纳米给药系统研究进展

纳米给药进展孔毅19110154林丽19110158漆永丰191101601特点：（1）易于表面修饰以提高包封率和改变分布状态，达到主动靶向目的，提高药物在体内作用的选择性；（2）稳定性较好，便于加热灭菌和贮存；（3）材料适宜，生物相容性好，毒副作用小；（4）单抗与药物连接的免疫毫微囊载药量大、可供运载的药物范围广；（5）粒径小，有利于药物对生物膜的透过，适于透皮吸收及胞内靶向；

纳米粒(nanoparticle,NP)2当药物与纳米粒载体结合后,可隐藏药物的理化特性

---其分布过程依赖于载体的理化特性被动靶向纳米粒

iv：被网状内皮系统单核巨噬细胞摄取

主要分布于肝(60%～90%)脾(2%～10%)肺(3%～10%)骨髓（﹤50nm）炎症部位富集(血管通透性增加)﹤500nm载体材料/表面性质改变时间NP靶向性3纳米粒口服

NP口服后被胃肠道中的淋巴集结(peyer‘spatches)摄取---淋巴定向性•

100nmNP可进入小肠粘膜固有层在淋巴结中富集，摄取率比其余粒子高出15～250倍•

如果粒径太大,易被小肠的上皮所截留,进入该组织的几率降低

NP靶向性---被动靶向4口服纳米粒口服给药纳米粒特点：(1)提高难吸收药物的口服生物利用度;(2)增加蛋白类药物活性，疫苗口服递药；(3)控制药物释放;(4)减少药物对胃肠黏膜的刺激;(5)提高药物在胃肠道内的稳定性5修饰纳米粒---主动靶向•半乳糖修饰：易被肝实质细胞摄取•甘露糖修饰：被Ｋ细胞摄取•抗体修饰：使纳米粒与特定抗原细胞结合,提高其专属靶向性•特异性配体修饰•ＰＥＧ等亲水性物质修饰---延长循环时间•磁性纳米粒：

可利用外加磁场而具有特定位置靶向作用

6纳米粒应用：

靶向和定位给药黏膜吸收治疗抗生素类药物治疗细胞内感染蛋白质多肽控释基因治疗

------是一种性能优良、具有广阔前景的新型治疗系统7纳米粒给药系统已成功应用于:①癌症治疗：②胞内感染：提高抗生素和抗真菌、抗病毒药治疗细胞内致病原感染疗效

③应用于口服多肽、蛋白制剂：可防止药物在消化道失活,提高生物利用度④眼或鼻用粘膜给药：如普通滴眼剂消除半衰期仅1～3min

因粘附于结膜/角膜,延长药物作用时间

8肿瘤靶向肿瘤细胞的特点：---吞噬能力较强

---组织通透性大

静脉给药纳米粒可在肿瘤内输送,从而提高疗效,减少给药剂量和毒性反应•被动靶向性：

-﹤100nm的纳米粒,能够通过肝部不连续上皮,到达肝薄壁细胞组织,能从肿瘤有隙漏的内皮组织血管中逸出而滞留在肿瘤内

-通过内吞进入细胞，避免细胞膜上Pgp作用；

-肿瘤血管壁对纳米球有生物粘附性；纳米粒靶向性应用9阿克拉霉素A-氰基丙烯酸异丁酯纳米粒：

体外抗肝细胞瘤效果均明显优于游离的阿克拉霉素A主动靶向免疫调节剂纳米囊：体内外实验证实其抗转移瘤的作用比游离状态制剂更有效栓塞化疗：阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒-碘油乳剂，具有良好的肝靶向性、缓释性及生物可降解性磁性纳米粒肿瘤靶向10一些微生物可透过细胞膜在细胞内生长繁殖引起病变---胞内感染，如白色念珠菌、伤寒沙门菌、单核细胞增多性李斯特菌、病毒等。游离抗生素药物-进入感染细胞局限性：抗生素胞内活性降低、浓度有限胞内渗透性差胞内细菌处于静息或蛰伏状态，持续长时间不分裂胞内感染-抗生素纳米粒给药系统11抗生素-纳米粒：通过内吞/融合途径将药物带人细胞，提高药效；抗生素包封后,改变了其药代动力学：增加血浆半衰期和AUC值,降低了表观分布容积---允许增加最大耐药剂量,提高治疗指数；降低毒药物副作用：

如：抗结核药、氨基糖苷类的肝、肾毒性；

其他抗生素的不同副作用等胞内感染-抗生素纳米粒给药系统12例：氨苄青霉素聚氰基丙烯酸烷酯纳米粒对鼠沙门菌病的抗菌效应增加120倍纳米粒可提高药物体内捕获、滞留和生物利用度超结构自动放射摄影术显示：所载氨苄西林能影响细菌壁并通过扩散穿过细胞而作用其它抗菌素：如两性霉素B、庆大霉素、丁氨卡那霉素纳米粒等

胞内感染-抗生素纳米粒给药系统13细胞内靶向---基因治疗

一些特殊的纳米粒还可以进入细胞内结构,从而达到基因治疗的目的利用纳米技术可使DNA通过主动靶向定位于细胞将质粒DNA浓缩至50～200nm并带上负电荷,有助于其对细胞核的有效入侵;插入位点影响因素:---取决于纳米粒子的大小、结构和表面性质纳米粒的靶向性14纳米粒靶向应用

血管内靶向聚乳酸-乙醇酸(PLGA)包载抗细胞增生药物细胞松弛素B的生物降解性纳米球研究表明:载药纳米球可穿透结缔组织并被靶部位的血管壁吸收,可用介入方法将NP导入血管内病灶部位:---在血管局部组织内缓慢释放药物,维持长期局部有效药物浓度,达到有效治疗心血管再狭窄及其他血管疾病的目的15载药纳米粒脑靶向---机理：⑴纳米粒表面上包封亲水性表面活性剂,或连接聚乙二醇或其衍生物,减少与网状内皮细胞膜的亲和性,避免吞噬,提高对脑组织靶向性如：阿霉素毫微粒

以生物降解材料聚氰基丙烯酸丁酯为载体,以吐温80为包封材料制备,研究结果表明脑中阿霉素浓度是对照组的60倍.

