抗心绞痛药讲座

烦恼有何惧怕，既然躲不掉，就调好心态与它共存。心向阳光，何惧风霜。

茫茫人海你我相遇就是缘分，欢迎下载！2021/8/1219章抗心绞痛药

chapter9Antianginaldrugs2021/8/12教学目标掌握：硝酸甘油抗心绞痛的药理作用、临床应用、不良反应，熟悉其抗心绞痛作用的分子机制。熟悉：β-受体阻断剂、钙通道拮抗剂抗心绞痛的药理作用及临床应用了解：其他类型抗心绞痛药物的作用特点2021/8/123一、概述什么是心绞痛(anginapectoris)冠状动脉（coronaryartery)供血不足，引起心肌急剧、暂时缺血和缺氧的综合征。典型表现：发作时胸骨后紧缩及压榨样疼痛，并向左上肢放射。发作原因（本质是心肌氧的供需平衡失调）心肌急剧或暂时缺血、缺氧（主因：Atherosclerosis)K+、乳酸、丙酮酸、磷酸等代谢产物堆积(疼痛）2021/8/1242021/8/125二、病理改变1、正常解剖结构及功能特点冠状动脉起于主动脉根部，分左右两支，行于心脏表面。正常情况下对血液的阻力小。从心外膜进入心壁的血管，一类呈丛状分散支配心室壁的外、中层心肌（丛支）；一类垂直进入室壁直达心内膜下(穿支)，直径几乎不减，在心内膜下与其它穿支构成弓状网络，然后再分出微动脉和毛细血管。丛支和穿支在心肌纤维间形成丰富的毛细血管网，供给心肌血液。冠状动脉在心肌内行走，显然会受制于心肌收缩挤压的影响。心脏收缩时，血液不易通过，只有当其舒张时，心脏方能得到足够的血流，这是冠状动脉供血的特点。左旋支Leftcircumflexartery右冠状动脉Rightcoronoaryartery左前降支Leftanteriordescendingartery2021/8/126三、病理改变2、冠状动脉粥样硬化导致血管狭窄，造成供应心肌的血流不足，即心肌缺血。心肌缺血缺氧是导致心绞痛的主要原因。不稳定性心绞痛与粥样硬化迅速发展，斑块破裂+痉挛+血栓形成+血小板激活有关。2021/8/127四、病理生理机制动静脉氧分压差心肌收缩力心率心室壁肌张力左心室压力心室容积心肌组织血流分布状态冠脉血流主动脉压力冠状血管阻力心肌耗氧心肌供氧心绞痛2021/8/128心肌耗氧量的估算方法三项乘积法：

收缩压×心率×左心室射血时间二项乘积法：

收缩压×心率2021/8/129WHO分型（两型）劳力性（anginapectorisofeffort)初发型：病程在1个月以内稳定型：病情稳定，且病程1各月以上恶化型：有心绞痛史，近1月内突然出现频繁、持续久、疼痛重的心绞痛，可发展为心梗自发性（spontaneousanginapectoris）卧位型：卧位、安静状态下引起心绞痛发作中间综合症：胸痛介于心绞痛和心梗之间，梗塞后综合症：急性心梗一个月后又反复发作心绞痛，变异性心绞痛二、心绞痛临床分类劳累、情绪激动或其他使心肌耗氧量增加等因素诱发；经休息或舌下含化硝酸甘油后，疼痛常迅速消失。主要由冠状动脉粥样硬化引起。胸痛发作与心肌需氧量的增加无明显关系。同劳力性心绞痛相比，其疼痛一般持续时间较长程度较重，并且不易为硝酸甘油所缓解。无心肌酶检查改变。心电图常出现暂时的ST段压低或T波改变。它可单独发生或与劳力性心绞痛合并存在。

