隐球菌的生物学特性及临床致病特点

隐球菌的生物学特性及临床致病特点这是什么?3条件致病性真菌，广泛分布于自然界，鸽粪、土壤及腐木是重要的传染源。气溶胶颗粒吸入是最主要的进入人体的方式。隐球菌生物学特征隐球菌直接镜检生物学特征

圆形或卵圆形，菌体直径2～15μm，革兰染色阳性菌体外有宽厚荚膜，荚膜比菌体大1～3倍，折光性强，一般不易染色，常用墨汁负染色法可见圆形的菌体，外绕一较宽阔的空白带(荚膜)菌体常有出芽，但无真、假菌丝隐球菌属包括17个种和7个变种，其中仅新型隐球菌及其变种具有致病性Kwong-chung将隐球菌分为两类新型变种（血清型A和D）格特变种（血清型B和C）血清学分型为A、B、C、D四型国内报道的致病血清型主要为A型，C型缺乏隐球菌分型流行病学隐球菌存在于土壤和鸽粪中在隐球菌感染的传播环节中，鸽粪是新型隐球菌临床感染的重要来源鸽子栖息多年的场所如旧房屋、塔楼等易于分离到此菌，以后又发现酸碱度呈中性、干燥鸽粪有利于该菌的生长。此外，其他禽类如鸡、鹦鹉、云雀等的排泄物亦可分离出隐球菌土壤的病原菌则是鸽粪等鸟类排泄物污染所造成隐球菌感染发病率高欧洲及美国AIDS患者中发病率为5%~10%非洲国家高达26.5%~45%隐球菌感染在成年患者、HIV/AIDS患者发生率发病率(例/100000患者)2005年-2007年南非儿童、成人隐球菌感染监测结果1985年-2010年中国数据库有关隐球菌感染的综述汇总结果发病率(%)患者人数(例)发病率(例/100000患者)在非HIV/AIDS患者中，住院率呈上升趋势时间(年)HIV/AIDS患者住院率非HIV/AIDS患者住院率HIV/AIDS患者非HIV/AIDS患者10中国真菌菌种分布：以念珠菌为主2012-2013年全国多中心酵母菌流行病学及药敏监测研究，共收集菌株2687株，已鉴定41种药敏测定方法：CLSIM44-A纸片扩散法仅收集血液、无菌体液等与感染相关的菌株，上呼吸道标本不予收集，排除定植部位菌株CHIFNET研究2013隐球菌的危害隐球菌是一种严重危害人类健康的医学真菌主要引起中枢神经系统、肺和皮肤感染目前，隐球菌感染的致病机制尚不清楚隐球菌已是医学界关注的热点隐球菌与隐球菌病专题国际会议已召开7届隐球菌相关的论文数量多，质量高《Sciene》《Nature》《Cell》《NEJM》全球学者称隐球菌为“正在觉醒的巨人”在中国，隐球菌感染以非HIV患者为主较早发现艾滋病的地区，隐球菌的发病率约为5/10万在AIDS患者中感染率高达30%1,2隐脑发病以散发、非AIDS人群为主，起病常隐匿，表现为慢性或亚急性过程，初起症状多不明显，无特征性3新型隐球菌隐球菌感染具有爆发性有报道，在加拿大等地区正常人群及动物中频繁爆发隐球菌病，造成了较高的死亡率，并沿西北太平洋地区传播到哥伦比亚和美国

隐球菌感染的发病机制隐球菌感染多数是经呼吸道吸入隐球菌孢子进入人体，肺是感染的首发部位病变多局限于肺部，较少出现症状有免疫受损的慢性病患者（如晚期恶性肿瘤、白血病、长期接受大剂量激素、广谱抗生素及抗癌药等治疗），吸入真菌后在肺内形成病灶，可经血行播散至全身，易侵入中枢神经系统隐球菌主要累及中枢神经系统及肺部隐球菌感染多数是经呼吸道吸入隐球菌孢子进入人体，肺是感染的首发部位免疫功能正常患者多隐匿起病，病变多局限于肺部，较少出现症状通常临床症状轻微，甚至表现为无症状肺部阴影，极易误诊16感染途径：吸入空气中的孢子，此为主要途径创伤性皮肤接种吃进带菌食物，经肠道播散全身引起感染17主要累及中枢神经系统及肺部仅新型隐球菌及其变种具有致病性CNS受累发病率死亡率隐球菌病67-84%＜1%侵袭性念珠菌病3-64%11-67%侵袭性曲霉病4-6%80-90%吸入空气中的孢子隐球菌主要累及中枢神经系统及肺部为什么能在体内逃避免疫追杀的机理隐球菌胞膜上的多糖成分可以诱导巨噬细胞凋亡在巨噬细胞内包膜膨胀：酸溶解、氧化反应、吞噬作用包膜酸性葡萄糖多聚糖直接抑制T细胞功能吞噬小体外排，逃避免疫和扩散易侵犯中枢神经系统的原因：脑脊液中缺乏抗体；脑脊液中缺乏补体激活系统；脑脊液中的多巴胺有利于隐球菌生长原因分析：吸入空气中的孢子为主要途径主要常常中枢神经系统，一般源自肺部播散隐球菌感染常常累及CNS：原因分析隐球菌感染的宿主因素-----免疫缺陷隐球菌为条件致病菌，主要是通过呼吸道吸入其病原体而发病免疫功能正常人群吸入但是并未导致隐球菌感染，常表现为无症状携带显性感染主要发生于免疫力低下的患者尤其是T细胞功能缺陷患者与隐球菌病有关的免疫能力低下的疾病逐渐增多，主要包括：艾滋病组织器官移植血液肿瘤肉瘤样病特发性CD4+T淋巴细胞减少症高IgM

