第六篇抗微生物药

病原微生物抗微生物药抗菌作用耐药性抗病能力致病作用不良反应体内过程机体一些基础知识抗微生物药物评价指标a.抗菌谱(antibacterialspectrum)：药物的抗菌范围。

窄谱抗菌药与广谱抗菌药b.抗菌活性(antibacterialactivity)

抑菌药与杀菌药

体外活性表达方式最低抑菌浓度（MICminimalinhibitoryconcentration）最低杀菌浓度（MBCminimalbactericidalconcentration）[bæk,tiəri‘saidəl]，adj.杀菌的c.抗菌效价：药物引起生物反应的功效单位。1.抑制细胞壁的合成2.影响胞浆膜通透性3．影响胞浆内生命物质的合成

——影响叶酸代谢

——抑制核酸代谢

——抑制蛋白质合成抗菌作用机制

N-乙酰胞壁酸前体

N-乙酰胞壁酸 消旋酶

合成酶粘肽合成酶N-乙酰胞壁酸直链十肽粘肽五肽复合物脂载体

二糖复合物——抑制细菌细胞壁的合成——胞浆内胞浆膜细胞膜外磷霉素→

环丝氨酸↗

↘万古霉素↓杆菌肽↓-内酰胺类↓——影响胞浆膜通透性——氨基苷类抗菌药多肽类抗菌药多烯类抗真菌药咪唑类抗真菌药→离子吸附作用，附着于菌体表面-细胞膜缺损-膜通透性增。

→与G-

菌胞浆膜磷脂结合→与真菌胞浆膜固醇类物质结合→抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成谷氨酸细菌

+二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶

二氢蝶啶二氢叶酸四氢叶酸

+对氨苯甲酸一碳单位

(PABA)

蛋白——影响叶酸代谢——↑磺胺↑甲氧苄啶叶酸：人体在利用糖分和氨基酸时的必要物质，对细胞的分裂、生长及核酸、氨基酸、蛋白质的合成起着重要的作用。喹诺酮类抑制DNA回旋酶→复制受阻→DNA合成↓利福平抑制依赖DNA的RNA多聚酶→转录受阻→mRNA↓——抑制核酸合成——核蛋白体1.抑制细胞壁的合成青霉素类、头孢菌素类、磷霉素、万古霉素、硫霉素2.影响胞浆膜通透性多粘菌素B、两性霉素B、制霉素3．影响胞浆内生命物质的合成

——影响叶酸代谢磺胺类

——抑制核酸合成喹诺酮类

——抑制蛋白质合成四环素类、氯霉素、氨基苷类、红霉素类耐药机制

1.产生灭活酶

2.降低胞浆膜通透性

细菌产生的β内酰胺酶可以水解青霉素类和头孢菌素类的活性结构——β内酰胺环。革兰阴性菌产生的乙酰转移酶可以使氨基糖苷类的抗菌必需结构-NH2乙酰化而失去对细菌的作用。耐喹诺酮类细菌基因突变，使喹诺酮进入菌体的特异孔道蛋白的表达减少，喹诺酮类不易进入菌体。3.改变药物靶位结构4.质粒、转座因子介导的耐药性5.改变代谢途径经突变或质粒转移使二氢叶酸合成酶（靶位酶）与磺胺亲和力降低细菌由于基因突变引起自身DNA回旋酶A亚基变异，降低了喹诺酮类与DNA回旋酶的亲和力.金黄色葡萄球菌增加自身产生对氨基苯甲酸（合成四氢叶酸的底物）的量，与磺胺药竞争二氢叶酸合成酶菌株的核糖体30S亚基上的P10蛋白质（链霉素结合位点）发生结构改变后，链霉素与之结合力下降由质粒编码的排出因子（泵蛋白）在细菌细胞膜上表达，介导了Mg2+依赖性药物外排，使四环素不能在菌体内蓄积而产生耐药性。第一类喹诺酮类药物(quinolones)喹诺酮类母核

抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、安全性较大与其他抗菌药物无交叉抗药性一、发展概况与分代

分代代表药

第一代(1962-1969)萘啶酸(nalidixicacid)第二代(1969-1979)吡哌酸(pipemidic

acid,PPA）第三代(1980-1996)诺氟沙星(norfloxacin)(氟喹诺酮类)第四代(1997-)莫西沙星(moxifloxacin)(新型氟喹诺酮类)各代喹诺酮类药物的主要特性—发展趋势

分代药动学安全性抗菌活性抗菌谱应用第1代差小中等窄泌尿系感染

(G-)第2代较差较小中等扩大泌尿系、肠道感染

(G-,部分G+)第3代良好较大较强广谱敏感菌所致各种感染

(G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌)第4代良好大强广谱敏感菌所致各种感染

(G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌)

