大型研究解读系列一irma

厄贝沙坦在2型糖尿病合并微量白蛋白尿患者中的研究（IRMA-2）解读安博维®大型研究回顾解读系列之一TheIRbesartanMicroAlbuminuriatype2diabetesmellitusinhypertensivepatientsIRMA-2我们知道——2型糖尿病患者中会有40%发展为糖尿病肾病糖尿病肾病已经成为欧洲、美国和日本终末期肾病的首要病因糖尿病肾病No.NEnglJMed2001;345:870-8.我们都在想——如何延缓糖尿病肾病的发生？控制血糖控制血压控制蛋白摄入*我们还能做什么？DiabetesCare2013;36(supl1):S11-66*:针对已发生糖尿病肾病的患者MAU是显性糖尿病肾病发生的重要因素MAU是糖尿病肾病发生的第一信号12型糖尿病合并MAU的显性糖尿病肾病发病风险是正常蛋白尿人群的10-20倍2合并MAU的2型糖尿病患者每年有5-10%发展为显性糖尿病肾病2MAU：微量白蛋白尿DiabetesCare2002;25:1909-132.NEnglJMed2001;345:870-8.RAAS抑制剂可延缓1型糖尿病合并MAU者发生糖尿病肾病的进程；在IRMA-2研究前，有研究表明——那针对2型糖尿病合并MAU者，是否也具有相似的肾脏保护作用呢？NEnglJMed2001;345:870-8.研究目的IRMA-2RAAS抑制剂（厄贝沙坦）能否延缓2型糖尿病合并MAU的高血压患者发生显性糖尿病肾病的进程？亚组分析厄贝沙坦的肾脏保护作用是否独立于降压作用以外？（以ABPM评价）短期研究若能，对于合并高血压或正常血压的患者，厄贝沙坦是否都有这样的肾脏保护作用？后续研究若能，厄贝沙坦这种肾脏保护作用是持久的，还是会反弹？事后分析哪些因子可以辅助早期发现高危的合并MAU的2型糖尿病患者（发展为显性糖尿病肾病）？事后分析MAU是否应作为2型糖尿病患者肾脏保护的独立治疗靶点？研究目的IRMA-2RAAS抑制剂（厄贝沙坦）能否延缓2型糖尿病合并MAU的高血压患者发生显性糖尿病肾病的进程？亚组分析厄贝沙坦的肾脏保护作用是否独立于降压作用以外？（以ABPM评价）短期研究若能，对于合并高血压或正常血压的患者，厄贝沙坦是否都有这样的肾脏保护作用？后续研究若能，厄贝沙坦这种肾脏保护作用是持久的，还是会反弹？事后分析哪些因子可以辅助早期发现高危的合并MAU的2型糖尿病患者（发展为显性糖尿病肾病）？事后分析MAU是否应作为2型糖尿病患者肾脏保护的独立治疗靶点？IRMA-2研究设计合并高血压，持续性MAU的2型糖尿病患者96个中心，N=590国际性，随机，双盲，对照组对照对照组*ITTN=201厄贝沙坦Irb

150mg/d*ITTN=195厄贝沙坦Irb300mg/d*ITTN=194主要终点：发生显性糖尿病肾病（至少连续两次检测尿白蛋白排泄率超过200μg/min，并且比基线值高出至少30%）的时间次要终点：最后一次随访，蛋白尿和肌酐清除率较基线的改变以及正常蛋白尿（尿白蛋白排泄率<20μg/min）的恢复比例完成研究N=171完成研究N=168完成研究N=174入组、入组后2周、4周、3月，6月，12月，18个月，22-24月进行随访，测量血压，MAU，血肌酐，HbA1c；目标血压为<135/85mmHg，为达到目标血压，可增加使用利尿剂，β-阻滞剂，非二氢吡啶类CCB，α-阻滞剂NEnglJMed2001;345:870-8.*：可选择使用利尿剂、β-阻滞剂、非二氢吡啶类CCB，α-阻滞剂进行降压以达到相同的目标血压ITT：意向治疗组病例纳入和排除标准纳入标准：

年龄30-70岁2型糖尿病合并持续性MAU（在间隔3天，连续2晚过夜尿的MAU达到标准20-200μg/min）血肌酐浓度：男性不超过1.5mg/dl（133μmol/l）女性不超过1.1mg/dl（97μmol/l）高血压定义为在一周内连续3次测血压至少有2次高于135/85mmHg排除标准：

