第六章病例对照研究

第六章

病例对照研究

(case-controlstudy)一、概述（一）概念病例对照研究的基本思想是比较某病患者人群（病例组）与非患者人群（对照组）暴露于某些可疑危险因素的差异，从而检验该暴露因素与所研究疾病间是否存在联系。暴露（exposure）是流行病学的一个术语。它是指研究对象接触于某些因素或具备某些特征或处于某种状态，这些因素、特征、状态即为暴露因素。暴露因素可以是有害的（危险因素），也可以是有益的（保护因素），有人称之为研究变量（variable）。病例对照+﹣﹣+比较人数暴露疾病调查方向：收集回顾性资料

aa/(a+c)c

bb/(b+d)d

（二）基本原理病例对照研究基本原理示意图：比较暴露率差异因果（三）病例对照研究的特点

1.该研究属于观察性研究中分析流行病学研究方法之一，必须设立比较组；

2.从时序上看，是一种回顾性的，从果至因的研究；

3.只能分析暴露与疾病是否存在联系，不能证实该联系是否是因果联系。二、病例对照研究的设计与实施

研究对象的选择对照的设置样本含量的估计收集暴露资料（一）研究对象的选择1.病例组的选择选择病例组的原则（1）代表性能代表目标人群中该病的全部病例；（2）可靠性诊断要准确可靠。病例的来源（1）选一定时间内某一所（或若干所）医院诊断的全部病例。优点是诊断准确、容易获得、依从性好、信息较可靠，缺点是代表性差，易发生选择偏倚；（2）选一定时间内，某地区所发生的全部病例。优点是代表性强，缺点是实施困难。选择病例需注意的问题（1）必须有代表性，尽量在人群中选择病例。（2）必须制订具体而明确的诊断标准。最好采用国际通用或国内统一的诊断标准，以便与他人的工作进行比较。（3）病例有三种，即新发病例、现患病例与死亡病例。在病例对照研究中最好选新发病例为研究对象。（4）最好选无其它夹杂症或合并症的病例作为研究对象。

2.对照组的选择选择对照组的原则（1）有代表性，能代表产生病例的人群的总体；（2）有可比性，除研究因素外，其他条件尽量与病例组一致。对照的来源（1）医院内其他疾病患者；（2）自然人群中的非患者；（3）病例的同胞、亲属、配偶、同事、同学等。

选择对照需注意的问题：（1）代表性即对照组应该是来自于产生病例的人群总体的一个无偏样本。（2）可比性要求对照组除研究因素之外，其它条件与病例组尽量保持一致。（3）“三不选”即不选与所研究疾病有相同危险因素的其它疾病患者为对照；若研究环境因素的作用，不能选与病例有共同生活或工作环境的人（如同事、邻居等）作对照；若研究遗传因素的作用，不能选与病例有血缘关系的人（父母、同胞等）作对照。（二）对照的设置

1.成组对照即为一组病例选择一组对照，对照组的人数应等于或多于病例组。

2.配比（matching）采用特殊的限制性方法，强制对照与病例在某些特征上保持一致，达到控制混杂偏倚的目的。

（1）配比因素需要在病例与对照间保持一致的那些特征，常常是一些可疑的混杂因素。（2）配比方式：①频数配比②个体配比（1：1、1：2、1：3、1：4）（3）过度配比（overmatching）将不需要配比的因素也作为匹配变量，甚至将欲研究的危险因素也进行匹配而导致研究失败的情况称为配比过度。例：1：4配比病例对照研究Vincent医院Herbst妇产科医师8例阴道腺癌病例32个对照（同一医院，出生时间不超过5天的人）母亲年龄哺乳孕期X线流产史怀孕出血史孕期服用过己烯雌酚(OR=28.0，P<0.01)（三）样本含量的估计公式：（Zα√2pq+Zβ√p1q1+p2q2）2N=———————————————(p1–p2)2

式中：p1为对照组的暴露率q1=1-p1p2为病例组的暴露率q2=1-p2p=(p1+p2)/2q=1-p另：p2=OR×p1/(1-p1+OR×p1)（四）暴露资料的收集在病例对照研究中，主要靠询问调查对象、填写调查表来收集信息资料，有时需辅以查阅档案、采集样品进行化验或实地查看加以记录等手段。无论用什么方式和手段收集资料，都应实行质量控制，以保证调查质量，如抽取一定比例样本作二次调查，然后进行一致性分析。对欲调查的暴露因素应有明确的定义，尽量进行量化或分级。三、病例对照研究的资料分析（一）不匹配不分层（成组）资料分析

1.将收集的资料整理成四格表形式；病例对照研究资料分析表暴露因素病例组对照组合计有aba+b=n1

无cdc+d=n0

合计a+c=m1b+d=m0a+b+c+d=N

2.检验病例组与对照组的暴露率是否有统计学上的显著性差异。采用四格表χ2检验。

(ad-bc)2Nχ2=——————————(a+c)(b+d)(a+b)(c+d)

然后将算出的χ2值与自由度为1的χ2值（查χ2界值表）比较，若p<0.05，则表示暴露因素与疾病有统计学上的联系。3.计算暴露与疾病的联系强度联系强度可用相对危险度（RR）来表示，RR是暴露组发病率或死亡率与对照组发病率或死亡率之比，表示暴露于某因素者其发病或死亡的危险性是非暴露者的多少倍。由于病例对照研究不能计算发病率或死亡率，只能用比值比（Oddsratio,OR）代替。