第三代氟喹诺酮类环丙沙星

(ciprofloxacin) 氧氟沙星

(ofloxacin) 依诺沙星(enoxacin) 洛美沙星(lomefloxacin)培氟沙星(pefloxacin) 氟罗沙星(fleroxacin) 诺氟沙星

(norfloxacin) 托氟沙星(tosufloxacin)芦氟沙星(rufloxacin) 司氟沙星(sparfloxacin) 格帕沙星(grepafloxacin)那氟沙星(nadifloxacin)第四代新型氟喹诺酮类莫西沙星

(moxifloxacin)；吉米沙星(gemifloxacin)；加替沙星(gatifloxacin)；

抗菌谱广谱

G+、G-、绿脓/分枝杆菌、衣原体等

机制氟喹诺酮类通过抑制DNA回旋酶，阻碍DNA复制而抗菌二、抗菌作用机制三、耐药机制 高浓下，细菌DNA回旋酶染色体突变 低浓下，膜结构改变，通透性降低DNA回旋酶的作用DNA复制、转录、重组与修复均要求DNA为负超螺旋状在DNA复制和转录时,负超螺旋结构必须先解旋，导致正超螺旋状DNA形成。DNA回旋酶的功能在于使正超螺旋状DNA恢复负超螺旋结构。细菌DNA回旋酶为四聚体(A2B2)，作用于正超螺旋：

A亚基——切断后侧双链(开口活性,nickingactivity)B亚基——介导ATP水解供能、前侧双链后移

A亚基——封闭切口(封口活性,closingactivity)

最终使正超螺旋变为负超螺旋。近年来的研究还表明：①在革兰阳性菌中，喹诺酮类主要影响拓扑异构酶Ⅳ；在革兰阴性菌中主要影响DNA回旋酶。（拓扑异构酶Ⅳ主要负责将子代的DNA解环连）诺酮类抑制此酶-子代DNA解环连-干扰DNA复制。②喹诺酮类还与抑制细菌RNA+蛋白质合成+诱导菌体DNA错误复制等有关。

问题

喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制？哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及机制上相似的拓扑异构酶Ⅱ，喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的不良反应少。?诺氟沙星(norfloxacin)

用于泌尿系和肠道感染环丙沙星(ciprofloxacin)

应用广，抗菌活性强，用于G-、耐药菌株感染氧氟沙星(ofloxacin)

用于全身感染洛美沙星(lomefloxacin)

和氟罗沙星(fleroxacin)

抗菌谱广，抗菌活性强，口服吸收好司氟沙星(sparfloxacin)

主要对G-和G+，用于耐药菌株感染常用药物特点4-喹诺酮母核：3位均有羧基；2.6位引入氟原子可增强抗菌作用并对金葡菌有抗菌活性；3.7位引进哌嗪环可提高对金葡菌及绿脓杆菌的抗菌作用（如诺氟沙星），哌嗪环被甲基哌嗪环取代（如培氟沙星），则脂溶性增加，肠道吸收增强，细胞的穿透性提高，半衰期延长；4.8位引进第二个氟原子，可进一步提高肠道吸收，延长半衰期（如洛美沙星等）；5.N-1修饰以环丙基团（环丙沙星）或噁嗪基团（氧氟沙星）可扩大抗菌谱，增强对衣原体、支原体及分支杆菌（结核杆菌与麻风杆菌等）的抗菌活性，噁嗪环还可提高水溶性，使药物在体内不被代谢，以原形经尿排泄。一、药物发展史

最早出现的人工合成抗菌药 疗效好，使用方便，价格低廉，性质稳定二、抗菌作用与机制

影响叶酸代谢三、耐药性

同类有交叉耐药异类无交叉耐药（1）细菌二氢叶酸合成酶与磺胺亲和力；（2）细菌改变叶酸代谢途径；（3）细菌灭活磺胺的能力增加；（4）对磺胺类通透能力降低。第二类磺胺类药物和甲氧苄啶

