第36章抗菌药物概论

化学治疗药物第三十六章抗菌药物概论

讲授内容一、常用术语二、抗菌机制三、细菌的耐药性四、合理应用五、药物分类(1)定义：应用药物对病原体所致疾病进行预防或治疗。化疗药物包括：抗微生物药(antimicrobialdrug)

抗寄生虫药(antiparasiticdrug)

抗癌药(anticancerdrug)(2)抗微生物药(3)化疗目的

1.化学治疗(chemotherapy,化疗)药物机体防治作用与不良反应药效学药动学吸收、分布、代谢、排泄化学治疗学机体、病原体、药物间的关系化疗指数（

chemotherapeuticindex，CI）：

概念：动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物的半数有效量（ED50）的比值，即：

CI=LD50/ED50。或LD5/ED95

意义：是评价化疗药安全性的指标；化疗指数越大，表明疗效越高，毒性越低，用药越安全；但化疗指数越大并非绝对安全。

抗菌药物（antibacterialdrugs)：1概念:

是指能抑制或杀灭细菌，用于预防和治疗细菌性感染的药物。

2分类:

人工合成抗菌药

抗生素

抗生素antibiotics指微生物（细菌、真菌、放线菌属）的代谢产物，低浓度时能杀灭或抑制其他病原微生物现抗生素的种类已达几千种。在临床上常用的亦有几百种。包括：天然抗生素、人工半合成抗生素

一、基本概念抗菌谱（antibacterialspectrum）：药物的抗菌范围。

窄谱：指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用

广谱：对多种病原微生物有效。抗菌活性（antibacterialactivity）：是指抗菌药抑制或杀灭细菌的能力。

抑菌药：仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用的药物需机体免疫系统配合予以清除

杀菌药：既能抑制细菌的生长繁殖,又能杀灭细菌的药物分类：浓度依赖性和时间依赖性杀菌药

评价指标：

最低抑菌浓度（MIC）：能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度。

最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭培养基中细菌的最低浓度。

抗菌后效应(抗生素后效应,postantibioticeffect，PAE)

细菌接触药物(>MIC)

撤药

细菌仍受到持久抑制的效应。首次接触效应(firstexposeeffect)

抗菌药物初次接触细菌有强大抗菌效应，再度接触，并不明显地增强或再次出现明显效应。二、抗菌药物作用机制与药物作用有关的细菌结构1.抑制细胞壁粘肽的合成胞浆内胞浆膜细胞膜外N-乙酰胞壁酸前体N-乙酰胞壁酸消旋酶合成酶N-乙酰胞壁酸五肽N-乙酰葡萄糖胺甘氨酸二糖复合物直链十肽转肽酶肽聚糖磷霉素环丝氨酸↗↘

万古霉素

杆菌肽

-内酰胺类

——影响胞浆膜通透性——氨基苷类抗菌药多肽类抗菌药多烯类抗真菌药咪唑类抗真菌药→通过离子吸附作用→与G-

菌胞浆膜磷脂结合→与真菌胞浆膜固醇类物质结合→抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成谷氨酸食物+二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶

二氢蝶啶二氢叶酸四氢叶酸+对氨苯甲酸一碳单位(PABA)

核酸合成——影响叶酸代谢——↑磺胺对氨水杨酸↑甲氧苄啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶②抑制DNA、RNA的合成如：喹诺酮类——（-）DNA回旋酶

RFP——（-）依赖DNA的RNA多聚酶4.抑制蛋白的合成氨基苷类蛋白质合成全过程抑制药四环素类30S

亚基抑制药氯霉素林可霉素类50S亚基抑制药大环内酯类

三、细菌的耐药性（一）耐药性（resistance）的概念

耐药性在常规治疗剂量下，细菌对药物的敏感性下降甚至消失，导致药物对耐药菌的疗效降低或无效。耐药性的分类：

固有耐药性：是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，如厌氧菌对氨基糖苷类的耐药

获得耐药性：大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。

注意：与耐受性相区别（二）细菌耐药性产生机制1、产生灭活酶

①水解酶：如-内酰胺酶青霉素型：水解青霉素类

头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类

②合成酶（钝化酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、腺苷化酶等将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活。

