药品生产企业验证培训

药品消费企业验证

Validation

第一页，共76页。内容Content验证的由来和意义与验证相关的定义验证的分类企业施行验证的原那么要求验证施行的一般性原那么和步骤验证机构和职能验证文件的根本要求第二页，共76页。验证的由来和意义GMP〔GoodManufacturePractice〕的产生和开展¤美国FDA1962年第一部GMP¤世界卫生组织〔WHO〕1969年¤中国：--1988.3.17?药品消费质量管理标准?--1992修订--1999年?药品消费质量管理标准?〔1998年修订〕--2004.7.1GMP强迫施行第三页，共76页。验证的由来和意义GMP〔GoodManufacturePractice〕的产生和开展--标准的“国际化〞--标准向着“治本〞的方向开展第四页，共76页。验证的由来和意义--20世纪50、60年代污染的输液导致的败血症--1970-1976爆发的败血症--FDA的调查产品需要检验，然而检验并不能确保药品的质量--1976.6?大容量注射剂GMP规程?，首次将验证以文件的形式载入GMP第五页，共76页。验证的由来和意义5.ChangeControl6.Part1110.DesignControl11……..………..21Auditing2003年FDAcGMP警告分析第六页，共76页。验证的由来和意义验证的意义：

1.符合法规的要求、

各个国家的法规都不同程度地提出了对验证的要求

2.产品质量保证

验证了的系统、工艺为产品的质量提供了可靠的保证

3.企业的经济效益

验证能发现薄弱环节，保证稳定消费，从而减少产品

报废、返工、复检的次数，并使客户投诉以及产品召

回的事例大为减少

4.易于通过GMP等相关认证第七页，共76页。

与验证相关的定义验证Validation〔中国GMP〕证明任何程序、消费过程、设备、物料、活动、或系统确实能到达预期结果的有文件证明的一系列活动。第八页，共76页。与验证相关的定义确认〔Qualification〕为证明设备或辅助系统的安装、运行正确且确实得到预期效果的成文工作。确认是验证的一部分工作，单是确认本身并不构成消费过程验证。

第九页，共76页。与验证相关的定义★Qualification(确认)Validation(验证)的词意较难区别★在美国FDA官员编写的?药品消费验证?(PharmaceuticalProcessValidation)中，他们认为这两个词系同义词★“确认〞这个词往往用在有技术规格及运行参数的设备或系统中★当设备或系统获得产品或接近最终结果阶段时，才使用“验证〞这个词第十页，共76页。与验证相关的定义※国际标准化组织〔ISO〕的定义(ISO9000标准)验证〔Verification〕通过提供客观证据对规定要求已得到满足的认定确认〔Validation〕通过提供客观证据对特定的预期用处或应用要求已得到满足的认定鉴定过程〔Qualification〕证实满足规定要求的才能的过程第十一页，共76页。与验证相关的定义对待这几个定义的正确方法：1.注意资料来源2.不要将设备与工艺截然分开3.工艺以设备为根底，设备离了工艺也就失去意义第十二页，共76页。与验证相关的定义设计确认DQ〔DesignQualification 〕指对工程设计方案的预审查，包括平面布局、水系统、净化空调系统、待订购设备对消费工艺适用性的审查及对供给商的选定等第十三页，共76页。与验证相关的定义安装确认IQ〔InstallationQualification〕指机器设备安装后进展的各种系统检查及技术资料的文件化工作第十四页，共76页。与验证相关的定义运行确认OQ〔OperationQualification〕为证明设备和系统到达设定要求而进展的各种运行试验及文件化工作第十五页，共76页。与验证相关的定义性能确认PQ〔PerformanceQualification 〕为证明设备或系统到达设计性能的试验，就消费工艺而言也可以指模拟消费试验第十六页，共76页。与验证相关的定义产品验证〔ProductValidation)指在特定监控条件下的试消费；在试消费期间，为了在正式投入正常消费时能确有把握地控制消费工艺，往往需要抽取较多的样品，包括半成品及环境监控〔必要时〕的样品，并需要对试消费获得的产品进展必要的稳定性考察试验。第十七页，共76页。与验证相关的定义工艺验证〔ProcessValidation)也称过程验证，指与加工产品有关的工艺过程的验证第十八页，共76页。与验证相关的定义验证总方案VMP〔ValidationMasterPlan)也称工程验证规划，它是工程工程整个验证方案的概述验证方案〔ValidationPlan)按验证总方案制定，是验证总方案的细化和扩展第十九页，共76页。与验证相关的定义验证方案〔ValidationProtocol)一个阐述如何进展验证并确定验证合格标准的书面方案验证报告〔ValidationReport〕对验证方案及已完成验证试验的结果、漏项及发生的偏向等进展回忆、审核并作出评估的文件第二十页，共76页。与验证相关的定义前验证〔ProspectiveValidation)也称前瞻性验证，指一项工艺、过程、系统、设备或材料等正式使用前进展的，按照预定验证方案进展的验证同步验证〔ConcurrentValidation〕指消费中在某项工艺运行的同时进展的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据作为验证文件的根据，以证明某项工艺到达预定要求的一系列活动第二十一页，共76页。与验证相关的定义回忆性验证〔RetrospectiveValidation)指以历史数据的统计分析为根底的旨在证实正式消费工艺条件适用性的验证第二十二页，共76页。与验证相关的定义再验证〔Revalidation)指一项工艺、过程、系统、设备或材料等经过验证并在使用一个阶段以后进展的，旨在证实已验证状态没有发生漂移而进展的验证。关键工艺往往需要定期进展在验证第二十三页，共76页。验证的分类