非糖尿病所致的肾病

癌症

在两年内可能会发生有死亡危险的疾病

不能使用ARB或ACEINEnglJMed2001;345:870-8.三组基线人群特征无显著性差异对照组（N=201）Irb150mg（N=195）Irb300mg(N=194)年龄（岁）58.3±8.758.4±857.3±7.9男性（%）138（68.7）129（66.2）137（70.6）白种人（%）197（98.0）190（97.4）187（96.4）BMI30.3±4.429.9±3.830.0±4.3糖尿病病史（年）10.4±8.69.5±6.99.2±6.9视网膜病变（%）无110（55.3）105（55.0）122（64.2）单一50（25.1）59（30.9）37（19.5）黄斑病变4（2.0）8（4.2）5（2.6）增生7（3.5）7（3.7）9（4.7）吸烟（%）从不吸烟96（47.8）81（41.5）80（41.2）曾经吸烟69（34.3）72（36.9）82（42.3）最近吸烟36（17.9）42（21.5）32（16.5）甘油三酯（mg/dl）168.5±105.6184.1±110.2187.3±117.7胆固醇（mg/dl）223.2±42.1227.4±54.2222.2±46.9LDL（mg/L）143.0±36.9142.2±40.4134.6±36,6HDL（mg/L）44.9±11.943.0±10.642.8±12.1NEnglJMed2001;345:870-8.三组基线血压、肾功能及血糖控制情况相当对照组（N=201）Irb150mg（N=195）Irb300mg(N=194)已知心血管疾病（%)47(23.4)59(30.3)51（20.3）心梗3（1.5）9（4.6）6（3.1）冠脉疾病6（3.0）10（5.1）11（5.7）外周血管疾病8（4.0）13（6.7）10（5.2）静脉功能不全5（2.5）6（3.1）4（2.1）卒中或TIA7（3.5）6（3.1）5（2.6）HbA1c(%)7.1±1.67.3±1.77.1±1.7血压（mmHg）SBP153±15153±14153±14DBP90±990±991±10尿白蛋白排泄率（μg/min）54.8±2.558.3±2.753.4±2.2血肌酐（mg/dl）男性1.1±0.11.1±0.21.1±0.2女性0.9±0.10.9±0.11.0±0.2肌酐清除率（ml/min/1.73m2）109±2110±2108±2NEnglJMed2001;345:870-8.厄贝沙坦组血压控制情况略优于对照组对照组Irb150mgIrb300mgP值(Irbvs.对照组)平均槽式血压（mmHg）141/83144/83143/830.004平均动脉压(mmHg)1021031030.005服用研究药物以外降压药的比例56.2%45.1%43.3%<0.05槽式血压：服药前测的血压平均动脉压：舒张压+1/3脉压对照组Irb150mgIrb300mg平均动脉压(mmHg)随访时间（月）NEnglJMed2001;345:870-8.厄贝沙坦300mg显著降低

显性糖尿病肾病发生风险达70%显性糖尿病肾病发生率（%）随访时间（月）未调整的HR（95%CI）P值按基线MAU和治疗后血压调整的HR（95%CI）P值Irb150vs.对照组0.61（0.34-1.08）0.080.56（0.31-0.99）0.05Irb300vs.对照组0.30（0.14-0.61）<0.0010.32（0.15-0.65）<0.001对照组Irb150mgIrb300mg70%NEnglJMed2001;345:870-8.研究各组血压控制水平接近一致，且按基线MAU和治疗后血压调整后，厄贝沙坦300mg组仍显著降低显性糖尿病肾病风险68%，提示厄贝沙坦的肾脏保护作用是独立于降压作用以外的。HR：风险比厄贝沙坦300mg显著降低MAU达38%厄贝沙坦150mg厄贝沙坦300mg对照组尿白蛋白排泄率改变百分比P<0.001P<0.001NEnglJMed2001;345:870-8.注：尿白蛋白排泄率是对MAU的一种检测方法*：与基线相比，P<0.05厄贝沙坦300mg组的正常蛋白尿*恢复率高达34%，

