定定OQ方案案并并进进行行测测试试；；②测试试应应在在一一种种或或一一组组运运行行条条件件之之下下进进行行，，包包括设设备备运运行行的的上上下下限限，，有有时时称称这这种种条条件件为为““最最差条条件件””。。欧盟盟GMP（WHO附录录4）15.运行行确确认认包包括括：：按按照照校校准准、、操操作作运运行行和和按按规规程程进进行行清清洁洁、、对对操操作作人人员员培培训训、、进进行行预预防防维维护护保保养养，，这这些些内内容容结结束束后后，，运运行行确确认认才才算算完完成成。。欧盟盟GMP（WHO附录录4）性能能确确认认（（PQ）16.性能能确确认认应应在在安安装装确确认认和和运运行行确确认认完完成成之之后后进进行行。。17.性能能确确认认应应包包括括但但不不限限于于以以下下方方面面：：根据据对对生生产产工工艺艺、、系系统统和和设设备备的的相相关关知知识识制制定性性能能确确认认方方案案，，使使用用正正常常生生产产的的物物料料、、适适当当的替替代代品品或或者者模模拟拟产产品品来来进进行行测测试试；；欧盟盟GMP（WHO附录录4）应在在一一种种或或几几种种条条件件之之下下进进行行测测试试，，测测试试的的操作作条条件件应应包包括括运运行行操操作作的的上上下下限限。。18.虽然然性性能能确确认认有有时时被被描描述述为为一一项项独独立立的的验验证活活动动，，但但在在一一些些情情况况下下，，可可以以将将性性能能确确认认与与运行行确确认认结结合合进进行行。。欧盟盟GMP（WHO附录录4）课程程概概要要：：验证证的的由由来来验证证的的法法规规要要求求验证证的的内内容容验证证范范例例验证证与与确确认认：：验证的对象：：生产工艺、、操作规程和和检验方法方法：回顾性性验证和同步步验证。确认的对象：：厂房、设施施、设备和检检验仪器方法：前验证证和再验证。URS用户需求标准准：用户需求标准准URS（userrequirementspecification）：是指使用方对对厂房、设施施、设备和检检验仪器等硬硬件设施系统统等提出的自自己的期望使使用需求说明明，这个需求求综合根据自自己的使用目目的、用途、、环境等提出出自己具体的的方案，设备备供应商依据据客户提供的的URS方案进行设备备设计（或确确认自己已经经完成设计的的设备能符合合需方的要求求），待客户户完成DQ（设计确认））后，再进行行设备的制造造。URS容易出现的问问题：良好的URS设计确认是书书面确认该设设备的设计能能够满足用户需求。。质量管理人人员需要批准准设计确认报告，报告告批准后，对对设计的任何何变化需要提出出正式式的变变更申申请。。设计确确认（（DQ）安装确确认是是确认认所有有可能能影响响产品品质量量的设设施、、设备的的各个个方面面都要要符合合要求求（例例如结结构、、材料料）并且正正确安安装.安装确确认方方案应应确认认设计计与实实际安安装相相一致致，安安装确确认方方案必必须在在进行行安装装确认认前批批准，，并由由经过过培训训的人人员才才可以以执行行。安装确确认（（IQ）IQ：预先确确认的的要求求图纸的的检验验文件的的检查查设备的的检查查仪表的的检查查仪表校校验的的检查查安装检检查接触产产品的的材质质检验验相关服服务系系统的的检查查硬件和和软件件安装装检查查备件清单流体清清单过滤器器检查总体视视觉检检查运行确确认是是确认认设备备所有有可能能影响响产品品质量量的各各个方方面都都在预预期的的范围围之内内运行行。所有质质量关关键部部件必必须根根据预预先审审批的的测试试方案案进行行测试试，测测试的的方法法和范范围将将根据据设备备的类类型和和复杂杂程度度，以以及设设备的的关键键程度度而定定。