§按验证施行的阶段分：---前验验证(ProspectiveValidation)同步验证(ConcurrentValidation)---回忆性验证(RetrospectiveValidation)---再验证〔Revalidation〕第二十四页，共76页。验证的分类

§按验证施行的对象分：---厂房设施验证---设备验证---工艺验证---材料验证---清洁验证---检验方法验证---计算机系统的验证第二十五页，共76页。企业施行验证的原那么要求WHOGMP对验证规定：

验证是GMP的重要组成部分，应按照预定的方案进展验证；

应有书面的验证报告，概述验证结果和结论，并予保存归档。

消费工艺和规程/方法确实立应以验证的结果为根底，并需定期进展再验证，以确保到达预期结果。

应特别注意消费工艺、检验及清洁方法的验证第二十六页，共76页。企业施行验证的原那么要求中国药品GMP〔第七章〕对验证的要求：第五十七条药品消费验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。

第五十八条产品的消费工艺及关键设施、设备应按验证方案进展验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要消费设备等发生改变时，以及消费一定周期后，应进展再验证。

第五十九条应根据验证对象提出验证工程、制定验证方案，并组织施行。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。

第六十条验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。第二十七页，共76页。

验证施行的一般性原那么和步骤前验证

同步验证回忆性验证再验证第二十八页，共76页。

验证施行的一般性原那么和步骤前验证

第二十九页，共76页。

验证施行的一般性原那么和步骤前验证△前验证通常指投入使用前必须完成并到达设定要求的验证。△这一方式通常用于产品要求高，但没有历史资料或缺乏历史资料，靠消费控制及成品检查缺乏以确保重现性及产品质量的生产工艺或过程。第三十页，共76页。

验证施行的一般性原那么和步骤前验证△新品、新型设备及其消费工艺的引入应采用前验证的方式。△前验证的成功是实现新工艺从开发部门向生部门转移的必要条件，它是一个新品开发方案的终点，也是常规消费的起点。

第三十一页，共76页。

验证施行的一般性原那么和步骤前验证应注意：△前验证的目的主要是考察并确认工艺的重现性及可靠性，而不是优选工艺条件，更不是优选处方；△为了使前验证到达预计的结果，消费和管理人员在前验证之前进展必要的培训是至关重要的；△施行前验证的人员应当清楚地理解所需验证的工艺及其要求，消除盲目性，否那么前验证就有流于形式的可能；△由于没有将影响质量的重要因素列入验证方案，或在验证中没有制订适当的合格标准，结果验证获得了一大堆所谓的验证文件，但最终并没有起到确立“运行标准〞及保证质量作用的事例并不少见。第三十二页，共76页。