显著优于对照组正常蛋白尿恢复率厄贝沙坦300mg厄贝沙坦150mg对照组P=0.006NEnglJMed2001;345:870-8.*正常蛋白尿：尿白蛋白排泄率<20ug/min厄贝沙坦vs.对照组，

对肌酐清除率影响无显著性差异肌酐清除率下降（ml/min/1.73m2）对照组Irb150mgIrb300mgP值(Irbvs.对照组)0-3月0.91.01.9NS3-24月0.10.20.2NS对照组Irb150mgIrb300mg随访时间（月）NEnglJMed2001;345:870-8.肌酐清除率下降（ml/min/1.73m2）厄贝沙坦组严重不良反应发生率显著更低P=0.02P=0.21P=0.11严重不良反应停止用药非致死性心血管事件发生率NEnglJMed2001;345:870-8.无论高低剂量厄贝沙坦组，

患者服药依从性均超过80%厄贝沙坦150mg组0-24月81%厄贝沙坦300mg组0-24月89%NEnglJMed2001;345:870-8.IRMA2-小结2型糖尿病合并MAU的高血压患者，服用厄贝沙坦较对照组（非RASS抑制剂降压药组）显著降低MAU，延缓了显性糖尿病肾病的发生厄贝沙坦300mg组恢复正常蛋白尿的比率显著更高，达34%厄贝沙坦的肾脏保护作用是独立于降压作用以外的与厄贝沙坦150mg组相比，厄贝沙坦300mg组较对照组的MAU降低程度更低，正常蛋白尿恢复率更高，显性糖尿病肾病发生风险更低，提示高剂量厄贝沙坦（300mg）的肾脏保护作用更佳厄贝沙坦严重不良反应发生率低，服药依从性高研究目的IRMA-2RAAS抑制剂（厄贝沙坦）能否延缓2型糖尿病合并MAU的高血压患者发生显性糖尿病肾病的进程？亚组分析厄贝沙坦的肾脏保护作用是否独立于降压作用以外？（以ABPM评价）短期研究若能，对于合并高血压或正常血压的患者，厄贝沙坦是否都有这样的肾脏保护作用？后续研究若能，厄贝沙坦这种肾脏保护作用是持久的，还是会反弹？事后分析哪些因子可以辅助早期发现高危的合并MAU的2型糖尿病患者（发展为显性糖尿病肾病）？事后分析MAU是否应作为2型糖尿病患者肾脏保护的独立治疗靶点？ABPM结果，三组血压下降程度无显著性差异共纳入43例2型糖尿病合并持续性MAU的高血压患者，这些患者均为StenoDiabetesCenter纳入的IRMA2研究参与者。在研究分组前和2年研究结束后分别进行24小时动态血压监测（ABPM）。基线(mmHg)第2年血压降低值（mmHg）对照组Irb150Irb300P值对照组Irb150Irb300P值n151315----151315----槽式SBP157±15156±15159±16NS11(1-21)13(3-22)13(5-21)NS槽式DBP89±791±1190±9NS7(1-13)8(1-14)8(4-13)NS24-hSBP148±13148±16147±16NS11(0.1-22)5(-9-20)7（0-15）NS24-hDBP83±1182±781±10NS10(3-16)7(1-13)8(4-12)NSDaySBP152±18151±18150±16NS11(0.3-25)7(-7-21)8(-0.4-17)NSDayDBP84±1184±882±11NS9(2-15)7(0.1-13)9(4-13)NSNightSBP134±14136±15132±16NS4(-10-18)7(-3-18)3(-9-15)NSNightDBP76±1377±1069±70.0411(2-19)7(1-14)3(-4-9)NSDiabetesCare2003;26:569–574厄贝沙坦组显著降低MAU两年后vs.