谷氨酸菌体+二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶

二氢蝶啶二氢叶酸四氢叶酸+对氨基苯甲酸

一碳单位（PABA)蛋白质↑磺胺类↑甲氧苄啶（TMP)磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？能①增强抗菌作用②扩大抗菌谱③延缓耐药性叶酸：人体在利用糖分和氨基酸时的必要物质，对细胞的分裂、生长及核酸、氨基酸、蛋白质的合成起着重要的作用。根据上述作用机制，临床应用时应注意：①PABA对二氢叶酸合成酶的亲和力较磺胺药大5,000～15,000倍，所以使用磺胺药时，必须用足够的剂量和疗程，首剂加倍量，使血药浓度迅速达到有效抑菌浓度。②脓液及坏死组织中含有大量的PABA，可减弱磺胺药的抗菌作用，所以用于局部感染时应先清创排脓。③局麻药普鲁卡因体内分解产生PABA、酵母片和中药神曲内含PABA，减弱磺胺的疗效，不宜同用。④能利用外源性叶酸的细菌对磺胺药不敏感。⑤人体可直接从食物中摄取叶酸而无需自身合成，因此对人体叶酸代谢没有影响。⑥与甲氧苄啶（TMP）合用可双重阻断细菌叶酸代谢，使抗菌活性明显增加，多与TMP合用。

1.全身性感染

短效 磺胺异恶唑(SIZ)尿路感染

长效 磺胺甲氧嘧啶(SMD)少用

中效 磺胺嘧啶(SD)和磺胺甲恶唑(SMZ)

SD—流脑首选

SMZ—泌尿道、消化道和呼吸道感染

五、常用药物及临床应用2.肠道感染柳氮磺吡啶(sulfasalazine)

抗炎、抗菌、免疫抑制、结肠炎3.外用药

磺胺嘧啶银(SD-Ag)和磺胺米隆(SML)

烧伤、创伤伴绿脓杆菌感染磺胺醋酰(SA)

无刺激性、穿透力强，治疗眼疾

肾损害易在尿中沉积防治措施：①服等量NaHCO3，以增加溶解度②多饮水，加速排泄

③定期进行尿常规检查

六、不良反应β-Lactams青霉素类头孢菌素类头霉素类碳青霉烯类单环β-内酰胺类氧头孢烯类结构中都含β-内酰胺环，为抗菌活性之关键。第三类-内酰胺类抗生素青霉素类头孢菌素类类青霉素类的基本结构为6-氨基青霉烷酸（6-APA）

头孢菌素类的基本结构为7-氨基头孢烷酸（7-ACA）噻唑环吩噻环与青霉素结合蛋白(PBPs)结合，抑制粘肽合成酶，阻碍细胞壁合成。2.激活自溶酶。抗菌机制

1.-内酰胺酶的水解机制

2.-内酰胺酶的牵制机制

3.PBPs发生改变

4.细菌细胞壁或外膜通透性改变

5.细菌自溶酶减少耐药机制降低与β-内酰胺类亲和力增加PBPs合成产生新的PBPsβ-内酰胺类抗生素的共性1、化学结构相似2、抗菌机理相同3、有交叉过敏反应（1）天然青霉素与半合成青霉素类之间有完全交叉过敏；（2）头孢菌素类与青霉素类之间有部分交叉过敏4、作用特点相似（1）为繁殖期杀菌剂；（2）对G+菌的作用强；（3）对人体毒性小5.细菌产生耐药性的机制相同【理化特性】水溶液不稳定，易分解失效，生成抗原性产物

——临用前配制易被酸、碱、醇和金属离子破坏

——用注射用水或等渗氯化钠注射液溶解

——严禁与碱性药液如NaHCO3、氨茶碱配伍天然青霉素青霉素类抗生素抗菌作用与抗菌谱敏感菌株包括革兰阳性菌（G+菌）、革兰阴性菌（G-球菌）及螺旋体，属窄谱抗生素。

临床应用 链球菌感染性疾病（肺炎、脑膜炎、心内膜炎、败血症等）脑膜炎奈瑟菌等引起的脑膜炎螺旋体感染（出血热、梅毒、回归热）G+杆菌感染（破伤风、白喉等）不良反应毒性低

1.常见过敏反应（药疹、皮炎、血清病、过敏性休克）预防措施：

①询问病史（用药史、过敏史、家族史）；②溶液现配(过敏原:青霉噻唑蛋白、青霉烯酸)；③皮试；④避免在饥饿时用药，注射后观察30分钟。准备抢救药物（肾上腺素、激素、抗H1药等）。2.赫氏反应：青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体病时，出现的症状加剧现象3.其他：

局部疼痛、硬结或周围神经炎；高血钾、高血钠症；青霉素脑病天然青霉素的特点优点：杀菌力强毒性小价廉缺点：抗菌范围窄不耐酸不抗酶金葡菌易产生抗药性过敏反应多见1.口服青霉素类：苯氧青霉素类青霉素Ⅴ(penicillinV)

非奈西林(phenethicillin)

