第五章病例对照研究-201305

第五章病例对照研究Case-control

Study南京医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系讲课提纲

第一节概述第二节病例对照研究的实施第三节资料分析第四节偏倚及其控制第五节优缺点

流行病学病因研究的一般思路描述（频度和分布）描述性研究积累分布数据探索流行因素或者根据已有的知识

形成假设→逻辑推理（Mill’s准则）检验假设

病例对照研究队列研究实验研究是否符合实际？

因果推断

结合各方面因素进行综合分析、推断

→→第一节概述

基本概念

以现在确诊患有某特定疾病的病人组成病例组，以不患有该病的人作为对照组，回顾性的调查过去某个或某些因素的暴露情况，并比较两组调查对象各因素的暴露比例是否有差异，从而推断该暴露因素与该种疾病有无关联以及关联强度。

病例对照研究是从某种要研究的疾病出发，去探讨可能的病因，从时间上是回顾性的，所以又称为回顾性研究（Retrospectivestudy）。

经统计学检验，若两组差别有意义，则可认为因素与疾病之间存在着统计学上的关联，但不一定是因果联系。因为病例对照研究开始时，疾病已经发生，通过回忆过去的暴露情况来确定所研究的暴露因素与疾病之间是否存在关联，只能就是否具有统计学意义作出判断。

设计原理目标人群工作时序某病患者（病例）非患者（对照）

可比acbda/(a+c)b/(b+d)比较暴露未暴露回忆暴露未暴露回忆病例对照研究的历史最早的病例对照研究－1843年Guy的职业暴露与肺结核发生的关系。最早的病例对照研究的概念－Louis的著作（1844年）。现代病例对照研究的例子－LaneClaypon(1926)报告的生殖因素与乳腺癌关系的研究。20世纪60年代以来:

孕妇服用反应停（thalidomide）与婴儿短肢畸形

母亲吸烟与先天性畸形

口服避孕药与心肌梗塞等病例对照研究的特点:属于观察性的研究；研究对象按是否发病分组具有对照组；由果及因；可分析多种暴露水平与一种疾病的关系（一果多因）病例对照研究的用途1.探索疾病的可疑危险因素，初步检验病因假设2.探讨药物疗效和毒副作用3.研究影响预后的因素4.广泛应用于因果关系的研究病例对照研究的类型（1）非匹配病例-对照研究（病例与对照不匹配）按与病例可比的原则以及样本的大小，选择一定数量的对照。一般对照数目应等于或多于病例人数。此外没有其它限制与规定。（2）匹配病例-对照研究（病例与对照匹配）又称配比（matching），即要求对照在某些因素或特征上尽量与病例保持一致，目的是对两组进行比较时排除匹配因素的干扰。

匹配分为成组匹配与个体匹配：①成组匹配（categorymatching）或频数匹配（frequencymatching）:匹配的因素所占的比例，在对照组与在病例组一致。②个体匹配（individualmatching）:

每个病例选择一个或几个对照，使病例与对照配成对，对照在某些因素或特征方面与其相配的病例相同或基本相同。1:1,1:4…③配比的目的：在于控制混杂因素的作用，提高研究效率。

病例与对照不匹配病例组对照组目标人群患病人群未患病人群＝<样本人群病例与对照匹配：频数匹配某些特征5/102/103/10目标人群患病人群未患病人群样本人群病例与对照匹配：1:1匹配某些特征配对（pairmatching）目标人群患病人群未患病人群样本人群病例与对照匹配：1:R匹配某些特征1:2,1:3…1:R目标人群患病人群未患病人群样本人群病例与对照匹配的因素混杂因素（已知、可疑）复合因素：年龄+性别必须是混杂因素研究因素与疾病因果链中的中间变量只与可疑暴露有关而与疾病无关的因素不能匹配的因素

匹配法注意事项

慎重选择匹配因素可疑病因一般不能作为匹配因素比例一般为1:1，也可以1:2，甚至1:3或1:4，最多不超过1:4匹配的因素不宜过多，避免发生“匹配过度（overmatching）”增加工作的难度。把不必要的项目列入匹配，企图使病例与对照尽量一致，就可能增加工作难度，限制样本量，不能进行相关因素的分析，结果反而降低了研究效率，这种情况称为匹配过度。