基线UAE下降百分比对照组厄贝沙坦150mg厄贝沙坦300mg三组间P<0.01DiabetesCare2003;26:569–574亚组分析-小结该亚组分析，对照组与厄贝沙坦150mg、厄贝沙坦300mg组无论槽式血压或24h动态血压水平控制均相当相同的血压控制水平，与对照组相比，厄贝沙坦组的MAU显著降低厄贝沙坦的肾脏保护作用是独立于24h血压之外的DiabetesCare2003;26:569–574研究目的IRMA-2RAAS抑制剂（厄贝沙坦）能否延缓2型糖尿病合并MAU的高血压患者发生显性糖尿病肾病的进程？亚组分析厄贝沙坦的肾脏保护作用是否独立于降压作用以外？（以ABPM评价）短期研究若能，对于合并高血压或正常血压的患者，厄贝沙坦是否都有这样的肾脏保护作用？后续研究若能，厄贝沙坦这种肾脏保护作用是持久的，还是会反弹？事后分析哪些因子可以辅助早期发现高危的合并MAU的2型糖尿病患者（发展为显性糖尿病肾病）？事后分析MAU是否应作为2型糖尿病患者肾脏保护的独立治疗靶点？2型糖尿病男性患者，合并MAU（20-200μg/min）Group1N=64高血压组新诊断轻中度高血压Group2N=60正常血压组血压<140/90mmHg亚组1N=32亚组2N=32亚组1N=30亚组2N=30厄贝沙坦150mgbid安慰剂组厄贝沙坦150mgbid安慰剂组60天60天安慰剂组安慰剂组厄贝沙坦150mgbid厄贝沙坦150mgbid60天60天纳入洗脱期15天洗脱期15天Time0Time1TimeWTime2第1阶段第2阶段在Time0，Time1，TimeW，Time2检测AER，HbA1c，血钾，24hABPM在每个时间点之前的最后3天收集MAU样本，取平均值每2周检测一次ABPM饮食习惯和降糖药研究过程不改变若出现巨蛋白尿，血钾>5.0mmol/L，血压<100/60mmHg，则终止该患者继续研究随机、双盲、对照组交叉对照研究短期研究-研究设计DiabetesCare2002;25:1909-13AER：尿蛋白排泄率ABPM：动态血压监测病例纳入和排除标准纳入标准：2型糖尿病男性患者，合并MAU无增殖性视网膜病变口服降糖药控制血糖，且控制良好正常血压组，血压低于<140/90mmHg；高血压组，为新诊断高血压，140≦SBP<180mmHg，90≦DBP<110mmHg排除标准：糖尿病肾病病史肾衰（肌酐清除率<80ml/min和/或血肌酐≧106mmol/l）泌尿系感染血钾>5.0mmol/LECG有异常急性或严重的慢性肝病自主神经病变DiabetesCare2002;25:1909-13高血压组、正常血压组内两亚组间基线水平相当高血压组正常血压组亚组1亚组2亚组1亚组2数量32323030年龄（年）49.2±4.348.6±2.549.0±4.147.6±4.4BMI（kg/m2）26.7±1.426.1±0.625.7±1.725.7±1.2HbA1c(%)7.4±0.67.6±0.67.5±0.47.5±0.3血钾（mmol/l）4.5±0.44.2±0.34.4±0.34.3±0.3糖尿病病史4.4±1.85.2±2.84.9±1.85.3±1.424h平均SBP（mmHg）161±12159±10128±8125±724h平均DBP（mmHg）96±696±581±582±4AER(μg/min)120±35123±28101±30112±32DiabetesCare2002;25:1909-13AER：尿白蛋白排泄率对于2型糖尿病合并MAU患者，

