糖尿病临床治疗与

糖尿病

临床治疗与误区通渭县中医院王占琳2015-05-28世界糖尿病现状每年的11月14日是世界糖尿病日，而今年的主题是“控制糖尿病，刻不容缓!”全球糖尿病发病率增长迅速，糖尿病已经成为继肿瘤、心血管病变之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病。WHO预测的结果如下：1994年糖尿病患者人数为1.20亿,1997年为1.35亿,2000年为1.75亿,2010年为2.39亿，2025年将突破3亿。目前世界糖尿病患者人数最多的前3位国家为印度、中国、美国；

我国糖尿病现状近30年来，我国糖尿病患病率显著增加，1980年全人群糖尿病患病率为0.7%，1994-1995年间全国19省市21万人群糖尿病流行病学调查，25-64岁年龄段糖尿病的患病率为2.5%。最近10年糖尿病流行情况更为严重，2007-08年，在中华医学会糖尿病学分会组织下，在全国14个省市进行了糖尿病的流行病学调查。通过加权分析，在考虑性别、年龄、城乡分布和地区差别的因素后，估计我国20岁以上的成年人糖尿病患病率为9.7%，中国成人糖尿病总数达9240万，其中农村4310万，城市4930万左右。我国可能已成为糖尿病患病人数最多的国家。沉重的社会经济代价糖尿病严重影响了世界各国人民的健康，也给各国政府和人民带来了沉重的经济负担。糖尿病患者的医疗费用与其血糖控制的好坏直接相关。HbA1c大于7%者中，每增加1个百分点，医疗费用就显著增加。这种增加的费用受并发症的影响，特别是心脏病和高血压。我国糖尿病的花费根据2002年一项11城市的调查结果推算，治疗糖尿病及并发症的直接医疗费为188.2亿元人民币，占总卫生费用的3.95%，其中有并发症的直接医疗费为152.4亿元人民币，占81%；无并发症的医疗成本为35.8亿元人民币，占19%。另一项调查5年中糖尿病患者人均总住院费用从1995年的2382元增长到1999年的4847元，5年内总费用、药费、检查费和床位护理费分别增长了103.4%、82.3%、151.7%和128.4%。摘自《2010年中国糖尿病防治指南》世界各国糖尿病患病率特点：

1、患病率急剧增加，近三五十年内2型糖尿病急剧增加的趋势仍难以缓解。2、2型糖尿病是糖尿病人群的主体。2型糖尿病占糖尿病患者的90%左右，我国2型糖尿病所占比例也是如此；3、发病年龄年轻化。不少国家儿童2型糖尿病已占糖尿病儿童的50%～80%，儿童2型糖尿病问题以引起人们的极大关注；4、存在大量血糖升高但未达到糖尿病诊断标准者。他们的空腹血糖、餐后2小时血糖或服糖后2小时血糖介于正常血糖与糖尿病诊断标准之间。目前糖尿病学界倾向于把这类人称为糖调节受损（impairedglucoseregulation,IGR）者。糖调节受损者是糖尿病患者的后备军，他们的大量存在，预示着糖尿病爆发性流行的趋势还在继续发展；5、各地发病状况差异巨大。世界各国2型糖尿病的患病率有很大差异，从不足0.1%直至40%。患病率最高的地区是太平洋岛国瑙鲁(Nauru)和美国皮玛(Pima)印地安人。发病率增加最快的是由穷到富急剧变化着的发展中国家。

糖尿病临床类型

及特点与比较1型糖尿病特点：1起病较急；2发病年龄轻（典型病例见于小儿及青少年，但任何年龄均可发病）；3化验可有血浆胰岛素及C肽水平低，服糖刺激后分泌仍呈低平曲线；4必须依赖胰岛素治疗，易发生酮症，甚而危及生命；5遗传为主要诱因；6胰岛β细胞自身抗体常呈阳性（其中谷氨酸脱羧酶自身抗体GAD最具特征性）分型：