综合征等李平,等.中国真菌学杂志.

2011;6(3):186-189肺隐球菌感染肺隐球菌病概况HIV/AIDS患者肺隐球菌病发病率为6~10%国内报道主要为免疫功能正常者，发病率约为0.4~0.9/10万国内1956年报道首例患者，近年来报道有上升趋势发病率男女之比约为2:1，发病年龄为20~65岁肺隐球菌病的易感人群22T细胞介导的免疫缺陷患者HIV/AIDS患者（10－20％）移植相关免疫抑制状态糖皮质激素治疗患者血液系统恶性肿瘤/癌症化疗患者其他基础疾病：未控制的糖尿病、肝炎性或酒精性肝硬化、胶原血管/结缔组织疾病非免疫抑制人群肺隐球菌病同样存在隐球菌进入肺内的转归

隐球菌进入肺内

宿主免疫状态隐球菌毒力、数量清除隐形感染或定植播散：CNS因肺部症状就诊而发现无症状，因体检而发现自愈肺隐球菌病的临床表现症状和体征发热、咳嗽、以干咳为主或有少量痰液；可有胸痛和气急；其它症状包括少量咯血、盗汗、乏力和体重减轻根据患者免疫状态的不同，可形成两种表现无症状者：见于免疫机制健全者，组织学上表现为肉芽肿病变重症患者：显著气急和低氧血症，并常伴有基础疾病和免疫抑制状态；X线显示弥散性病变；组织学仅见少数炎症细胞，但可见有大量病原菌临床特点-症状表现有很大不定性影像学表现为肺部结节影,而无任何症状,体检发现,有时误诊为肺TB或肺MT有些有轻咳、痰血、发热、胸痛等

少数呈急性肺炎表现，有高热、气急、低氧血症，可导致急性呼吸衰竭免疫受损者：多起病症状明显，病灶易播散，除中枢神经系统外还可由血行至骨、皮肤及其他部位，病程可急性进展，部分患者甚至发生呼吸衰竭，予积极治疗后病死率仍高免疫健全者：常在体检或其他疾病随访中发现肺部局限病灶，症状隐匿或缺乏特征，易漏诊或误诊临床特点-症状表现有很大不定性肺隐球菌病临床表现肺隐球菌病临床表现无特异性根据临床表现可分为:无症状型:

常见于免疫健全者，大多在接受胸部X线检查时偶然发现慢性型:

常隐匿性起病，表现为咳嗽、咳痰、胸痛、发热、夜间盗汗、气急、体重减轻、全身乏力和咯血等急性型:急性的严重下呼吸道感染,导致急性呼吸衰竭(ARF),

多见于AIDS患者，表现为高热、显著的气促和低氧血症

非免疫抑制宿主肺隐球菌病的CT表现28肺结节/肿块－最常见的表现边界清晰、轮廓光滑、直径多在5－30mm之间、多发分布以胸膜下、肺外带及肺下叶较常见多数结节和(或)肿块周边有磨玻璃样影－晕征少数可呈分叶状,一般无毛刺及血管束集中征以多发结节为主要表现的病灶在疾病进程中有融合成团的趋势肺隐球菌病的其他CT表现29其他发生率相对较低的表现实变：表现为双侧或单侧肺段或肺叶实变,病灶内可见支气管充气征空洞：厚壁空洞,洞壁光整胸腔积液纵隔/肺门淋巴结肿大间质性肺炎（粟粒小结节/网格结节）多见于免疫抑制宿主中枢神经系统隐球菌感染中枢神经系统隐球菌感染概况中枢神经系统隐球菌感染是中枢神经系统最常见的真菌感染包括脑膜炎型（临床最常见）、脑膜脑炎型和肉芽肿型全球每年约有100万HIV相关性隐脑患者国内多散发、非AIDS人群为主，AIDS我国隐球菌感染主要致病菌为新型隐球菌Dataonfile.引起人类感染的隐球菌主要是新生隐球菌和格特隐球菌我国CHIENET研究在脑脊液中新型隐球菌分离率高达74.4%，为主要致病菌中枢神经系统隐球菌病脑膜炎：最为常见脑膜脑炎脑脓肿脑或脊髓的肉芽肿隐球菌脑膜炎临床表现亚急性或慢性起病，病程迁延，缓慢进展主要表现：发热、渐进性头痛、精神和神经症状（精神错乱、易激动、定向力障碍、行为改变、嗜睡等）病情进展可出现脑神经麻痹（听觉、视觉障碍）和视乳头水肿约20％患者有意识改变，13％的患者伴视力丧失1／3的患者合并有肺、肾脏及皮肤等其他部位感染隐球菌脑膜炎极易被误诊隐球菌脑膜炎误诊率极高误诊为结核性脑膜炎、化脓性脑膜炎居多结核性脑膜炎和部分治疗后的化脓性脑膜炎患者大多缺乏临床特异表现，且病原学诊断困难医师忽视了隐球菌感染的可能，未及时送检隐球菌实验室检查时将显微镜下墨汁染色的隐球菌误认为大淋巴细胞为减少误诊，提高早期确诊率，应对疑似患者在疾病早期反复行脑脊液的乳胶凝集试验和墨汁涂片染色

压力mmH2O

外观蛋白定性蛋白定量g/L葡萄糖mmol/L氯化物mmol/L

细胞计数及分类

×106/L

病原菌正常成人90-180

透明（-）0.2-0.452.5-4.5120-1300-8,多为淋巴细胞

无

化脑显著增高混浊,脓性++以上显著增加明显减少或消失稍低显著增加,数千,以中性粒细胞为主可发现病原菌

结脑增高微混,呈毛玻璃状+—+++增加减少明显减少数十或数百,早-中性粒细胞为主,后-淋巴细胞为主可找到抗酸杆菌

病脑稍增高清晰或微混+—++轻度增加正常正常数十或数百,以淋巴细胞为主

无新隐球菌脑膜炎显著增高清晰或微混+降低增加，以淋巴细胞为主新型隐球菌轻度增加降低脑脊液检查比较隐球菌病诊断38隐球菌病诊断临床表现及影像学呈多样性和无特异性组织病理与正常无菌部位真菌培养

——金标准涂片法墨汁染色：脑脊液、痰、血、活体组织等隐球菌病治疗隐球菌病的治疗IDSA隐球菌病治疗指南(2010年)HIV感染人群隐球菌性脑膜脑炎的抗真菌治疗推荐意见治疗方案疗程证据诱导治疗AmBd(每日0.7-1.0mg/kg)+氟胞嘧啶(每日100mg/kg)a首选2周A-I

脂质体AmB(每日3-4mg/kg)或ABLC(每日5mg/kg，监测肾功能)+氟胞嘧啶(每日100mg/kg)a2周B-IIAmBd(每日0.7-1.0mg/kg)或脂质体AmB(每日3~4mg/kg)或ABLC(每日5mg/kg，不能耐受氟胞嘧啶的患者)4-6周B-II可选择的诱导治疗AmBd+氟康唑……B-I

氟康唑+氟胞嘧啶……B-II

氟康唑……B-II

伊曲康唑……C-II巩固治疗：氟康唑(每日400mg)首选8周A-I维持治疗：氟康唑(每日200mg)

首选≥1年cA-I可选择的维持治疗：

伊曲康唑(每日400mg)d≥1年cC-IAmBd(每周1mg/kg)d≥1年cC-Ia开始抗真菌治疗后进行HAART治疗2~10周。b在一些首选推荐治疗不能施行的特殊临床情况下，可以考虑其他替代的治疗方法，但并不鼓励。剂量见正文。c随着HAART的成功应用，抗真菌治疗至少1年，CD4细胞计数≥100/μL，病毒负荷低或检测不到≥3个月。d劣于首选推荐。器官移植受者隐球菌性脑膜脑炎的抗真菌治疗