厄贝沙坦显著降低高血压组的患者血压收缩压收缩压舒张压舒张压亚组1亚组2血压（mmHg）高血压组的2型糖尿病合并MAU患者血压的变化DiabetesCare2002;25:1909-13P<0.01P<0.01P<0.01P<0.01对于2型糖尿病合并MAU患者，

厄贝沙坦显著降低高血压组患者的MAUAER（μg/min）亚组1亚组2高血压组的2型糖尿病合并MAU患者的尿白蛋白排泄率（AER）变化DiabetesCare2002;25:1909-13注：尿白蛋白排泄率是对MAU的一种检测方法P<0.01P<0.01对于2型糖尿病合并MAU患者，

厄贝沙坦对正常血压组的患者血压无显著影响收缩压收缩压舒张压舒张压亚组1亚组2血压（mmHg）正常血压组的2型糖尿病合并MAU患者血压的变化DiabetesCare2002;25:1909-13对于2型糖尿病合并MAU患者，

厄贝沙坦显著降低正常血压组患者的MAUAER（μg/min）亚组1亚组2DiabetesCare2002;25:1909-13正常血压组的2型糖尿病合并MAU患者的尿白蛋白排泄率（AER）变化P<0.01P<0.01对于2型糖尿病合并MAU患者，

使用厄贝沙坦，可迅速起到肾脏保护作用DiabetesCare2002;25:1909-13IRMA2短期研究在使用厄贝沙坦3个月后，MAU下降约为30%在使用厄贝沙坦2个月后，MAU下降也约为30%迅速保护厄贝沙坦不良反应发生率与安慰剂组相当厄贝沙坦和安慰剂组不良反应发生率分别为14.5%和11%最常见的不良反应是呼吸系统感染、头痛；其次是低血糖和恶心所有患者均完成研究，无1例中途退出DiabetesCare2002;25:1909-13短期研究-小结对于正常血压的2型糖尿病合并MAU的患者，厄贝沙坦可显著降低MAU，但对患者血压无显著影响对于高血压的2型糖尿病合并MAU的患者，厄贝沙坦可显著降低血压的同时，显著降低MAU厄贝沙坦对2型糖尿病合并MAU患者的肾脏保护作用是独立于降压作用以外的DiabetesCare2002;25:1909-13后记：有微量白蛋白尿而血压正常的2型糖尿病人群也推荐使用ARB或ACEI澳大利亚-2型糖尿病患者慢性肾脏疾病诊断、预防和管理指南2型糖尿病伴微量或大量白蛋白尿人群，应使用ARB或ACEI类抗高血压药物以延缓肾脏疾病进展（A级）2型糖尿病患者的血压应当维持在目标值范围内。ARB或ACEI类药物应作为首选抗高血压药物。如有必要，应多药联合应用以维持目标血压（A级）还特别强调——由于潜在肾脏保护作用，ACEI或ARB类药物应考虑用于有微量白蛋白尿而血压正常的2型糖尿病人群。NHMRC.NationalEvidenceBasedGuidelineforDiagnosis,PreventionandManagementofChronicKidneyDiseaseinType2Diabetes2009KDOQI糖尿病合并肾脏病临床指南2012年更新6.1不推荐正常血压，正常白蛋白尿的糖尿病患者使用ACEI或ARB（1A）6.2对于血压正常的糖尿病合并白蛋白尿（ACR>30mg/g）患者（高危糖尿病肾病或进展），推荐使用ACEI或ARB（2C)AmJKidneyDis2012;60(5):850-860研究目的IRMA-2RAAS抑制剂（厄贝沙坦）能否延缓2型糖尿病合并MAU的高血压患者发生显性糖尿病肾病的进程？亚组分析厄贝沙坦的肾脏保护作用是否独立于降压作用以外？（以ABPM评价）短期研究若能，对于合并高血压或正常血压的患者，厄贝沙坦是否都有这样的肾脏保护作用？后续研究若能，厄贝沙坦这种肾脏保护作用是持久的，还是会反弹？事后分析哪些因子可以辅助早期发现高危的合并MAU的2型糖尿病患者（发展为显性糖尿病肾病）？事后分析MAU是否应作为2型糖尿病患者肾脏保护的独立治疗靶点？IRAM-2亚组*N=133，随机分为：对照组N=48厄贝沙坦150mgN=42厄贝沙坦300mgN=43115例患者完成IRAM-2研究（共24个月）91例患者同意停止所有降压药物治疗，进入后续退出期研究24+1个月，76例患者完成退出期研究15例患者因高血压(>165/90mmHg)或水肿提前退出研究18例患者未能完成研究对照组N=8厄贝沙坦150mgN=5厄贝沙坦300mgN=5分别在基线，单盲3周导入期，3个月，24个月，退出期1个月进行MABP，AER和GFR的测定后续研究-研究设计MABP：平均动脉压AER：尿白蛋白排泄率GFR：肾小球滤过率DiabetesCare2003;26:3296–3302IRMA2后续研究*纳入的亚组均能测GFR三组基线水平相当对照组Irb150mgIrb300mg数量484243性别（男/女）35/1333/931/12年龄（岁）57±957±955±9BMI（kg/m2）31±530±430±5已知糖尿病病史（年）7±68±68±7SBP（mmHg）154±16153±14153±14DBP(mmHg)91±990±992±9AER(μg/min)46(21-159)60(19-243)51(21-174)GFR(ml/min/1.73m2)108±28117±20113±23HbA1c(%)7.1±1.77.2±1.77.1±1.7血清胆固醇（mmol.l）5.7±1.15.9±1.15.9±1.1血肌酐（μmol/l）97±1797±997±17DiabetesCare2003;26:3296–3302BMI：体重指数SBP：收缩压DBP：舒张压AER：尿白蛋白排泄率GFR：肾小球滤过率HbA1c：糖化血红蛋白停药1个月后，厄贝沙坦组血压略有升高032424+1对照组厄贝沙坦150mg厄贝沙坦300mg血压(mmHg)随访时间（月）对照组Irb