1，自身免疫性急发型和缓发型（成人缓慢进展自身免疫性糖尿病LADA），谷氨酸脱羧酶自身抗体和（或）胰小岛抗体阳性

2，特发性虽有永久胰岛素分泌缺乏和酮症，但无自身免疫证据2型糖尿病特点：1起病较慢；2发病年龄较大（典型病例见于中老年，偶见于幼儿）；3化验可有血浆胰岛素及C肽水平仅相对降低，服糖刺激后呈延迟释放；4单用降糖药一般可以控制血糖；5遗传为较大原因；6胰岛β细胞自身抗体常呈阴性分型：

1，胰岛素抵抗以肥胖人群多见

2，胰岛素分泌障碍有分泌高峰延迟及分泌相对不足特殊类型糖尿病1β胞基因缺陷：主要特征为胰岛素分泌减少而其作用极少或没有缺陷。为母系遗传性疾病。2胰岛素作用基因缺陷：如胰岛素受体的变异，妖精综合症。3药物或化学物质对胰岛β细胞的破坏（烟草酸、糖皮质激素、α干扰素）。4外分泌胰腺病5内分泌疾病：一些激素（生长激素、皮质醇、胰升糖素、肾上腺素）可以对抗胰岛素作用妊娠期糖尿病指妊娠期发现的糖尿病，但不排除妊娠前原有糖耐量异常而未被确认者。已知糖尿病者妊娠时不属此型。多数病人于分娩后可恢复正常，近30%于5-10年发展为糖尿病糖尿病并发症

分为急性并发症和慢性并发症糖尿病急性并发症糖尿病酮症酸中毒(DKA)：1型及2型糖尿病患者均可出现DKA

。2型患者DKA诱因有感染、胰岛素治疗中断或不适当减量、各种应激状态如创伤、手术、妊娠、分娩等诊断：尿糖强阳性伴尿酮体阳性（肾功能不全时可阴性），血HCO3-降低，CO2结合力降低，失代偿后pH值降低。需要鉴别的疾病：低血糖昏迷、乳酸性酸中毒、其他原因所致酮症心脑血管意外、各种急腹症。病理生理：脏器及组织病变（脂肪、肌肉、肝脏、肾脏、大脑），代谢紊乱（严重失水、酸中毒、电解质代谢紊乱、脂肪蛋白质氨基酸代谢紊乱、携氧系统失常），神经症状及脑水肿。治疗：补液，降糖，纠正电解质紊乱，去除和防治诱因高血糖高渗状态（HHS）：原称“高渗性非酮症性糖尿病昏迷”，以严重高血糖、高血浆渗透压、脱水为特点。多见于老年男性。诱因：主要为引起血糖增高和脱水的因素，如感染、创伤、手术、脑血管意外等应激状态，用药不当（糖皮质激素、利尿剂、免疫抑制剂、甘露醇等）水摄入不足或失水，透析治疗，静脉高营养疗法，误输糖或摄入大量含糖饮料。诊断：诊断：血糖超过33.3mmol/l，血浆渗透压超过320mOsm/l。鉴别：低血糖昏迷、乳酸性酸中毒、其他原因所致酮症心脑血管意外。治疗：原则同DKA；因本症失水较DKA更严重，可达体重10-15%，输液要更为积极小心，24小时补液量可达6000-10000ml，补液多主张用0.9%氯化钠（等渗液不会引起溶血，有利于恢复血容量，纠正休克，恢复肾脏调节功能。）DKA与HHS诊断标准与比较