推荐意见治疗方案疗程证据诱导治疗

诱导治疗a：脂质体AmB(每日3-4mg/kg)或ABLC(每日5mg/kg)+氟胞嘧啶(每日100mg/kg)2周B-III可选择的诱导治疗

脂质体AmB(每日6mg/kg)或ABLC(每日5mg/kg)4-6周B-IIIAmBd(每日0.7mg/kg)b4-6周B-III巩固治疗：氟康唑(每日400-800mg)8周B-III维持治疗：氟康唑(每日200-400mg）6个月-1年B-IIIABLC，两性霉素B脂质体复合物；AmB，两性霉素B；AmBd，两性霉素B脱氧胆酸盐。a需要对免疫抑制治疗进行序贯或逐步减量。b许多器官移植受者使用AmBd治疗可获成功，但是钙调磷酸酶抑制剂造成肾功能受损的问题很重要，而且有效剂量不明确。2器官移植者3非HIV感染、非器官移植隐球菌性脑膜脑炎抗真菌治疗

推荐建议非HIV感染、非移植患者治疗方案疗程证据诱导治疗AmBd(每日0.7-1.0mg/kg)+氟胞嘧啶(每日100mg/kg)4周a,bB-IIAmBd(每日0.7~1.0mg/kg)c6周a,bB-II

脂质体AmB(每日3-4mg/kg)或ABLC(每日5mg/kg)+氟胞嘧啶，如有可能d4周a,bB-IIIAmBd(每日0.7mg/kg)+氟胞嘧啶(每日100mg/kg)e2周B-II巩固治疗：氟康唑(每日400-800mg)f8周B-III维持治疗：氟康唑(每日200mg)b6-12个月B-IIIa无神经系统并发症、无明显基础疾病或免疫抑制、治疗2周后CSF培养阴性的脑膜炎患者治疗4周，在治疗的后2周，使用AmB脂质体剂型代替AmBd治疗。b诱导治疗后使用氟康唑每日200mg预防复发，推荐巩固治疗。c不能耐受氟胞嘧啶的患者。d不能耐受AmBd的患者。e治疗失败风险低的患者。低风险定义为根据病史早期诊断、没有未控制的基础疾病或重度免疫抑制，初始2周的抗真菌联合治疗获得很好的临床疗效。f如使用了2周的诱导治疗且肾功能正常，推荐使用较大剂量氟康唑(每日800mg)。非脑膜隐球菌病的抗真菌治疗推荐建议患者分组治疗方案疗程证据合并轻到中度肺隐球菌病的免疫抑制患者和免疫功能正常患者氟康唑(每日400mg)6-12个月B-III合并重度肺隐球菌病的免疫抑制患者a和免疫功能正常患者同CNS疾病12个月B-III非脑膜、非肺部隐球菌病患者

隐球菌血症患者同CNS疾病12个月B-IIICNS疾病被排除、无真菌血症、仅有1个部位感染、无免疫抑制危险因素的患者氟康唑每日400mg6-12个月B-IIICNS，中枢神经系统。a应通过腰穿直接排除CNS疾病。脑隐病人颅压增高HIV阴性和HIV阳性的隐球菌性脑膜炎的患者中，超过50%的患者有颅压增高原因:

a:CNS中隐球菌多糖抗原过多或隐球菌的生长使了蛛网膜颗粒对CSF的重吸收减少；

b:脑膜炎症，隐球菌球或罕见的CSF交通阻塞等导致的脑积水

积极、有效地控制颅压可以显著减少HIV阴性或阳性患者隐球菌脑膜炎的病死率和各种神经系统并发症的发生

颅压增高的处理药物治疗:

糖皮质激素、利尿剂、甘露醇等

脑脊液引流

:

对于各种顽固性高颅内压有效，如通过连续的腰穿间断引流CSF、腰椎置管引流、脑室腹腔分流

IDSA2010版隐球菌感染治疗指南中的研究显示，腰穿间断引流CSF是目前最为有效、快速的降颅内压的方法，而药物治疗降颅压的长期效果不明确

其他并发症处理视、听神经损害静脉用两性霉素B副作用：静脉炎、发热、寒战：地塞米松低钾：补钾肝肾损害：及时复查便秘：通便，防止脑疝鞘内用两性霉素B副作用：腰腿痛、尿滞留：热敷、镇痛、地塞米松肌肉萎缩：锻炼氟康唑治疗隐球菌感染的优势体外药敏：对隐球菌敏感率高，耐药率低组织分布广泛，脑脊液与血浆浓度比值高达50-90%，肺上皮细胞衬液浓度与血浆浓度比值100%安全性和耐受性好，肝肾毒性低给药方便，一天一次口服生物利用度高，可以片剂序贯经济性好，性