前验证的步骤1、设计确认〔DQ〕○设计确认(OQ)是由设计、咨询单位专家、本企业高层指导和专业技术人员参加，对设计进展审查和确认。○根据GMP的要求、本企业设定的目的、设计中所选用设备或系统用户实际使用的反响意见、咨询单位专家提供的数据资料，审查设计的合理性，看设计中所选用的设备或系统的性能及设定的技术参数是否符合GMP的要求，是否合适本企业产品、消费工艺、维修保养、清洗、消毒等方面的要求。○邀请资深专家参与设计确认是非常有益的。○FDA认为，法规并不规定企业必须将新建企业或大型技改工程的设计方案报FDA认可，但他们不能回绝企业对设计进展审核的恳求。○错误或不完善的设计完全有可能使企业最终浪费资金。第三十三页，共76页。

前验证的步骤2、安装确认〔IQ〕○对供给商提供技术资料的核查○对设备、备品备件的检查、验收以及设备的安装检查，

○确证其符合GMP、厂商的标准及企业特定技术要求的一系列活动第三十四页，共76页。

前验证的步骤2、安装确认〔IQ〕安装确认的详细工作通常包括以下内容：1．技术资料检查归档2.备品备件的验收3．安装的检查及验收第三十五页，共76页。

前验证的步骤3、运行确认〔OQ〕运行确认(OQ)试验系指通过按草拟的标准操作规程(SOP)进展单机或系统的运行试验，俗称试车。第三十六页，共76页。

前验证的步骤3、运行确认〔OQ〕考虑设备运行的各项参数是否稳定，各步作业功能与标准是否一致，仪表是否可靠，运行中平安性是否有保证等因素。全面考虑草拟的标准操作规程是否适用，必要时应作出相应的补充与修改。安装确认与运行确认一般可以由设备供给商与使用单位共同完成。供货商通过运行确认，将设备或系统调至适当的工作状态，同时培训了企业的人员；企业那么通过这一活动，学习了操作、日常维护保养的技巧并验收设备。第三十七页，共76页。

前验证的步骤3、运行确认〔OQ〕运行确认应注意以下各点：1．计量器具检定／校准设备安装后检查流量、压力、温度、重量等关键仪表是否已经检定／校准并有相应的标志。2．功能测试按照有关标准以及设备技术说明书所列标准，检查设备的每一功能及平安性。

第三十八页，共76页。

前验证的步骤3、运行确认〔OQ〕运行确认应注意以下各点：3．操作规程及培训主要设备应制订相应的操作、清洗、日常维修规程，规程一般由设备的使用部门负责起草，并由质量管理部门批准。能否编写这类规程在一定程度上可以说是培训成效的见证，假如在运行确认中还没有规程的草案，就很难有理由认为人员已经到达了培训的要求。应制订这类规程的草案并在运行确认的后期由有关人员批准这类草案，使其成为正式规程。有正式的规程是运行确认最终批准的先决条件。第三十九页，共76页。

前验证的步骤3、性能确认〔PQ〕○性能确认(PQ)是为了证明设备、系统是否到达设计标准和GMP有关要求而进展的系统性检查和试验。○就辅助系统而言，经过安装确认、运行确认后再进展性能确认，性能确认即是辅助系统验证的终点。如工业蒸汽、冷冻站、压缩空气系统、净化空调系统，它们的性能确认即是系统试车，没有模拟消费可言。第四十页，共76页。

前验证的步骤3、性能确认〔PQ〕○就消费设备而言，性能确认系指通过系统联动试车的方法，考察工艺设备运行的可靠性、主要运行参数的稳定性和运行结果重现性的一系列活动。○其实际意义即指模拟消费。第四十一页，共76页。

前验证的步骤3、性能确认〔PQ〕○一般情况下，模拟消费至少应重复3次。○对于比较简单、运行较为稳定、人员已有一定同类设备实际运行经历的消费线，也可跳过模拟消费，直接进展试消费。

第四十二页，共76页。

前验证的步骤3、性能确认〔PQ〕★性能确认中应注意以下各点：①流量、压力和温度等监测仪器必须按国家技术监视部门规定的标准进展校验，并有校验证书；②制订详细的取样方案、试验方法和试验周期，并分发到有关部门或试验室；第四十三页，共76页。