有几种情况不应进行匹配：研究因素与疾病因果链中的中间变量不应匹配。如吸烟对血脂有影响，而血脂与心血管疾病有病因关系，如果研究吸烟与心血管病的病例对照研究中，按血脂水平将病例与对照配对，则吸烟与疾病的关联消失。只与可疑病因有关而与疾病无关的因素不应匹配。如避孕药的使用与宗教信仰有关，但宗教信仰与研究的疾病并无关联，故不应将宗教信仰作为匹配因素。可能是疾病的某一危险因素。如在研究吸烟与肺癌的病例对照研究中，家族史不能作为匹配因素。病例对照研究的衍生类型1、巢式病例对照研究（nestedcasecontrolstudy）2、病例-队列研究（case-cohortstudy）3、病例交叉设计（case-crossoverdesign）4、单纯病例研究（caseonlystudyorcaseseriesstudy）5、病例-时间-对照设计（case-time-controldesign）第二节病例对照研究的实施（－）提出假设查阅现已知的或现已有线索（可能的、可疑的）的危险因素或暴露因素。目前对此问题研究的现况及其进展。对该病病因已了解了些什么，其发展阶段如何？前人研究此问题时所用的方法（包括方法的细节、如病例及对照如何选择等）是什么？目前还有什么问题？根据自己或别人的经验和该病的自然史、已知的影响因素等，在研究之前提出一个病因假设。（二）提出研究计划或设计1.首先要明确研究的目的及理由。2.本研究预备达到上述目的，所需要的数据是什么。3.病例组及对照组的来源及选择方法、确定病例及对照的标准。4.调查病例与对照的时间、地点、方法5.样本含量的估计6.设计调查表7.其他问题，包括协助问题、完成时间、资料分析等。病例与对照的选择基本原则代表性

病例能代表总体的病例对照能代表产生病例的总体人群或源人群(三)选择研究对象

★病例的选择

医院住院或门诊的病例

hospital-based总体人群中的全部病例或者随机样本人群中的全部病例

population-based

优点：诊断正确、获取方便、对象合作、信息较可靠缺点：选择偏倚、代表性差普查或抽样调查资料疾病监测资料疾病登记报告系统生命统计系统（死亡登记）优点：代表性强缺点：不易获得对病例的要求：诊断可靠:①尽量采用国际通用或国内统一的诊断标准(金标准)，以便于与他人的工作比较。②需要自订标准时，注意均衡诊断标准的

假阳性率及假阴性率的高低，宽严适度。被选择的病例必须有暴露于调查因素的可能性

在选择病例时有三种不同的情况，即新发病例、现

患病例与死亡病例。新发病例：新近发生，回忆准确，首选现患病例：回忆易受到影响，但数量多死亡病例：误差大，极少利用

★对照的选择1.要求代表性：候选对象必须来自产生病例的总体对照一旦发生所研究的疾病便成为病例组的研究对象可比性：两组主要特征方面无明显差异2.来源人群对照：研究的总体人群或抽样人群中具有代表性的非病例医院对照：医院中患有其他疾病的病人特殊对照：亲属、邻居、同事、同学等3．对照选择应注意：对照必须不患有所调查的疾病，不是隐性病例，也不是处于潜伏期的病例当对照为其他疾病患者时，所患疾病与病例的病因无关必须与病例选自同一人群，即在研究时他如患病，将是被研究的病例选择的方法应事先规定，规定后要严格遵守，不可随意更改除要比较的因素外，对照与病例组其他各方面的特性应尽量一致，即所谓的均衡1材料与方法1.1对象选取“江苏省社区人群糖尿病流行特征的研究”中新确诊的2型糖尿病247例为病例组；在与病例同地区(同城区、同乡村)、同民族、同性别、年龄相差5岁以内(95%为同年龄,少数相差2～5岁)，此次调查血糖水平正常的人群中随机抽取，按1∶2的要求，共计494人为对照组。2结果与分析2.1病例组与对照组计量资料的比较病例组和对照组平均年龄分别为53.76±12.48、53.81±12.57岁,两者差异无显著性意义(t=0.05,P=0.957);病例组收缩压、舒张压、BMI、WHR和2小时血糖值均显著高于对照组。(四)样本含量的估计

决定因素：1、对照组的暴露比例P0。比例↑→样本量↓2、假定暴露造成的相对危险度（RR）或OR。可通过既往

研究或查阅文献获得。OR↑→样本量↓3、要求的显著性水平，即第一类错误α。α↓→样本量↑4、要求的把握度，即1-β。1-β↑→样本量↑。

方法:

(1)查表法(2)公式法:近似公式：P0＝15%α＝0.05β＝0.20OR＝2.5

需要注意的是：首先，所估计的样本含量并非绝对精确的数值，因为样本含量的估计是有条件的，而这些条件并非是一成不变的。

其次，应当纠正样本量越大越好的错误看法。样本量过大，常会影响调查工作的质量，增加负担、费用。

（１）资料来源（２）研究因素的确定（３）调查表（４）调查实施时遵循的原则(五)资料的收集与来源资料来源医院病案记录，疾病登记报告等摘录检测病人的标本或病人的环境获得对病例或对照的询问调查中取得研究因素的确定

因素的选定：包括所研究的因素、其他可疑因素和可能的混杂因素。因素的规定：调查前有明确的规定。因素的收集和测量：病例组与对照组的调查项目相同。最好有记录或材料作依据。尽量采用定量或半定量的指标更好。

资料收集方法（1）询问包括面询、函询、电话询问、计算机辅助询问、自填问卷。（2）查阅记录包括出生、疾病死亡、健康体检记录等。（3）测量包括测量各种指标，如机体、环境的测量，区域、个体采样器监测、生物监测，血清学、组织学分析等。（4）现场观察根据研究需要，赴现场观察，收集有关信息

调查表内容调查表的名称、编号一般项目:姓名、性别、民族等研究项目：研究变量，疾病史、吸烟史等结尾部分：调查员签名、调查日期

原则调查表的设计需要各专家参加讨论调查员要经过严格的培训调查员手册监督与审查第三节资料的整理与分析

资料的整理

1.原始资料的核查对所收集的资料要经过核查、修正、验收、归档等一系列步骤，以保证资料尽可能的完整和高质量。

2.原始资料的分组、归纳，或编码输入计算机。

数据的分析

1．描述性统计（1）描述研究对象的一般特征：描述研究对象人数及各种特征的构成，例如性别、年龄、职业、出生地、居住地、疾病类型的分布等。频数匹配时应描述匹配因素的频数比例。

（2）均衡性检验：比较病例组和对照组某些基本特征是否相似或齐同，目的是检验病例组与对照组的可比性。对确有统计学显著差异的因素，在分析时应考虑到它对其他因素可能的影响。2.统计性推断（1）将资料整理成表格形式；（2）病例和对照组暴露比例差异的显著性检验(χ2检验)；→即回答E和D是否有联系？（3）估计暴露因素疾病之间的联系强度；（4）结果解释。→可能存在哪些偏倚？得出什么结论？

★不匹配或成组匹配的资料分析：显著性检验：P=0.05时，卡方值为3.84

例：吸烟与肺癌的关系

Doll和Hill1950年做了一个吸烟与肺癌关系的病例对照研究，他们在几所医院中选了709个肺癌病人，又在这些医院中选了709个患与吸烟与肺癌无关的其他疾病病人。调查病例与对照过去的吸烟史。Doll和Hill吸烟与肺癌的关系研究结果

病例

对照合计暴露有6886501338无215980合计70970914182=19.13，p<0.05c

关联强度的概念及计算：

优势比（oddsratio，OR):

比值比，是表示因素与疾病联系程度大小的指标。表示病例组某因素的暴露比值与对照组该因素暴露比值之比。在病例对照研究中病例组暴露比值为：（a/（a+c））/（c/(a+c)）=a/c

对照组暴露比值为：（b／（b+d））/（d／（b+d））=b/d

优势比OR=病例组暴露比值/对照组暴露比值=(a/c)/(b/d)=ad/bc

当疾病率小于5%时，OR是RR的极好近似值。

OR特点与RR一样，优势比反映暴露者患某种疾病的危险性是无暴露者的多少倍

如果能满足2个条件①所研究疾病的发病率（死亡率）很低②病例对照研究中所选择的研究对象代表性好

OR≈RROR的含义与相对危险度相同，指暴露组的疾病危险性为非暴露组的多少倍。

OR＞l说明疾病的危险度增加，叫做“正”关联；

OR=1

说明该因素与疾病无联系；

OR＜1说明疾病的危险度减少，叫做“负”关联。

OR95%可信区间(CI)的估计：

Woolf自然对数转换法

OR95%CI=OR(1±1.96/丆x2)意义：是否包括１在内OR可信区间由于OR值是通过一组样本调查所得的点估计值，存在抽样误差。因此，应该估计其可信区间。如果OR的95%可信区间包含1，则表明联系无统计学意义。解读：OR值及其95%可信区间（CI）1.00OROR1OR2OR4OR30∞分层分析