DKAHHS轻中重血浆葡萄糖>14mmol/l>14mmol/l>14mmol/l>33.3mmol/l动脉pH值7.25-7.307.00-7.24<7.00>7.3血浆HCO315-18mEq/l10-<15mEq/l<10mEq/l>15mEq/l尿酮+++±血酮+++±血浆渗透压可变化可变化可变化>320mOsm阴离子间隙>10>12>12-/↑意识与精神状态可有迟钝/嗜睡木僵/昏迷木僵/昏迷HHS可伴有不同程度的血酮升高，诱因，病理病机及治疗均有相似之处，临床需要仔细区分，目前，条件较好的医院，DKA的病死率仍达5%，HHS病死率仍达15%。乳酸性酸中毒:糖尿病合并乳酸性酸中毒的发生率较低，但死亡率很高。

大多发生在伴有肝、肾功能不全，或伴有慢性心肺功能不全等缺氧性疾病患者，尤其是同时服用苯乙双胍者。

主要是由于体内无氧酵解的糖代谢产物—乳酸大量堆积导致高乳酸血症，进一步出现体液PH降低，导致乳酸性酸中毒。主要临床表现：疲乏无力、恶心、厌食或呕吐，呼吸深大，嗜睡等。大多数有服用双胍类药物史。实验室检查有：明显酸中毒，但血、尿酮体不升高，血乳酸水平升高。治疗：包括补液，扩容，纠正脱水、休克、补碱应尽早且充分。必要时透析治疗。去除诱发因素。慢性并发症1血管并发症心血管疾病是糖尿病患者致残、致死，并造成经济损失的主要原因。因心血管疾病而死亡的糖尿病患者中，冠心病约占一半。

糖尿病动脉内皮细胞功能障碍、动脉内皮损伤，继之对血管损伤的反应提早发生和加速动脉粥样硬化是增加冠心病事件及死亡的重要原因。同时糖尿病心肌病，左室舒张功能障碍，易发生充血性心力衰竭和心脏自主神经病变所致的心律失常亦为增加心血管疾病死亡的重要原因。

2糖尿病脑血管病糖尿病脑血管病以脑动脉粥样硬化所致缺血性脑病最为常见，如短暂性脑缺血发作（transientischemicattack,TIA）、腔隙性脑梗死、多发性脑梗死、脑血栓形成等。糖尿病血管病中的脑血栓形成多发生于大脑中动脉，而腔隙性脑梗死则多见于脑内深穿支的供血区，如壳核、内囊、丘脑及脑桥基底等。由于糖尿病高血压发生率甚高（20%～60%），亦可发生出血性脑病。糖尿病脑血管病的危险因素包括高血糖、高血压、血脂异常、血液流变学异常、吸烟以及慢性炎症状态等。其中高血压尤为重要，为糖尿病缺血性脑病的独立危险因素。在缺血性脑卒中患者中，77%的血压未控制，因此降压治疗对降低脑卒中的发病率十分重要。3糖尿病眼病糖尿病患者眼的各部位均可出现病变，如角膜异常、虹膜新生血管、视神经病变等，糖尿病患者青光眼和白内障的患病率高于相同年龄非糖尿病患者。糖尿病视网膜病变是糖尿病患者失明的主要原因，各型糖尿病的视网膜病变患病率随患病时间和年龄的增长而上升。99%的1型糖尿病和60%的2型糖尿病，病程在20年以上者，几乎都有不同程度的视网膜病变。10岁以下患糖尿病的儿童则很少发生视网膜病变，青春期后糖尿病视网膜病变的危险性上升。4糖尿病肾病大约20%～30%的1型或2型糖尿病患者发生糖尿病肾病。其中一部分进展为终末期肾病。如未进行特别干预，在有持续性微量白蛋白尿的1型糖尿病患者中约80%的人于10～15年内发展为临床肾病，此时可出现高血压。一旦临床肾病发生，如不进行有效干预，几年之内肾小球滤过率逐渐下降，10年后50%，20年后75%以上的患者将发展为终末期肾病。2型糖尿病患者糖尿病确诊后，不少人旋即出现微量白蛋白尿，甚至显性肾病，如无特殊干预，其中20%～40%的患者进展为临床肾病，20年后约20%进展为终末期肾病。由于2型糖尿病患者的数量大，因此目前在西方国家进行透析的肾病患者中一半以上为糖尿病患者。1型或2型糖尿病患者微量白蛋白尿的出现，不仅标志着早期肾病的存在，而且极大地增加心血管疾病患病率及死亡危险性，因此应予以高度重视。5糖尿病足糖尿病足是糖尿病下肢血管病变、神经病变和感染共同作用的结果，严重者可致足溃疡，甚至截肢。美国1989～1992年每年因糖尿病所致的截肢平均为1605例，足溃疡是截肢的主要因素。成年人中40%的足和下肢截肢为糖尿病所致。英国的一项研究随访了469例既往无足溃疡的糖尿病患者，连续4年发现10.2%的患者发生足溃疡。糖尿病男性与女性截肢率要比同性别的非糖尿病人群分别高10.3倍和13.8倍。我国有关糖尿病足的流行病学资料尚缺乏。6糖尿病骨关节病与口腔疾病糖尿病骨关节病的发生率约为0.1%～0.4%，主要系神经病变所致，感染可加重其损伤。本病发生率虽然不高，但可致关节脱位、畸形，严重影响关节功能，使患者生活质量降低。糖尿病患者机体对细菌的抗感染能力下降，口腔颌面部组织及口腔内的牙龈和牙周组织易发生感染，可引起齿槽溢脓、牙槽骨吸收、牙齿松动。发生在颌面部软组织的感染，起病急，炎症扩展迅速，发病初期就可以使全身情况突然恶化，治疗不及时可引起死亡。