前验证的步骤3、性能确认〔PQ〕★性能确认中应注意以下各点：③性能确认时至少应草拟好有关的SOP(StandardOperatingProcedure，标准操作规程)BPR(BatchProductionRecord，批消费记录)草案，按照草案的要求操作设备，观察、调试、取样并记录运行参数；④将验证数据和结果直接填人方案的空白记录部分，或作为其附件，防止转抄。人工记录和计算机打印的数据作为原始数据。数据资料必须注明日期、签名，并具有可溯性。第四十四页，共76页。

前验证的步骤4、工艺验证及产品验证定义回忆产品验证：指在特定监控条件下的试消费◎至少3个连续批试验◎特殊取样方案，样本数大◎监控工程比正常消费多◎验证合格后产品方可投放市场工艺验证：也称过程验证，指与加工产品有关的工艺过程的验证第四十五页，共76页。

前验证的步骤4、工艺验证及产品验证工艺验证与设备及系统确实认在实际上是一个不分割的整体，尽管它更多地与消费设备相关。以注射剂消费用的灭菌柜为例，灭菌柜在安装确认及运行确认后，需要进展性能确认，性能确认中当然需要对产品的灭菌程序进展验证，如121℃10min，需进展热分布试验或热穿透试验，并在验证中考察装载方式给产品灭菌带来的影响。因此，灭菌柜性能确认中包括了灭菌工艺的验证内容。配制设备、灌装机、贴签机也都存在类似的情况。因此，许多工艺过程，如洗瓶、洗塞、配液、灌装、灭菌、贴签一般都不予单列，因为这类工艺过程的验证已在工艺设备确认的同时完成了。第四十六页，共76页。

前验证的步骤4、工艺验证及产品验证产品验证应注意以下各点：①新产品或新工艺有完善的研究开发资料，以致工艺设备性能确认中可以拟订出能切合消费实际的验证方案；②产品／工艺开发部门、质量管理部门及消费部门至少应当制订出消费方法、批消费记录、标准操作规程的草案；③根据法定标准制定产品质量标准、中间控制标准；第四十七页，共76页。

前验证的步骤4、工艺验证及产品验证产品验证应注意以下各点：④制订好成品和中间控制取样方案，以确保样品的代表性并有足够的样品对有关工艺参数进展考察；⑤制订必要的产品稳定性考察方案，通过稳定性考察进一步确认工艺参数的合理性和可靠性；⑥为确认工艺的重现性，至少需要进展连续3批的试消费；⑦产品验证的批次量应尽可能与实际消费的批次量一致；第四十八页，共76页。

前验证的步骤4、工艺验证及产品验证产品验证应注意以下各点：⑧与产品消费相关的工艺，已在相关设备／系统的性能确认中通过验证；⑨产品验证试验如因故无法按预计验证方案进展，或验证结果达不到预计标准时，须调查原因，采取必要的纠正措施，对验证方案作适当修订后再继续进展。验证方案的重大修改，均需经质量管理部经理和消费部经理的共同批准；⑩只有验证总方案获得最终批准后，质量管理部门方有权批准通过稳定性考察并符合法定标准的产品投放市场。第四十九页，共76页。

前验证的步骤4、工艺验证及产品验证的相关性有人认为产品验证属工艺验证，他们认为工艺验证涵盖了产品验证，这种观点并没有错。工艺验证的范围要宽一些，产品验证的范围窄系统及工艺设备的设计总是会考虑各种产品的特点及通用要求，因此其运行参数及范围必然要宽一些，然而在消费某特殊产品时，宽范围的工艺参数或设定的条件可能满足不了特殊品种消费的质量要求，所以需要在设备或系统的某一定范围内进展试验，这即是所谓的工艺验证其实际是指设备、系统在某详细品种消费条件下进展的各种必要试验，具有准模拟消费或模拟消费的性质，工艺验证以产品验证为终点。验证过程其实是个动态的过程，前者与后者并不能截然分开工艺验证的先决条件是完成IQ、OQ，二者是不同阶段的工作第五十页，共76页。

同步验证同步验证同步验证系指“在工艺常规运行的同时进展的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的根据，以证明某项工艺到达预计要求的活动〞。第五十一页，共76页。

同步验证同步验证同步验证的方式用于消费工艺的验证，通常有以下先决条件：——有完善的取样方案，即消费及工艺条件的监控比较充分；——有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选择性等比较好；——对所验证的产品或工艺过程已有相当的经历及把握。第五十二页，共76页。