比值比（OR）指某事件发生概率的比值与不发生概率的比值之比。具体在病例对照研究中，OR是指病例组暴露比值与对照组暴露的比值之比。

病例组的暴露比值(a/m1)/(c/m1)adOR==

对照组的暴露比值(b/m0)/(d/m0)bc

所以，比值比又叫作交叉乘积。

4.估计OR95%可信区间（confidenceinterval,C.I.）前面计算的OR值仅仅是反映联系强度的一个点估计值，未考虑抽样误差。计算OR95%可信区间即按一定概率（95%可信度）来估计总体OR值的分布范围，其上下限的数值称为OR的95%可信限。用Miettinen法计算OR95%可信区间公式如下：

(1±1.96/√χ2)OR的95%C.I.=OR

若OR95%可信区间不包括1，说明暴露因素与疾病存在联系，若包括了1，下结论时应慎重。例.某项口服避孕药（OC）与心肌梗死（MI）关系的病例对照研究，其资料整理如表：

病例（MI）对照合计服OC392463未服OC114154268合计153178331据以上数据计算：（39×178-24×114）2×331χ2=——————————————=7.70153×178×63×268查χ2界值表得χ20.01（1）=6.63，本例χ2=7.70>6.63，则p<0.01，说明口腹避孕药与心肌梗死有联系。

39×154OR=——————=2.2024×114根据OR值说明口腹避孕药与心肌梗死间有中等度的联系。（1±1.96/√7.7）

OR95%C.I.=2.20=1.26~3.84

该区间不包括1，即可认为该OR值在0.05水平上有意义。（二）不匹配分层资料分析分层分析是把研究对象根据某特征分为不同层次（流行病学统计学术语称之为“层”），如按性别分为男、女，按年龄可分为20~39岁、40~59岁及60岁以上等层，然后分别分析各层暴露与疾病的联系。用以分层的因素通常是可疑的混杂因素，通过分层可以排除这些因素对研究结果的影响。1.分层资料的整理病例对照研究分层资料整理表

i层的发病情况暴露特征合计病例对照有aibin1i

无ci

di

n0i

合计m1im0i

ti以上例为例，考虑到年龄与口服避孕药有关，也与MI有关，可能是混杂因素。故按年龄分为<40岁和≥40岁两层。1.将资料分层整理（见下表）：

<40岁≥40岁服OC未服OC合计服OC未服OC合计病例21(a1)26(b1)47(m11)18(a2)88(b2)106(m12)对照17(c1)59(d1)76(m01)7(c2)95(d2)102(m02)合计38(n11)85(n01)123(t1)25(n12)183(n02)208(t2)

2.分别计算各层OR值：

OR1=(21×59)/(17×26)=2.80OR2=(18×59)(7×88)=2.78两层的ORi均较不分层OR（称为粗OR,cOR）大，说明年龄可能是混杂因素。

3.计算总OR值（调整OR,aOR）,用Mantel-Haenzel提出的公式：

Σ（aidi/ti）

ORM-H=——————Σ（bici/ti）若aOR=cOR,说明无混杂存在，若aOR≠cOR则说明有混杂偏倚，资料总结时不能用cOR而该用aOR来判断联系强度。根据上表数据计算ORM-H=2.79,aOR≠cOR,说明在该研究中年龄是一个混杂因素。4.计算总χ2，亦用Mantel-Haenzel提出的公式：

χ2M-H=[Σai-ΣE(ai)]2/ΣV(ai)

式中：E(ai)为

ai的理论值

E（ai）=m1in1i/ti

ΣV(ai)为Σai的方差

Im1im0in1in0i

ΣV(ai)=Σi=1ti(ti-1)其中I为分层的总层数，i为第几层。计算结果为：χ2M-H=11.79，自由度υ=处理组数-1=4-1=3，查χ2界值表，p<0.01。

5.估计aOR95%可信区间，仍用Miettinen法计算。

(1±1.96/√χ2M-H)OR95%C.I.=ORM-H

上表数据计算结果为：3.18~2.22。以上结果可以看出，aOR=2.79,cOR=2.20,如不进行分层分析，由于年龄这个混杂因素的存在，减弱了口服避孕药与心肌梗死间的联系。(三)分级暴露资料的分析在病例对照研究中，如能获得暴露因素的分级资料，可用来分析疾病和暴露的剂量反应关系，以增加因果关系推断的依据。1.将资料整理归纳成列联表

病例对照研究分级资料整理表暴露分级

01234……合计病例a0(=c)a1a2a3a4……m1

对照b0(=d)b1b2b3b4……m0

合计n0n1n2n3n4……t表中a0与b0分别相当于四格表中的c与d。2.用2×kχ2进行显著性检验3.计算各级的OR值通常以不暴露或最低暴露水平为参照。如果随着暴露剂量的增加，OR值也随之升高,则说明暴露与疾病存在剂量反应关系。此外，还可以用χ2趋势检验来检验是否确实存在剂量反应关系。例：用病例对照方法研究饮酒与食道癌的关系，资料按等级整理见下表：饮酒与食道癌关系的病例对照研究酒精消耗量（克/天）

0-3940-7980-119120以上病例29755145

对照3862808722OR13.577.8027分析结论：饮酒与食道癌存在明显剂量反应关系。（四）1：1配比资料分析

1.配比资料的对子不宜拆开，资料整理见下表：

1：1配比资料整理表病例

+－合计对照+aba+b

－cdc+d

合计a+cb+da+b+c+d

表中+、－表示暴露的有无，a、b、c、d均为对子数。

2.