特点：耐酸，不耐酶2.耐酶青霉素类：异恶唑类青霉素

苯唑西林(oxacillin)

氯唑西林(cloxacillin)

双氯西林(dicloxacillin)

氟氯西林(flucloxacillin)

特点：耐酶，耐酸半合成青霉素3.广谱青霉素类氨苄西林(ampicillin)、匹氨西林(pivampicillin)

阿莫西林(amoxycillin)

特点：广谱，耐酸，不耐酶4.抗绿脓杆菌广谱青霉素类

羧苄西林(carbenicillin)、磺苄西林(sulbenicillin)

替卡西林(ticarcillin)

呋苄西林(flubenicillin)、阿洛西林(azlocillin)

哌拉西林(piperacillin)、美洛西林(mezlocillin)

特点：广谱，对绿脓杆菌有效，不耐酸、不耐酶5.抗G-菌青霉素

美西林(mecillinam)

匹美西林(pivmecillinam)

替莫西林(temocillin)

特点：窄谱，抑菌药，G-菌敏感(铜绿假单胞菌除外)，主用于尿路感染。药物抗菌谱对-内酰胺酶稳定性肾毒性临床用途第一代~噻吩、~唑啉~氨苄、~拉啶G+菌部分稳定较大耐药金葡菌感染第二代~呋辛、~孟多~克洛G+菌、G-菌厌氧菌稳定低G-菌感染第三代~噻腭、~他定~曲松、~哌酮G+菌、G-菌厌氧菌、绿脓杆菌较高稳定无尿路感染严重感染第四代~吡腭、~匹罗

G-杆菌较高稳定无替代第三代用于G-菌感染

头孢菌素类抗生素

1.抗菌谱广，杀菌力强

2.对-内酰胺酶稳定，不易产生耐药性

3.t½长，分布广，穿透力强

4.无肾毒性，过敏反应少

5.临床用途广泛第三代头孢菌素类的特点

1.作用机制相同

2.对-内酰胺酶稳定性高，不易产生耐药

3.抗菌谱广，抗菌作用强

4.过敏反应少，与青霉素类有部分交叉过敏反应(5~10%)与青霉素类相比第四类大环内酯类抗生素

结构特征–内酯结构的十四元或十六元大环14碳大环内酯类：红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素、氟红霉素15碳大环内酯类：阿奇霉素16碳大环内酯类：螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、麦白霉素、罗他霉素、柱晶白霉素、交沙霉素、米欧卡霉素一、共同特点抗菌作用：抗菌谱较广（与青霉素比），为抑菌药作用机制：与核蛋白体50S亚基结合，抑制蛋白质合成耐药性：同类不完全交叉耐药临床应用：呼吸道感染(替代)、软组织感染不良反应：毒性低二、常用药物

红霉素(erythromycin)代表药药动学不耐酸、口服需用肠溶片及酯类化合物广泛分布于组织、体液中难通过血脑屏障主要经肝代谢，胆汁排泄抗菌机制

与细菌核蛋白体50s亚基P位结合，抑制转肽作用和抑制mRNA移位，而阻碍蛋白质合成。耐药机制

1.产生灭活酶(酯酶、葡萄糖酶、磷酸化酶、乙酰转移酶、核苷转移酶）

2.靶位结构改变：靶位结构甲基化

3.摄入减少、外排增多

临床应用

首选:支原体肺炎、军团菌病、沙眼衣原体所致儿童感染、白喉带菌者、弯曲杆菌所致败血症、肠炎

耐青霉素金葡菌感染或对青霉素过敏者不良反应

胃肠道反应、血栓静脉炎、肝损害、伪膜性肠炎

麦迪霉素(medecamycin)吉他霉素(kitasamycin)交沙霉素(josamycin)乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)临床应用：

G+菌致呼吸道、软组织感染替代-内酰胺类和红霉素第五类林可霉素类抗生素林可霉素(lincomycin)克林霉素(clindamycin)抗菌作用：抗G+菌、厌氧菌，抑菌药作用机制：与核蛋白体50S亚基结合，抑制蛋白质合成。

不与红霉素合用。药动学：克林霉素口服吸收迅速、完全。吸收后分布广泛，骨组织中浓度最高。不易透过正常血脑屏障。肝代谢，经胆汁排泄。临床用途：急慢性敏感菌引起的骨、关节感染需、厌氧菌引起的混合感染不良反应：胃肠反应、伪膜性肠炎金葡菌引起的骨髓炎——首选第六类氨基苷类第一节氨基苷类抗生素

aminoglycosides天然氨基苷类

链霉素(streptomycin)

庆大霉素(gentamicin)