运行确确认（（OQ）OQ：SOP现场核核查I/O测试（（数字字和模模拟式式）控制系系统安安全测测试系统启启动操作数数据输输入测测试功能测测试报警和和连锁锁电源切切断和和恢复复测试试过滤器器完整整性阀门操操作系统压压力，，温度度和流流量就生产产设备备而言言，性性能确确认系系指通通过设设备整整体运运行的方方法，，考察察工艺艺设备备运行行的可可靠性性、主主要运运行参参数的稳定定性和和运行行结果果重现现性的的一系系列活活动。。故其其实际际意义即指指模拟拟生产产或工工艺验验证，，通常常模拟拟生产产或工工艺验验证至少应应重复复三次次。对对于比比较简简单、、运行行较为为稳定定、人人员已有一一定同同类设设备实实际运运行经经验或或基于于风险险评估估风险险不大的生生产线线，通通常跳跳过模模拟生生产直直接进进行工工艺验验证。。性能确确认/工艺验验证（（PQ/PV）性能确确认中中应注注意以以下几几点：：①流流量、、压力力和温温度等等监测测仪器器必须须经过过校验验并在在校验验期内内；②制制订详详细的的取样样计划划、化化验方方法并并得到到相关关部门门的批批准；；③性能确确认时至少少应制定好好BPR(BatchProductionRecord，空白批记记录)，按照方案案的要求操操作设备，，观察、调调试和取样样并记录运运行参数；；④将验证数据据和结果直直接填入性性能确认方方案的空白白记录部分分，或作为为其附件。。人工记录录和计算机机打印的数数据作为原原始数据，，数据资料料必须注明明日期和签签名。性能确认/工艺验证（（PQ/PV）PQ测试种类:微生物测试化学测试颗粒度测试负载测试产品或placebo性能测试验证报告必必需对所有有的验证活活动进行总总结，以便便于对验证证的完成和和结论有清清晰的理解解。验证报报告未批准准前不能认认为验证工工作已经完完成。通常常验证报告告有质量管管理人员批批准，通常常包括但不不限于以下下内容：①起草人人、回顾人人和批准人人；②简介；；③设计确确认总结；；④安装确确认总结；；验证报告1：⑤运行确认总总结；⑥性能确确认总结；；⑦未完成成的行动；；⑧偏差/变更；⑨结论。。验证报告2：报废的目的的是确保设设备以计划划和控制的的方式报废废，证明设设备报废前前设备持续续的被维持持在一个受受控的和验验证的状态态。证明备备份数据是是安全的且且设备报废废后这些备备份的数据据仍然能够够备读取（（如果涉及及）。设备退役验验证（设备备报废）报废方案对于复杂的的设备，建建议制定报报废方案来来指导设备备报废所需需要的验证证活动，简简单的设备备可以使用用变更控制制来指导设设备报废所所需要的验验证活动。。报废设备备所需要的的验证活动动依靠着系系统的复杂杂性而改变变，对于复复杂的计算算机系统应应该关注电电子数据的的保留。报报废方案需需要质量管管理人员批批准。通常报废方方案包括但但不限于以以下内容：：①校验；；②关键功功能；设备报废计计划③PLC版本号的确确认；④取消该该设备的预预防维护；；⑤该设备备相关标准准操作规程程的作废和和归档；⑥更新企企业设备清清单。如果报废过过程中发现现设备的操操作功能不不能够满足足设计要求求时，报废废人员需要要立即通知知质量部来来判定该功功能的缺陷陷是否影响响以前放行行的产品。。设备报废计计划（DEP）设备报废后后应该起草草报废报告告来总结报报废活动，，该报告需需要总结所所有的测试试结果和该该设备的报报废是否完完全满足报报废方案中中预定的接接受标准。。报废报告告须由质量量管理人员员批准。设备报废报报告（DER）USP〈〈1058〉分析仪器确确认将仪器目录录分为A，B，C三组。采用一套单单一的规程程去验证这这些互不相相同的仪器器是不科学学且不恰当当的。由使用者根根据自己特特殊的仪器器或器具来来确定分组组。A组：A组包括没有有测量功能能或常规校校准需求的的标准设备备，制造商商基本功能能的技术要要求可被使使用者接受受。A组设备对使使用者需求求的一致性性可以通过过操作时的的视觉观察察来证明和和记录。