2021/8/1210二、心绞痛临床分类临床常用分类稳定型：不稳定型：变异型：2021/8/12119、人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低头要有勇气，抬头要有低气。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:37:56PM11、人总是珍惜为得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人乱于心，不宽余请。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、业余生活要有意义，不要越轨。2023/2/32023/2/303February202317、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32021/8/1212抗心绞痛药的治疗基础1、增加冠状动脉(缺血区心肌的)供血舒张冠脉，解除冠脉痉挛或促进侧支循环的形成。2、降低心肌耗氧量降低心室壁肌张力、减慢心率、抑制心肌收缩力。3、抗血小板聚集和血栓形成。2021/8/1213五、临床常用药物按作用机制分为三类：硝酸酯类β-肾上腺素受体阻断药钙通道阻滞药2021/8/1214

第一节硝酸酯类(nitrateesters)硝酸酯类包括硝酸甘油（nitroglycerin）硝酸异山梨酯（isosorbidedinitrate）单硝酸异山梨酯（isosorbidemononitrate）戊四硝酯（pentaerythrityltetranitrate）2021/8/1215硝酸甘油nitroglycerin【化学结构】硝酸多元酯，1846年合成，1879年用于治疗心绞痛。2021/8/1216【药理作用与机制】药理作用：松弛平滑肌，尤其是血管平滑肌，扩张冠状血管和体循环血管，这是防治心绞痛的药理基础。作用机制：硝酸甘油扩血管机制抗心绞痛机制2021/8/1217弗里德·穆拉德他因发现一氧化氮能促使心血管扩张而获得1998年诺贝尔医学/生理学奖。美国国家科学院院士（1997）美国国家医学科学院院士（1998）诺贝尔生理医学奖得主（1998）美国艺术与科学院院士（2000）中国科学院外籍院士（2007）2021/8/12181、扩血管机制硝酸甘油血管内皮NO鸟苷酸环化酶GTPcGMP↑cGMP依赖性蛋白激酶内钙释放↓、外钙内流↓→[Ca2+]i↓平滑肌舒张同时抑制血小板聚集黏附，抗血栓形成，有利于心绞痛治疗。2021/8/12192、抗心绞痛机制1)降低心肌耗氧量治疗量可扩张容量血管（大静脉），回心血量↓，心脏前负荷↓，室壁张力↓，耗氧↓。较大剂量舒张阻力血管（动脉），心脏后负荷↓。

缺点：大剂量时，动脉血压下降反射性兴奋交感神经，使心肌收缩力↑，心率↑，心肌耗氧量↑。影响心脏区域性耗氧量：实验表明可选择性缓解心内膜缺氧2021/8/12202)改善缺血心肌的血供扩张心外膜输送血管增加心内膜下血流量开放侧支循环3)抑制血小板黏附和聚集，抗血栓形成。心内膜下血管因系垂直贯穿心壁，易受室壁肌张力和压力的影响。心绞痛发作时，室内压增高，易造成内膜下缺血。硝酸甘油扩张静脉和动脉，使左室舒张末压力、容积降低，有利于血液从外膜流向心内膜缺血区。2、抗心绞痛机制选择性扩张心外膜较大血管，对小阻力血管影响小。但缺血区局部处于高度扩张状态（腺苷等代谢物堆积），大血管阻力下降后，有利于血液流向缺血区。刺激侧支生成或已有侧支开放，血液通过侧支流向因缺氧被动扩张的缺血区血管。2021/8/1221心肌局部缺血时给硝酸甘油后输送血管阻力血管侧枝血管冠脉窃血现象2021/8/1222【体内过程】口服：首过效应明显，生物利用度＜10%；舌下含服：避免“首关效应”，生物利用度80%，1～2分钟起效,持续20-30分。皮肤吸收：避免“首关效应”（2%硝酸甘油软膏或贴膜剂），维持时间长，可预防发作。肝脏代谢，代谢物与葡萄糖醛酸结合经肾排出。2021/8/1223☆【临床应用】治疗心绞痛：预防和缓解各类心绞痛。缓解急性发作：硝酸甘油舌下含服、气雾吸入或口颊片；对发作频繁的重症心绞痛患者，首选硝酸甘油静脉滴注，症状减轻后改为含服；预防发作时，选用硝酸异山梨酯或单硝酸异山梨酯口服，也可选用硝酸甘油贴剂，戊四硝酯含片。治疗急性心肌梗塞：降低心肌耗氧量，增加缺血区的供血，抑制血小板聚集和粘附，缩小梗塞范围。血压过低者慎用。治疗心衰：降低前后负荷（见抗心衰药物）治疗急性呼衰、肺动脉高压：舒张肺血管，降低肺血管阻力，改善肺通气。2021/8/1224【不良反应及耐受性】血管扩张反应最常见：面红（皮肤血管扩张）、反射性心率加快（合用β阻断剂）、搏动性头痛（脑膜血管舒张）等。颅脑外伤，颅内出血者禁用。高铁血红蛋白血症：硝酸盐→亚硝酸盐（强氧化性），Fe2+→Fe3+（用美蓝对抗）耐受性：连续服用2～3周可出现耐受性（与体内还原性巯基耗竭有关），停药1-2周可消失。2021/8/1225耐受机制：血管耐受机制：血管内硝酸酯受体巯基被耗竭。非血管机制（伪耐受）：鸟苷酸环化酶活性受损，及扩血管后反射性交感和RAAS系统激活，也可使其作用减弱而出现耐受性。克服耐受性的方法：