卡那霉素(kanamycin)妥布霉素(tobramycin)

西索米星(sisomicin) 新霉素(neomycin)

小诺米星(micronomicin)大观霉素(spectinomycin)半人工合成氨基苷类 阿米卡星 (amikacin)奈替米星(netilmicin)一.氨基苷类抗生素的共性1.化学结构基本相似：2.抗菌谱相似：3.抗菌机制相似：4.体内过程相似:5.完全或部分交叉耐药性：6.不良反应相似：1.基本结构由2-3个氨基糖分子和1个氨基环醇环通过配糖键连接成苷.显碱性，其盐易溶于水（极性大，脂溶性差）2.抗菌谱对革兰氏阳性菌、革兰阴性菌均有作用,主要对革兰氏阴性菌有强抗菌活性,在碱性中作用增强,静止期杀菌强3.抗菌机制杀菌药①阻碍细菌蛋白质合成的各个环节②通过离子吸附作用，增加膜通透性耐药机制

①产生钝化酶②改变细胞膜通透性③细胞内转运功能异常④作用靶位改变4.体内过程 吸收:脂溶性小，口服难吸收，可用于肠道感染;注射吸收迅速,用于全身感染。分布:细胞外液，在肾皮质及内耳淋巴液中浓度高；代谢:不被代谢；排泄:原形从肾小球滤过排出。尿液中浓度高。适用于泌尿道感染。

碱化尿液，作用增强。t1/2长。5.不良反应①对脑神经损害

前庭功能损害耳蜗神经损害

②肾毒性

③神经肌肉阻断作用

④过敏反应链霉素

streptomycin临床应用①鼠疫、兔热病，合用四环素

（首选） ②布氏杆菌病，合用四环素 ③感染性心内膜炎，合用青霉素 ④抗结核，合用其他药不良反应

多而严重①脑神经损害②过敏性休克③神经肌肉阻滞临床应用

可与羧苄西林合用①严重G-杆菌感染（在氨基糖苷类中为首选） ②绿脓杆菌感染如心内膜炎 ③原因未明的G-细菌混合感染 ④口服用于肠道感染或术前准备庆大霉素

gentamicin不良反应

肾毒性前庭功能损害抗菌作用G+(金葡菌、白喉杆菌、炭疽杆菌）

G-杆菌(肠道杆菌、绿脓杆菌）第七类多粘菌素抗菌作用

多数G-杆菌尤绿脓杆菌

杀菌药

→膜通透性↑作用机制

多粘菌素游离氨基＋

G-菌膜磷脂磷酸根－临床应用

其他抗生素治疗无效的局部绿脓杆菌感染、肠道感染等不良反应

肾毒性神经系统毒性神经肌肉阻滞过敏反应第八类四环素类抗生素有氢化骈四苯的基本母核，仅在5、6、7位上取代基不同半人工合成四环素类 多西环素米诺环素美他环素天然四环素类

四环素土霉素金霉素地美环素性质

为两性物质，在酸性溶液中较稳定，药用其盐酸盐。天然四环素类抗菌谱与抗菌作用

广谱

G+菌G-菌厌氧菌支原体衣原体立克次氏体螺旋体放线菌阿米巴

对绿脓杆菌、病毒、真菌无效

低浓→抑菌高浓→杀菌抗菌机制抑制蛋白质合成：作用于细菌核蛋白体30S亚基,

阻止肽链延伸改变细胞膜通透性：胞内物质外漏，抑制DNA复制。天然四环素类天然四环素类体内过程

口服吸收迅速，有限。抗酸药，食物，乳制品，金属离子等可影响吸收分布广，沉积于骨及牙组织内，不易进入血脑屏障在肝内有浓缩，通过胆汁排入肠腔，形成肝肠循环以原形经肾排泄临床应用 首选

立克次氏体

→斑疹伤寒、羌虫病

支原体

→肺炎天然四环素类不良反应 ①胃肠反应：直接刺激或二重感染 ②二重感染 ③对骨、牙生长的影响 ④其它：肝损害和过敏反应二重感染

广谱抗生素长期大量应用，使敏感菌受抑，不敏感菌(如真菌等)乘机在体内生长繁殖所造成的继发感染。常见疾病鹅口疮、肠炎 白色念珠菌感染

制霉菌素治疗假膜性肠炎 金葡菌或厌氧难辨梭菌所致

万古霉素或甲硝唑治疗第九类氯霉素类抗生素氯霉素(chloramphenicol)委内瑞拉链丝菌产生，第一个人工合成品，左旋体有效抗菌谱广谱G-、G+、厌氧菌、立克次