以上资料来自《中国保健营养·临床医学学刊》2011年第4期及《2010年中国糖尿病防治指南》糖尿病的治疗原则国际糖尿病联盟提出糖尿病治疗五个原则：

医学营养治疗运动疗法血糖监测

药物治疗糖尿病教育糖尿病的治疗目标纠正代谢紊乱，消除症状，防止和延缓并发症的发生维持良好健康和生活能力，提高生活质量延长寿命，降低病死率糖尿病治疗方案目前治疗糖尿病的药物胰岛素口服降糖药物胰岛素制剂胰岛素制剂按照来源、纯度、作用时间来分类。一般临床常用分类为按照作用时间来分为超短效、短效、中效、长效、预混（30R、50R）胰岛素制剂起效时间(h)峰值时间(h)作用时间(h)持续时间(h)超短效胰岛素0.25-0.50.5-1.53-44-6短效胰岛素0.5-12-33-66-8中效胰岛素2-46-1010-1614-18长效胰岛素4-610-1618-2020-24预混胰岛素70/300.5-1双峰10-1614-1850/500.5-1双峰10-1614-18口服降糖药分类

促胰岛素分泌剂磺脲类药物: 格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲。格列奈类:瑞格列奈（诺和龙）、那格列奈。肠促胰素类似物（GLP-1）、二肽基肽酶4抑制剂(DPP-4)：艾塞拉肽、利拉鲁肽、维格列汀、西格列汀、沙格列汀、增加胰岛素敏感性