---被覆吐温80可抑制泵出系统尤其P-糖蛋白的作用，增加脑内药物分布纳米粒的靶向性---脑靶向16载药纳米粒脑靶向：⑵纳米粒可能以胞吞(endocytosis)形式进入上皮细胞然后释放药物进入脑组织；

---最近Alyautdin等已证实包有吐温80毫微粒是以细胞内吞方式进入脑中⑶载药纳米粒可跨膜(transcytosis)通过上皮细胞层17⑷纳米粒可导致上皮细胞间的致密连接开放，使药物能以游离形式/与纳米粒连接形式穿透致密连接；⑸纳米粒被吸附于毛细血管壁，保留在脑毛细血管血液中数量增加，形成局部浓度梯度，促使跨膜转运；⑹表活剂溶解上皮细胞膜脂质，导致膜流动性增加；载药纳米粒脑靶向：18受体介导的脑靶向---主动靶向

(receptormediateddeliverysystem)血-脑屏障内皮细胞上有大量受体,通过克隆其特异性抗体,并以之为药物载体,可实现药物的脑内转运目前研究发现血-脑屏障转运系统有：己糖转运系统氨基酸转运系统载体介导的多肽转运系统脑血管转运系统等19单克隆抗体导向脑靶向脑毛细血管内皮上具有丰富的转铁蛋白受体，可介导转铁蛋白的内吞：

利用转铁蛋白受体(OX-26),把神经生长因子(NGF)连到鼠源性转铁蛋白受体抗体上,实现了神经生长因子脑内转运

脑靶向前体药物

将药物进行结构修饰，增加其脂溶性使易于穿透BBB进入中枢系统，然后修饰基团水解释放出原药。

如L-Dopa为多巴胺的前药，脂溶性增加易于透过

BBB20骨髓靶向

骨髓病变，或因肿瘤浸润、化疗药物或严重感染受到抑制等骨髓病变靶向性治疗：

提高药物在骨髓内分布骨髓活性的保护：可促使骨髓细胞自我更新、分裂增殖,并提高其活性并避免血象中不良反应如：人粒细胞集落刺激因子(G2CSF)聚氰基丙烯酸烷酯毫微粒：可提高在骨髓内分布.

纳米粒的靶向性21粒径控制：研究表明粒径是影响微粒进入骨髓的关键因素有研究报道﹤100nm微粒可进入骨髓,

粒径越小越容易，如：

5～50nm198Au颗粒40%聚集于骨髓；

10～30nm

99mTc-白蛋白毫微粒骨髓内放射量是99mTc-胶态硫的6倍

骨髓靶向22载体材料的组成和表面修饰增加胆固醇含量可显著降低肝摄取,并提高骨髓的摄取如：静注富含胆固醇的小单室脂体(64±6)nm72h后25%总剂量聚集于骨髓荷负电的磷脂酰丝氨酸可显著提高骨髓吞噬poloxamer407处理聚苯乙烯毫微粒(60nm),可使兔骨髓分布量提高约10倍，大鼠骨髓分布达3倍。骨髓靶向23主动靶向

---利用单克隆抗体或特定受体介导

抗原CD33

是急性淋巴细胞白血病(AML)细胞上一糖蛋白分子,

制备抗CD33鼠源单克隆抗体M195(IgG2a)

用于治疗10位急性淋巴细胞白血病病人,表明可快速进入骨髓特异性与白血病细胞结合,选择性杀灭病变细胞；人源单抗M195(IgG1)表明具特异性骨髓靶向性,且不导致免疫反应。骨髓靶向24其它类型纳米粒聚合物胶束(Polymericmicelles)药脂体（Pharmacosomes）固体脂质纳米粒(solidlipidnanoparticle,SLN)

或脂质纳米球(lipidnanosphere)纳米乳(Microemulsion)------25聚合物胶束(Polymericmicelles)

聚合物胶束是近年来发展的新型纳米载体。是一类同时具有亲水性和疏水性基团两亲性嵌段共聚物或接枝共聚物，在水中能自发形成核-壳结构的球形胶束，完成对药物的增溶和包裹特点：•具有亲水性外壳及疏水性内核，适合于携带不同性质的药物

•亲水性的外壳具备“隐形”特点26具有优良的组织透过性：粒径小而均匀，可在具有渗漏性血管的组织(如肿瘤、炎症区或梗死区)聚集，即所谓增强透过和滞留效应(enhancedpermeabilityandretentioneffect，EPR);具有克服血-脑屏障(BBB)的功能主动靶向性

结合特异性配体或抗体长循环特点良好的稳定性和生物相容性载药胶束特点27

药脂体（Pharmacosomes）定义:

药物通过共价键与脂质结合后(形成两亲性前体化合物)，在介质中由于溶解性质的改变而自动形成的胶体分散体系存在形式：根据药物与脂质结合的化学结构不同，超细小的囊状、胶束或聚集体大小：10～200nm，属于纳米粒范畴特点：形成的药物-载体复合物既为活性成分又充当药物载体，能提高靶向性，增加稳定性，提高药物包封率、避免药物渗漏28固体脂质