同步验证同步验证可以同时获得两方面的结果：

一是合格的产品二是验证的结果第五十三页，共76页。

同步验证同步验证验证是一个技术性很强的工作，人员的素质及设备条件将直接影响验证的结果和可靠性。什么条件下采用何种验证方式，企业须根据自己的实际情况作出适当的选择。重要的问题是在制订验证方案并施行验证时，应当特别注意这种验证方式的先决条件，分析主客观的情况并预计验证结果对保证质量可靠性的风险程度。第五十四页，共76页。回忆性验证第五十五页，共76页。当有充分的历史数据可以利用时，可以采用回忆性验证的方式进展验证。同前验证的几个批或一个短时间运行获得的数据相比，回忆性验证所依托的积累的资料比较丰富；从对大量历史数据的回忆分析可以看出工艺控制状况的全貌，因此其可靠性也更好。回忆性验证第五十六页，共76页。回忆性验证应具备的必要条件：——通常需要求有20个连续批号的数据，如回忆性验证的批次少于20批，应有充分理由并对进展回忆性验证的有效性作出评价；——检验方法经过验证，检验的结果可以用数值表示并可用于统计分析；——批记录符合GMP的要求，记录中有明确的工艺条件；——有关的工艺变量必须是标准化的，并一直处于控制状态。如原料标准、消费工艺的干净级别、分析方法、微生物控制等。回忆性验证第五十七页，共76页。所谓再验证系指一项消费工艺、一个系统或设备或者一种原材料经过验证并在使用一个阶段以后，旨在证实其“验证状态〞没有发生漂移而进展的验证。再验证第五十八页，共76页。再验证的类型一、强迫性再验证和检定二、改变性再验证三、定期再验证再验证第五十九页，共76页。强迫性再验证和检定1.无菌操作的培养基灌装试验(WHOGMP指南的要求)2.计量器具的强迫检定一年一次的高效过滤器检漏也正在成为验证的必查工程再验证第六十页，共76页。改变性再验证由于各种主观及客观的原因，需要对设备、系统、材料及管理或操作规程作某种变更。有些情况下，变更可能对产品质量造成重要的影响，因此，需要进展验证，这类验证称为改变性再验证再验证第六十一页，共76页。改变性再验证举例原料、包装材料质量标准的改变或产品包装形式的改变工艺参数的改变或工艺道路的变更设备的改变消费处方的修改或批量数量级的改变常规检测说明系统存在着影响质量的变迁迹象再验证第六十二页，共76页。定期再验证由于有些关键设备和关键工艺对产品的质量和平安性起着决定性的作用，如无菌药品消费过程中使用的灭菌设备、关键干净区的空调净化系统等。因此，即使是在设备及规程没有变更的情况下也应定期进展再验证。再验证第六十三页，共76页。组织机构是管理的主体主管验证的专职人员应当是熟悉工艺和设备的管理人员，此人应有相当的实际工作经历由于验证是一项经常性的工作，由专管部门及专人管理是必要的验证委员会咨询公司提供的验证效劳

验证机构和职能第六十四页，共76页。验证专职管理机构的职责一般包括：有关验证管理及操作规程的制订和修订；变更方案的审核；日常验证方案、验证方案的制订和监视施行；日常验证活动的组织、协调；参加企业新建和改建工程的验证以及新产品消费工艺的验证；验证的文档管理等。

验证机构和职能第六十五页，共76页。

验证机构和职能第六十六页，共76页。验证文件的根本要求○验证，正如定义中所说的需要提供“文件根据〞○“文件证据〞的概念应当表到达标准的制订＼各类合同文件、卖方设计报告书、测试检查和最后试车等各个方面○每一个新的工程都必须有一个全面而完好的文件系统(aComprehensiveDocumentationPackage)。○验证文件既是施行验证的指导性文件，也是完成验证，确立消费运行各种标准的客观证据第六十七页，共76页。验证文件的组成第六十八页，共76页。验证文件的组成○总方案(即验证主方案ValidationMasterPlan)、○验证方案ValidationPlan○验证方案ValidationProtocol○验证报告ValidationReport○验证总结(包括验证小结和工程验证总结)ValidationSummary○施行验证过程中形成的其他相