部分抗生素灭活酶抗生素灭活酶β内酰胺类

β内酰胺酶氨基糖苷类氨基糖苷灭活酶、乙酰化酶、腺苷化酶、核苷化酶、磷酸化酶氯霉素氯霉素乙酰转移酶大环内酯类酯酶І，酯酶ІІ林可霉素类核苷转移酶2、改变靶位结构

（1）改变靶蛋白结构

如：RFP耐药菌RNA多聚酶的-亚基结构改变造成的耐药。

（2）增加靶蛋白数量

（3）产生保护药物靶点的蛋白质3、降低细菌外膜通透性（OmpF)使药物不易进入菌体内如：细菌对-内酰胺类、四环素的耐药4、主动流出系统喹诺酮类大环内酯类等泵出菌体外外排蛋白系统转运子，附加蛋白，外膜蛋白5、其他

1、突变(mutation)

2、转导(transduction)

3、转化(transformation)

4、接合(conjugation)（三）耐药基因的转移方式耐药基因的转移方式*突变：发生在以前敏感的细胞，可发生在基因编码蛋白质过程，也可发生在转运药物的蛋白质、某个调节基因或启动子，从而改变结构，产生耐药性。*转化：将环境中游离的DAN遗传信息掺进细菌。*接合：细胞间通过性菌毛进行基因传递。*转导：由噬菌体完成，因噬菌体的蛋白外壳上有细菌DAN，如这些遗传物质含有药物耐受基因，则新被感染的细菌变得耐药，并能将此特点传给后代。四、抗菌药的合理应用

用药原则：1、明确诊断：临床诊断、病原诊断2、合理选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应3、调整剂量和疗程：根据肝肾功能、生理状态合理用药应考虑：（1）有无指针应用抗菌药物（2）选用的品种及给药方案是否正确，合理

治疗性应用的基本原则1、诊断为细菌性感染者2、根据病原种类及细菌的药敏试验结果，抗菌药物的特点和患者情况选用抗菌药预防性应用的基本原则1、内科及儿科病毒性疾病，昏迷，休克，心力衰竭，使用激素类药物2、外科手术预防用药手术类型:清洁-污染手术，污染手术术后切口感染：主要针对金葡菌选药联合用药——目的

1.增强疗效

2.减少不良反应

3.延缓或减少耐药性产生

4.扩大抗菌谱

1.病因未明的严重感染如急性重症感染2.单一药物难以控制的混合感染如腹腔脏器穿孔3.单一抗菌药物不能有效控制的重症感染如感染性心内膜炎，脓毒症4.长期用药易产生耐药性如抗结核药5.联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量联合用药——指征1.协同作用（增强）

2.相加作用

3.无关作用4.拮抗作用联合用药——结果药物分类：Ⅰ繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类Ⅱ静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类Ⅲ快效抑菌药：四环素类、氯霉素类、大环内酯类Ⅳ慢效抑菌药：磺胺类

Ⅰ+Ⅱ：协同Ⅰ+Ⅲ：拮抗Ⅰ+Ⅳ：无关或相加Ⅲ+Ⅳ：相加如何正确地联合用药抗菌药物临床应用的管理1、非限制使用2、限制使用3、特殊使用第四代头孢菌素；碳青霉烯类抗菌药；万古霉素类；抗真菌药五、药物分类根据药物的化学结构与临床用途，抗菌药物通常分为：

（一）-内酰胺类抗生素（二）氨基苷类抗生素（三）大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素（四）四环素类及氯霉素类抗生素（五）人工合成抗菌药（六）抗结核病及抗麻风病药（七）抗真菌药与抗病毒药小结1、基本概念抗菌谱抗菌活性化疗指数耐药性……2、抗菌机制（四种）3、细菌耐药性产生的机制（四种）4、联合用药的指征（五个）5、5、正确联合用药（四类药物）细菌结构模式图细菌Bacterium

属于原核型细胞的一种单胞生物,

形体微小,结构简单。按其外形主要有三类，球菌、杆菌、螺形菌。广义的细菌

包括放线菌、衣原体、支原体、立克次体、螺旋体。病原菌或致病菌Pathogenicbacterium

凡能引起人类疾病的细菌。常见的病原微生物1.G+球菌：葡萄球菌属－金葡、表皮

链球菌属－溶血性、草绿色、肺炎

肠球菌2.G+杆菌：厌氧芽孢梭菌－破伤风、产气荚膜、肉毒、难辨杆菌