双胍类药物: 苯乙双胍、二甲双呱噻唑烷二酮类:罗格列酮、吡格列酮葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖、伏格列波糖各类口服降糖药物的作用机理、毒副作用双胍类药物作用机理：双胍类药物主要药理作用是通过减少肝葡萄糖的输出、促进外周组织利用葡萄糖、抑制脂肪分解、减轻胰岛素抵抗、抑制食欲和减少肠道唐吸收而降低血糖。许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推荐二甲双胍作为2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药和联合用药中的基础用药。其他作用：抗动脉粥样硬化和抗血栓作用，纠正血脂谱异常，抗氧化、降低血压与心率，治疗多囊卵巢综合症。双胍类药物临床禁忌症：。相对禁忌：对于高龄老人，肾功能不全（血肌酐水平男性<1.5mg/dl，女性<1.4mg/dl或肾小球滤过率<60ml/min）>30ml/min时可谨慎使用绝对禁忌症：糖尿病合并充血性心衰，低氧血症，肝衰，急性中重度感染，低血压，全身低灌注状况急慢性心肺功能不全，重症贫血，缺氧性疾病，血尿酮体阳性，卒中，全麻后，酒精成瘾，既往乳酸酸中毒史。在作造影检查使用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍。双胍类药物的毒副作用：单独使用二甲双胍不导致低血糖,但二甲双胍与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的危险性。二甲双胍的主要副作用为胃肠道反应，维生素B12吸收不良。服药时从小剂量开始，逐渐加量是减少不良反应的有效方法双胍类药物罕见的严重副作用是诱发乳酸性酸中毒。磺脲类药物作用机制：刺激胰岛B细胞分泌胰岛素 可与B细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca++通道，细胞内Ca++升高，促使胰岛素分泌外周作用 减轻肝脏胰岛素抵抗 减轻肌肉组织胰岛素抵抗磺脲类药物的胰外作用：

磺脲类药物也可通过胰外作用机制降低血糖。Müller等通过测定每个药的胰岛素增加值和血糖降低值的比率ΔPI/ΔBG来确定其胰外作用强度。比值越低表明降低血糖所需胰岛素越少，也说明其胰外作用最强。

研究人员发现在健康的禁食狗给予同等强度而剂量不同的各种磺脲类药物，其ΔPI/ΔBG比值的排列顺序如下：格列美脲<格列吡嗪<格列齐特<格列本脲

表明格列美脲的胰外作用最强。第三代磺酰脲类药物：（格列美脲）所结合的SU受体部位是65KD亚单位（不是140KD亚单位），结合快、解离快降糖作用显著、有效药物剂量低刺激胰岛素分泌作用轻，可延缓细胞功能衰竭（在相同控制血糖条件下）低血糖事件发生率低对ATP-敏感的钾通道的组织选择性好增加体重不明显胰外降糖作用明显，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉组织的GLUT4的活性（数量）每日服药一次，依从性好磺脲类药物药代动力学化学成份格列本脲格列齐特格列吡嗪格列吡嗪控释片格列喹酮达峰时间3-43-41-26-122-3半衰期6-126-122-42-43维持时间16-2410-208-128-12清除途径50%-尿50%-粪60-70%-尿20%-粪90%-尿10%-粪90%-尿10%-粪5%-尿95%-粪代谢物代谢物有降糖作用代谢物抑制血小板聚集降血脂代谢物抑制血小板聚集降血脂磺脲类药物的副作用：磺脲类主要副作用为低血糖---低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害;特别是在老年患者和肝、肾功能不全者；有肾功能轻度不全的患者，宜选择格列喹酮。患者依从性差，建议服用每天只需服用1次的磺脲类药物。可能的心血管不良反应--有争论

UGDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应噻唑烷二酮类药物（TZDs）作用机制：主要通过增加靶细胞对胰岛素作用的敏感性而降低血糖。目前在我国上市的TZDs主要有马来酸罗格列酮和盐酸吡格列酮。临床试验显示，TZDs可以使HbA1c下降1.0%～1.5%。

噻唑烷二酮类药物毒副作用：1，TZDs单独使用时不导致低血糖，但与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的风险。2体重增加和水肿是TZDs的常见副作用，这种副作用在与胰岛素联合使用时表现更加明显。3TZDs的使用还与骨折和心力衰竭风险增加相关。有心力衰竭[纽约心脏学会(NYHA)心功能分级Ⅱ级以上]、活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限2.5倍以及严重骨质疏松和骨折病史的患者应禁用本类药物。因罗格列酮的安全性问题尚存争议，其使用在我国受到较严格的限制。对于未使用过罗格列酮及其复方制剂的糖尿病患者，只能在无法使用其他降糖药或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下，才可考虑使用罗格列酮及其复方制剂。对于已经使用罗格列酮及其复方制剂者，应评估其心血管疾病风险，在权衡用药利弊后决定是否继续用药。