在数据分析时可采用分层来控制混杂因子的作用。分层就是把样本按照某一个或更多个混杂因子的暴露有无或作用程度而划分为若干个组，即“层”，再分别在每一组内分析暴露与疾病之间的联系，即计算OR。每一层均可归纳成一个四格表进行分析。目的：平衡或控制混杂因素对研究结果的影响第i层内病例与对照按暴露有无分组组别病例对照合计暴露aibin1i非暴露cidin0i合计m1im0ini分析步骤：首先计算各层的χ2和OR值，如果各层的OR具有齐性（经过齐性检验确定），则可进一步计算总的合并ORMH和χ2MH。

式中

(ai的期望值)

（ai的方差）举例：某地进行了一次食管癌病因的病例对照研究，共调查病例200例，人群对照776例。现分析其中饮酒与食管癌的联系，结果如下表。OR=6.11χ2=84.29

可见饮酒与食管癌有强联系。但已知吸烟与食管癌也有联系。为了分析饮酒与食管癌的强联系是否可能与吸烟有关，或吸烟是否可能是一个混杂因子。可采用分层分析：按是否吸烟分为两组，再分析饮酒与食管癌的联系。饮酒史病例对照合计饮酒171381552不饮酒29395424合计200776976饮酒与食管癌的联系按是否吸烟分成两层:同质性检验表明二者有差别，说明吸烟可能是一个混杂因子，不适合进行合并分析；假定经比值比的同质性检验，两组的比值比是一致的，则可以进一步计算总ORMH和总χ2ＭＨ

=5.55

上述结果说明分层以后饮酒的OR仍显著。分级暴露资料的分析（1）将资料整理成列联表（2）计算各分级的OR值（3）趋势性χ2检验剂量反应关系男性每日吸烟的支数与肺癌的关系表内的数字a、b、c、d是病例与对照配成对的对子数1：1配对资料，每一个配对的病例与对照一起调查，一起分析，称为一个对子。一个对子中的病例与对照对于暴露因素可能出现四种情况：

病例对照

＋

＋

＋－－＋－－

OR95%CI=例：食管癌发病因素的男性研究资料

93对男性食管癌与对照的吸烟史表明男性吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的4.3倍，95%的可信范围是在1.84～10.08之间。研究实例（年轻女性阴道腺癌与母亲妊娠期服用乙烯雌酚的关系）

研究背景

研究步骤

研究结果研究背景

美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生Herbst在发现，1966～1969年收治7例阴道腺癌患者，均为15岁～22岁女青年。通常阴道癌占女性生殖系统癌的2%，阴道腺癌仅占阴道癌的5%～10%，非常罕见，而这7例全是腺癌；过去年龄均大于25岁，而这7例全在15岁～22岁之间。Herbst对阴道腺癌危险因素进行探索7例病人加上另一个医院的１例阴道腺癌患者作为病例组

每个病人配4个对照，共32个对照（同一医院/病房出生，出生日期相差不超过5天）调查员用标准调查表对病例、对照与她们的母亲进行了调查，经统计学处理后的主要结果见表1研究步骤表1阴道腺癌病例与对照的母亲主要暴露因素的比较研究结果研究结果在比较的因素中，只有三个因素有显著差别母亲怀孕期间使用过己烯雌酚激素治疗(P<0.00001)母亲以前流产史(P<0.01)此次怀孕阴道出血史(P<0.05)因有后两个因素存在才使用己烯雌酚治疗做出结论：母亲在妊娠早期服用己烯雌酚使她们在子宫中的女儿以后发生阴道腺癌的危险性增加。美国FDA撤销了怀孕妇女使用己烯雌酚的批准书。选择偏倚selectionbias入院率偏倚现患病例-新发病例偏倚检出征候偏倚信息偏倚informationbias回忆偏倚调查偏倚混杂偏倚confoundingbias第四节

偏倚及其控制

选择偏倚selectionbias入院率偏倚admissionratebias，Berkson’sbiasabcd病例组对照组暴露无暴露研究样本目标人群abcd病例组对照组暴露无暴露病例组与对照组(其他疾病的患者)入院率不同解决办法：不同类型的多家医院。现患病例-新发病例偏倚prevalence-incidencebias，

Neymanbiasabcd病例组对照组暴露无暴露abcd病例组对照组暴露无暴露研究样本目标人群入选的为现患或存活病例不包括死亡病例、病程短的病例解决办法：新发病例检出征候偏倚detectionsignalbias，unmaskingbiasabcd病例组对照组暴露无暴露研究样本abcd病例组对照组暴露无暴露目标人群解决办法：早中晚期病例暴露者较不暴露者更易因某些症状较早较频就医检查，提高了早期病例检出率如果入选者中早期病例较多的话，则暴露比例必然虚假信息偏倚informationbias回忆偏倚recallbias事