本组的仪器器如氮蒸汽汽，磁力搅搅拌器，蜗蜗旋混和器器，离心机机。B组：B组包括提供供测定值的的标准仪器器和设备，，仪器可通通过需要校校准的物理理参数控制制（温度，，压力，流流速），使使用者的需需求应基本本上与制造造商提供的的功能和操操作限制的的技术要求求一致。B组仪器或设设备与使用用者需要的的一致性可可根据仪器器或设备的的标准操作作规程来确确定，并在在IQ/OQ阶段记录。。B组仪器有天天平，熔点点仪，光显显微镜，ph计，可变移移液器,折射计，温温度计，滴滴定计，粘粘度计。本本组设备有有煤油炉，，干燥器，，电冰箱，，水浴锅，，泵，稀释释计。C组：C组包括仪器器和计算机机分析系统统，使用者者对功能，，操作和运运行的限制制需求在分分析使用时时都是特定定的。C组仪器对使使用需求的的一致性有有特定功能能功能测试试和运行测测试决定。。安装这些些仪器需要要复杂的操操作，需要要专家的帮帮助。一个个完整的确确认过程，，如在这个个文件中提提到的，需需要应用到到这些仪器器上。C组包括的分分析仪器：：原子吸收光光谱计示差扫描量量热计溶出仪电子显微镜镜火焰吸收光光度计高压液相仪仪质谱微孔板检测测器热重分析仪仪x-射线荧光光光谱仪x光粉末衍射射仪密度计二极管阵列列检测器元素分析仪仪气相色谱仪仪红外光谱仪仪近红外光谱谱仪拉曼光谱仪仪紫外光谱仪仪诱导配对等等离子发射射光谱仪确认的每个个阶段的周周期、适用用情况、工工作DQIQOQPQ周期和适用情况在仪器新型号购买之前每台仪器安装时（新的，就的或已有但未确认的仪器）安装或仪器大修之后每台仪器按规定的间隔具有周期性工作内容制造商DQ保证描述固定参数预防性维修和保养制造商提供充分可用性的保证仪器运输仪器适于在实验室使用集成和安装的有效和便利环境网络和数据存储可靠的数据存贮、备份、获取安装证明仪器功能检测

运行检查课程概要：：验证的由来来验证的法规规要求验证的内容容验证范例验证技术范范围HVAC(关键区域)Cleanroom洁净室验证证Utilities关键的公用用工程系统统验证(PFW,WFI,N2,压缩空气和和洁净蒸汽汽系统)ProcessEquipment工艺设备验验证Process/SterilisationProcesses工艺/消毒工艺验证LaboratoryEquipment实验室设备备验证AnalyticalMethods分析方法的的验证Cleaning清洁验证ComputerisedSystems计算机系统统验证关键系统的的验证系统要求验验证:直接和药品品接触的系系统接触原材料料的系统,其最终成为为成品或直直接和药品品接触的系系统测量,监控或记录录关键参数数的系统用于传送或或维护关键键参数的系系统上述未提到到的系统可可归结到试试运行调试试验收举例：关键critical的系统（要验证））公用工程系系统(WFI,PFW，纯蒸汽,压缩空气等等)接触产品工工艺设备和和包装设备备关键区的HVAC检验、测试试仪器系统可归结结到试运行行调试验收收(不用验证））非关键区的的HVAC冷却水/冷冻水仪表气非生产区HVAC安全HVAC系统验证：：IQ预先确认的的要求图纸的检验验文件的检查查设备的检检查洁净房检检查仪表的检检查仪表校验验的检查查安装检查查接触产品品的材质质检验相关服务务系统的的检查硬件和软软件安装装检查备件清单流体清单单HEPA过滤器检查HVAC系统验证证：OQSOP现场核查查测试仪器器的校验验系统启动动门连锁测测试气流速度度房间换气气次数颗粒测试光度测试洁净室温温度和湿湿度测试房间差压压测试HEPA过滤器完完整性测测试气流流型型测试功能测试试报警和连连锁电源切断断和恢复复测试微生物测测试HVAC系统验证证：PQ洁净室温温度和湿湿度测试尘埃粒子子测试恢复性测测试微生物测测试-浮游菌或或沉降菌菌-表面菌-