1.间歇给药，减少给药次数，间歇期换药维持。

2.补充含巯基的药物，如卡托普利、甲硫氨酸、半胱氨酸等。耐受机制及预防2021/8/1226硝酸异山梨酯(消心痛)：长效，作用弱但持久，用于预防

单硝基异山梨酯：消心痛代谢物，无首过消除，生物利用度高戊四硝酯：长效，作用较弱，起效较慢，作用维持时间长。其它硝酸酯类药物2021/8/1227二、β受体阻断药种类繁多、作用广泛、抗心绞痛一线药物抗心绞痛国内临床常用药物

普萘洛尔(propranolol)多用吲哚洛尔(pindolol)噻马洛尔(timolol)美托洛尔(metoprolol)醋丁洛尔(acebutolol)2021/8/1228【抗心绞痛作用机制】1、减慢心率、降低心肌耗氧量（主要机制）心绞痛发作时常伴有交感活性增强。①阻滞心脏的1-受体,心率↓心肌收缩性↓心肌耗氧量↓。②心肌收缩力↓,心室容积↑,射血时间↑,心肌耗氧量↑。总的结果：降低心肌耗氧量。2、改善心肌缺血区供血减慢心率,舒张期相对延长,冠脉灌注时间延长,有利于血液从心外膜血管流向易缺血的心内膜区；降低心肌耗氧量,扩张冠状动脉,促使血液流向已代偿性扩张的缺血区,增加缺血区血流量；此外,增加侧支循环,增加缺血区血流灌注量。3、改善心肌代谢情况：抑制脂肪分解,降低血中游离脂肪酸；增加对糖的利用,降低心肌耗氧量2021/8/1229【临床应用】用于对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定型心绞痛，可减少发作次数；尤其适用于伴有心律失常及高血压者。也可与硝酸甘油合用，协同、互补。不适用于变异性心绞痛。对心肌梗塞也有效，能减小梗塞范围，慎用，抑制心肌收缩力。注意事项：用药做到个体化，从小剂量开始给药，停药时应逐渐减量，避免突然停药诱发和加重心绞痛。2021/8/1230常用药物：普萘洛尔(心得安)、阿替洛尔(氨酰心安)、美托洛尔(倍他洛克)：注意事项：①心绞痛伴有重度心力衰竭、休克、窦性心动过缓、Ⅱ度以上房室传导阻滞者，禁用β-受体阻滞剂；②支气管哮喘及严重阻塞性肺气肿者，慎或禁用；③避免突然停药诱发心绞痛、心肌梗死或心律失常。④血脂异常慎用。二、β受体阻断药2021/8/1231三、钙通道阻滞药常用的药物硝苯地平(nifedipine，心痛定)维拉帕米（verapamil）地尔硫卓（diltiazem）哌克昔林（perhexiline）普尼拉明（prenylamine）是70年代以来防治心绞痛的另一类一线药物，可单独应用，也可与硝酸酯类或β受体阻断药合用。2021/8/1232【抗心绞痛作用机制】降低心肌耗氧量1）扩血管：减轻后负荷，降低心肌耗氧量。2）心肌收缩力减弱；心率减慢：阻断心肌细胞Ca2+通道，抑制NA释放，使心肌耗氧量降低。增加缺血心肌的血流供应1）舒张冠脉血管，尤其是痉挛状态的，增加冠脉流量；2）促进侧支循环。