150mgIrb

300mg基线（mmHg）112±1111±1112±224个月（IRMA2结束时）105±2*103±2*102±2*24+1个月（停药1个月）105±2109±2#108±2#*：P<0.05vs.基线#：P<0.05vs.24个月DiabetesCare2003;26:3296–3302停药1个月后，

厄贝沙坦300mg组MAU仍较基线显著降低达47%02424+1对照组厄贝沙坦150mg厄贝沙坦300mgUAER改变百分比随访时间（月）MAU改变百分比对照组Irb

150mgIrb

300mgIRMA2结束时24个月

vs.基线-8%-34%*-60%*停药1个月24+1个月vs.基线14%11%-47%**

P<0.05

DiabetesCare2003;26:3296–3302UAER：尿白蛋白排泄率，MAU的测量方法之一仍显著降低达47%仅有Irb300mg有持续的MAU降低作用，可能

与低剂量Irb对RAAS系统的阻断作用不足够有关血浆肾素水平血浆血管紧张素Ⅱ水平血浆肾素（mIU/L）血浆血管紧张素Ⅱ（pmol/L）基线基线24个月后24个月后DiabetesCare2003;26:3296–3302停药1个月后，各组GFR均有所增加GFR(ml/min/1.73m2)对照组Irb

150mgIrb

300mg基线108±28117±20113±2324+1个月109±5107±6108±6对照组厄贝沙坦150mg厄贝沙坦300mgGFR(ml/min/1.73m2)032424+1随访时间（月）停用降压药后，GFR有所恢复，可能与降压药对血流动力学的影响有关DiabetesCare2003;26:3296–3302GFR：肾小球滤过率虽然高GFR者的下降速度在初期较快，

但尚无证据证明高GFR是糖尿病肾病的危险因素GFR(ml/min/1.73m2)高肾小球滤过率患者正常肾小球滤过率患者P值基线139±3101±2<0.010-3月，变化值/月3.1±0.70.3±0.4<0.013-24月，变化值/月0.6±0.10.3±0.10.0524个月（IRMA2结束时）118±395±4—24+1个月（停药1个月）125±398±4—发生显性糖尿病肾病*19—*：4例发生在对照组组，6例发生在Irb150mg高GFR：比正常GFR+2SD（该研究中共有30%的患者为高GFR）DiabetesCare2003;26:3296–3302短期研究-小结厄贝沙坦300mg在停药1个月后，MAU仍保持下降，说明厄贝沙坦300mg有着长期的肾脏保护作用，使肾脏结构和生化异常的逆转成为可能厄贝沙坦300mg比低剂量150mg有着更好的肾脏保护作用，可能与低剂量对RAAS系统阻断的不完全相关DiabetesCare2003;26:3296–3302研究目的IRMA-2RAAS抑制剂（厄贝沙坦）能否延缓2型糖尿病合并MAU的高血压患者发生显性糖尿病肾病的进程？亚组分析厄贝沙坦的肾脏保护作用是否独立于降压作用以外？（以ABPM评价）短期研究若能，对于合并高血压或正常血压的患者，厄贝沙坦是否都有这样的肾脏保护作用？后期研究若能，厄贝沙坦这种肾脏保护作用是持久的，还是会反弹？事后分析哪些因子可以辅助早期发现高危的合并MAU的2型糖尿病患者（发展为显性糖尿病肾病）？事后分析MAU是否应作为2型糖尿病患者肾脏保护的独立治疗靶点？我们知道，尿白蛋白排泄率的降低、HbA1c的升高、高血压、吸烟、异常血脂、视网膜病变均是MAU进展为巨蛋白尿的危险因素然而，当评估个体风险时，这些因素并不足够既往研究已经证实，肾小球硬化与动脉粥样硬化的病理学机制相似。