格列奈类药物作用机制：本类药物主要通过刺激胰岛素的早期分泌而降低餐后血糖。特点：吸收快、起效快和作用时间短的特点，可降低HbA1c0.3%～1.5%。此类药物需在餐前即刻服用，可单独使用或与其他降糖药联合应用（磺脲类除外）。毒副作用：格列奈类药物的常见副作用是低血糖和体重增加，但低血糖的风险和程度较磺脲类药物轻。代表药物：瑞格列奈、那格列奈和米格列奈。α-糖苷酶抑制剂作用机理：α-糖苷酶抑制剂通过抑制碳水化合物在小肠上部的吸收而降低餐后血糖。适用于以碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者。特点：α-糖苷酶抑制剂可使HbAlc下降0.5%～0.8%，不增加体重，并且有使体重下降的趋势，可与磺脲类、双胍类、TZDs或胰岛素合用。毒副作用：α-糖苷酶抑制剂的常见不良反应为胃肠道反应如腹胀、排气等。服药时从小剂量开始，逐渐加量是减少不良反应的有效方法。单独服用本类药物通常不会发生低血糖；合用α-糖苷酶抑制剂的患者如果出现低血糖，治疗时需使用葡萄糖或蜂蜜，而食用蔗糖或淀粉类食物纠正低血糖的效果差。代表药物：阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂作用机理：通过选择性抑制DPP-4，可以升高内源性胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP）水平，从而调节血糖。特点：与其他单纯促进胰岛素分泌的药物不同，肠促胰素类降糖药由于其作用是呈葡萄糖依赖性的，即仅在血糖升高的时候才“指挥”生产胰岛素，因此其对胰岛β细胞功能具有保护作用。多项国际研究表明，肠促胰素类不仅能促进胰岛β细胞分泌胰岛素，降低血糖，还能减少β细胞的凋亡，从而延缓疾病进程，有望从根本上遏制2型糖尿病的进程。其降低HbA1c、空腹血糖（FPG）、餐后血糖（PPG）水平及耐受性和安全性作用良好。副作用：上呼吸道感染（7%）、尿路感染（6.8%）和头痛（6.5%）。且出现白细胞绝对数均值出现与剂量相关性的下降。

代表药物：西格列汀、沙格列汀和维格列汀。二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂研制背景

1932年，研究人员发现了人体自然分泌的肠促胰素，它是摄食后由小肠内分泌细胞反应性分泌的激素，通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素来降低血糖。进餐后GLP-1在肠道即时分泌，进而刺激胰腺产生葡萄糖依赖性胰岛素分泌，同时抑制胰高血糖素分泌，延迟胃排空。在生理状态下，DPP-4可快速降解GLP-1和GIP，使其失去活性，而服用DPP-4抑制剂可以使内源性GLP-1水平升高3~4倍，有效降低糖化血红蛋白（HbA1c）和餐后血糖，且不影响体重，没有明显的低血糖风险。胰高糖素样多肽1（GLP-1）胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是回肠内分泌细胞分泌的一种脑肠肽，目前主要作为2型糖尿病药物作用的靶点。由于GLP-1可抑制胃排空，减少肠蠕动，故有助于控制摄食，减轻体重。2005年4月FDA已批准Exenatide用于2型糖尿病的治疗。GLP-1具有保护β细胞的作用GLP-1可作用于胰岛β细胞，促进胰岛素基因的转录、胰岛素的合成和分泌并可刺激胰岛β细胞的增殖和分化，抑制胰岛β细胞凋亡，增加胰岛β细胞数量[2-5]。此外，GLP-1还可作用于胰岛α细胞，强烈地抑制胰高血糖素的释放，并作用于胰岛δ细胞，促进生长抑素的分泌，生长抑素又可作为旁分泌激素参与抑制胰高血糖素的分泌。GLP-1具有葡萄糖浓度依赖性降糖作用，即只有在