保护心肌细胞减轻“Ca2+超载”。抑制血小板黏附和聚集。2021/8/12331、对变异型心绞痛最有效，也可用于稳定型和不稳定型心绞痛的治疗。适用于伴有哮喘和阻塞型肺疾病的心绞痛患者。或伴有外周血管痉挛性疾病的心绞痛患者。2、急性心肌梗塞有效。钙拮抗药对急性心肌梗塞能促进侧枝循环，缩小梗塞面积【临床应用】2021/8/1234【临床应用】硝苯地平：对冠状动脉痉挛及变异型心绞痛最为有效，也可用于稳定型及不稳定型心绞痛，与-受体阻断药合用有协同作用。维拉帕米：对变异型和稳定型心绞痛都有较好疗效，可解除冠脉痉挛，但与-受体阻断药合用应非常慎重（抑制心脏作用强，引起心衰）。地尔硫卓：变异型心绞痛，不稳定型和稳定型心绞痛都可应用，可减慢心率。2021/8/1235第四节其他抗心绞痛药新型抗心绞痛药物：扩血管药物：尼可地尔：可促K通道开放，扩血管吗多明：钙拮抗剂，扩张静脉作用强，各型适用。2021/8/1236第五节抗心绞痛药物的联合应用1、βRBs和硝酸酯类合用。2、硝酸酯类和CCBs合用。3、CCBs和βRBs合用。2021/8/1237

硝酸酯类和钙拮抗药合用后扩张血管作用增加，硝酸酯类主要作用于静脉，钙拮抗剂主要扩张小动脉，并且二者都可扩张冠脉，因此这种联合用药合理且有效。但硝苯地平或尼卡地平与一般硝酸酯类合用时应慎重，因其可导致反射性心动过速、头痛和皮肤潮红。此种联合用药最好选择作用缓和的钙拮抗药或新型钙拮抗药，如氨氯地平，可取得良好疗效。有报导氨氯地平与硝酸酯类合用可显著增加患者的运动耐受性和减少Ｓ-Ｔ段的降低。2021/8/1238硝酸酯类和β受体阻断剂（常用）合用时，除了两类药物潜在的作用相加外（强强联合），β受体阻断剂可降低硝酸酯类所致的反射性心率加快，而硝酸酯类可降低β受体阻断剂引起的外周血管阻力增加及心室容积的扩大（取长补短）。2021/8/1239

硝酸酯类与β受体阻断药合用治疗心绞痛的效应心收缩力心室容积射血时间心率硝酸酯类↑↓↓↑普萘洛尔↓↑↑↓2021/8/1240钙拮抗药与β受体阻断药（合理）是更为合理的选择，二者的药动学作用互补。硝酸酯类：主要扩静脉，降前负荷。CCBs：扩动脉，降后负荷，常用氨氯地平。2021/8/1241END2021/8/12429、人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。03-2月-2303-2月-23Friday,February3,202310、低头要有勇气，抬头要有低气。***2/3/20234:37:56PM11、人总是珍惜为得到。03-2月-23**Feb-2303-Feb-2312、人乱于心，不宽余请。***Friday,February3,202313、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。03-2月-2303-2月-23**03F