心血管危险因素、尿微量白蛋白、内皮功能障碍、轻度的炎症、2型糖尿病死亡之间彼此相关。TheScandinavianJournalofClinical&LaboratoryInvestigation2008;68(8):731-738评估内皮功能、轻度炎症指标，以及生长因子和糖化终末产物与糖尿病肾病进展的关系。所以，此次研究的目的是——内皮功能指标：vWf，sVCAM-1，sICAM-1，sE-选择素炎症指标：hs-CRP，IL-6，纤维蛋白原生长因子：TGF-β糖化终末产物：AGE肽共纳入IRMA2研究病例N=269（对照组N=126，厄贝沙坦300mg组N=143）注：对照组中有13例，厄贝沙坦300mg组有5例发展为显性糖尿病肾病厄贝沙坦150mg组是因为操作失误，所以未能被纳入研究TheScandinavianJournalofClinical&LaboratoryInvestigation2008;68(8):731-738IL-6,vWf,sVCAM-1,sICAM-1和内皮功能障碍Z评分的改变

均是发展为显性糖尿病肾病的显著预测因子每改变1SD的HR未调整按性别、年龄、UAER、MABP、HbA1c和治疗调整后HR95%CIP值HR95%CIP值CRP1.230.78-1.940.3701.450.87-2.410.154IL-61.451.04-2.030.0311.721.12-2.660.014纤维蛋白原0.980.63-1.540.9400.760.46-1.230.270vWf1.431.02-2.000.0361.691.10-2.590.016sVCAM-11.841.20-2.800.0052.061.26-3.360.004sICAM-11.550.96-2.500.0741.991.04-3.820.038E-选择素0.990.62-1.580.9711.130.65-1.960.673AGE肽1.150.76-1.740.5180.940.54-1.630.822TGF-β0.840.51-1.380.4860.640.35-1.180.155炎症Z-评分1.430.84-2.450.1911.370.78-2.430.275内皮功能障碍Z-评分2.281.24-4.210.0083.201.56-6.560.001影响因子的Cox分析TheScandinavianJournalofClinical&LaboratoryInvestigation2008;68(8):731-738CRP：C反应蛋白，IL-6：白介素-6，vWf：血管假性血友病因子sVCAM：血浆血管细胞粘附分子sICAM：血浆中可溶性细胞间黏附分子AGE：糖化终产物TGF-β：转移生长因子β基线内皮功能障碍Z评分高于中位数者，

显性糖尿病肾病发生率显著增高时间（天）糖尿病肾病的累积发生率（%）基线内皮功能障碍-Z评分与显性糖尿病肾病发生率的关系内皮功能障碍Z评分高于中位数者内皮功能障碍Z评分低于中位数者N=269P=0.015注：基线AER水平与基线炎症及内皮功能障碍-Z评分均无显著关系TheScandinavianJournalofClinical&LaboratoryInvestigation2008;68(8):731-738基线UAER与内皮功能障碍Z评分联合起来，

对显性糖尿病肾病发生的预测更加准确血药浓度-时间曲线下面积AUCUAER0.70UAER+治疗0.75UAER+治疗+内皮功能障碍Z评分0.80*Cox分析：UAER对显性糖尿病肾病发生的预测价值*P=0.04UAER+治疗+内皮Z评分vs.UAER灵敏度特异度UAER>70μg/min67%58%UAER>70μg/min+内皮功能障碍Z评分75%58%UAER<70μg/min+内皮功能障碍Z评分——85%ROC曲线：UAER预测的结点TheScandinavianJournalofClinical&LaboratoryInvestigation2008;68(8):731-738UAER：尿白蛋白排泄率事后分析-小结内皮功能障碍指标（vWf，sVCAM-1，sICAM-1）和炎症因子指标（IL-6）是合并持续性MAU的2型糖尿病患者发生显性糖尿病肾病的新型预测因子，且独立于传统危险因素以外1UAER与内皮功能障碍Z评分联合起来，能增加对显性糖尿病肾病发生的预测价值1.TheScandinavianJournalofClinical&LaboratoryInvestigation2008;68(8):731-738研究目的IRMA-2RAAS抑制剂（厄贝沙坦）能否延缓2型糖尿病合并MAU的高血压患者发生显性糖尿病肾病的进程？亚组分析厄贝沙坦的肾脏