第23章肾素血管紧张素系统1

第二十三章肾素-血管紧张素系统药理Renin-angiotensinSystem齐汝霞----药理学教研室肾素血管紧张素血管紧张素受体调节心血管系统的正常生理功能与高血压、心肌肥大、充血性心力衰竭等病理过程。第一节肾素-血管紧张素系统RAS系统血管紧张素原肾素血管紧张素Ⅰ糜酶旁路ACE血管紧张素ⅡAT1受体1.收缩血管、醛固酮↑：BP↑2.促进细胞增殖肥大：心血管重构激肽系统激肽原缓激肽降解产物AT2受体释放NO，部分对抗AT1受体舒张血管，BP↓ACEI(—)S1981卡托普利上市至今上市>17种在研>80种第二节血管紧张素转化酶抑制药

AngiotensinconvertingenzymeinhibitorsACEI一.化学结构与分类

Zn2+是ACE的活性结构，ACEI必须与此部位结合，使ACE活性消失。现有ACEI分三类即：含巯基－SH（卡托普利）含羧基－COOH（依那普利）含磷酸基POOH－（福辛普利）

含有－COOH的作用强，较久有些药（依那普利、福辛普利）是无活性的前体ACEZn2+卡托普利(captopril)依那普利(enalapril)雷米普利(ramipril)赖诺普利(lysinopril)培哚普利(perindoril)福辛普利（fosinopril)代表药物：二、药理作用及应用药理作用1.阻止AngⅡ的生成：取消AngⅡ收缩血管、刺激醛固酮释放、增加血容量、升高血压、促心血管肥大增生作用。2.减少缓激肽的降解缓激肽(+)激肽B2受体PLC↑NO合酶↑NO↑PLA2↑PGI2↑舒张血管、BP↓，抗血小板聚集、抗心血管增生重构B3.保护内皮细胞

逆转各种原因导致的内皮细胞损伤，恢复内皮细胞舒血管功能。4.抗心肌缺血与心肌保护作用

(与PK有关)

保护心肌、抗自由基损伤，减轻缺血再灌注损伤。5.对胰岛素敏感性的影响

增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性。（与缓激肽有关）6.阻止心血管病理性重构

AngⅡ可促进生长因子表达和蛋白合成。ACEI减少AngⅡ生成而抑制心血管肌细胞重构，改善心血管功能.降压特点降压时不伴有交感反射↑和水钠潴留（因醛固酮↓）阻止或逆转心血管病理性重构。保护心、脑、肾脏。增强机体对胰岛素的敏感性不易引起电解质紊乱和脂质代谢紊乱临床应用1.治疗各期高血压轻、中度高血压单用，加用利尿药增效，对高肾素性高血压特别有效。对伴有心衰、糖尿病、肾病的高血压，首选2.用于充血性心力衰竭与心肌梗死3.治疗糖尿病性肾病和其他肾病扩张出球小动脉—肾小球灌注压下降和肾血流增加抗自由基作用减轻蛋白尿，延缓肾小球硬化，延缓肾衰的进展[不良反应]1.首剂低血压：多发生于首次用药。2.刺激性干咳：是不少病人停药的主要原因。此反应可能与缓激肽、P物质及(或)前列腺素在肺内蓄积有关。3.高血钾：排钾的醛固酮减少，血钾升高。4.低血糖：ACEI能增强机体对胰岛素的敏感性，因此可出现低血糖。5、肾功能损伤（肾血管疾病患者）：舒张出球小动脉，降低肾灌注压，导致肾滤过率与肾功能降低，停药后常可恢复。偶有不可逆性肾功能减退发展为持续性肾功能衰竭。7、血管神经性水肿：重者应立即停药，紧急救治。6、对胎儿的影响：引起胎儿畸形、胎儿发育不良甚至死胎。8、含-SH化学结构的ACE抑制药的不良反应：

含有-SH基团的卡托普利可产生味觉障碍、皮疹与白细胞缺乏等与其他含-SH的药物(如青霉胺)相似的反应。

[药理作用]

1.降压作用快速30min、持续时间10h2.靶器官保护作用自由基清除作用

卡托普利（captopril）开博通

常用ACE抑制药的特点[临床用途]1、高血压2、充血性心衰最安全有效，能降低死亡率。3、心肌梗死早期应用可降低病死率和改善心功能4、糖尿病性肾病:是FDA唯一批准的用于该疾病治疗的ACE抑制药。

注意：禁用于双侧肾动脉狭窄者。依那普利

(enalapril)依那普利依那普利酸（活性型）对ACE的抑制作用比卡托普利强约10倍。作用出现较缓慢，口服后4～6h其作用达高峰，作用维持时间较长，可达24h以上，因此可每日给药1次。贝那普利(洛汀新)

贝那普利为前药，在肝脏中水解为贝那普利酸起效。口服吸收快，1h起效，约4h作用达高峰。苯那普利作用强，持效时间长，日服一次即可。第二节AT1受体阻断药代表药物：氯沙坦(losartan)缬沙坦(valsartan)伊白沙坦（erbesartan)坎替沙坦（candesantan）特点：

受体水平阻断RAS,对AT1有高度选择性，亲和力强，口服起效快、作用持久。

阻滞AngⅡ的收缩血管、促进醛固酮释放的作用—产生与ACEI相似的作用；阻滞AngⅡ促进心血管细胞增生肥厚和组织重构的作用—改善心功能；反馈性导致肾素释放增多，AngⅡ增多，激活AT2受体，激活缓激肽-NO途径，扩张血管，抑制重构；

一、基本药理作用二、AT1受体拮抗药与ACEI比较

与ACEI的抗高血压、治疗心衰疗效相似。不同：1、不影响缓激肽的降解，不良反应少，不出现干咳、血管神经水肿等。2、可拮抗经ACE及糜酶旁路产生的AngⅡ，较ACEI的抑制更完全。3.无ACEI的缓激肽-NO途径的心血管保护作用，无增敏胰岛素的作用。

氯沙坦(losartan)

对AT1受体有选择性拮抗作用，对AT1受体的亲和力比对AT2受体的亲和力高约20000～30000倍。

〔作用〕1、扩张肾脏入球小动脉与出球小动脉的作用，对高血压、糖尿病合并肾功能不全患者也有保护作用。2、大剂量促进尿酸排泄，降低血浆尿酸水平，该作用是氯沙坦独有的。3、长期应用氯沙坦抑制左心室肥厚和血管壁增厚。〔应用〕

治疗各型高血压

缬沙坦（代文）

对AT1受体的亲和力比其对AT2受体的亲和力强24000倍。原发性高血压患者口服缬沙坦80mg，在给药后4～6h获最大降压效果，降压作用可持续24h，缬沙坦长期给药也能逆转左室肥厚和血管壁增厚。伊白沙坦

是一强效、长效的AT1受体拮抗药。对AT1受体的选择性比AT2受体高8500～10000倍。病例1，男性，45岁，高血压病，血压一般在170～180/90～100mmHg，曾服用复方降压胶囊、心痛定等药物，血压控制不理想，改服卡托普利25mg/次，每日3次，服药半月后，血压维持在130/85mmHg左右，但出现干咳，夜间为重。查X线胸片、血液分析等均正