第十五章细胞信号转导

瞳孔对光反射通路两侧视束顶盖前区两侧动眼神经副核节后纤维瞳孔括约肌收缩动眼神经睫状神经节两侧瞳孔缩小光照视神经视交叉视觉细胞细胞信号转导第十五章CellCommunicationandSignalTransduction本章内容第一节信息物质(SignalingMolecules)第二节受体(Receptor)第三节信息的传递途径(PathwaysofSignalTransduction)第四节信息转导途径的相互交互联系第五节信息传递与疾病(SignalTransductionandDiseases)本章需要掌握的问题1、第一信使、第二信使、第三信使的概念2、第二信使主要包括哪些物质？3、细胞信号转导有哪些的主要途径？每条途径包括哪些第一信使和第二信使分子？每条途径能产生哪些生物学效应？4、细胞信号转导途径产生生物学效应的分子机制5、细胞信号转导与疾病发生发展的关系细胞信息传递方式①通过相邻细胞的直接接触②通过细胞分泌各种化学物质来调节其他细胞的代谢和功能具有调节细胞生命活动的化学物质称为信息物质(signalmolecules)跨膜信号转导的一般步骤特定的细胞释放信息物质信息物质经扩散或血循环到达靶细胞与靶细胞的受体特异性结合受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应第一节信息物质SignalMolecules

一、细胞间信息物质细胞间信息物质(extracellularsignalmolecules)是由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质的统称，又称作第一信使。信号分子的化学本质信号分子的信号传递方式

化学本质*蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因子、胰岛素等）*氨基酸及其衍生物（如甲状腺素、肾上腺素等）*类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等）*脂酸衍生物（如前列腺素）*气体（如一氧化氮、一氧化碳）等（一）神经递质

又称突触分泌信号(synapticsignal)

根据细胞分泌信息物质的方式，将细胞间信息物质分为四类：（二）内分泌激素

又称内分泌信号(endocrinesignal)（三）局部化学介质又称旁分泌信号(paracrinesignal

（四）气体信号

(Gassignal)*由神经元细胞分泌；*通过突触间隙到达下一个神经细胞或靶细胞；*作用时间较短。例如：乙酰胆碱、去甲肾上腺素等（一）神经递质作用的特点（二）内分泌激素作用的特点

*由特殊分化的内分泌细胞分泌；*通过血液循环到达靶细胞；*大多数作用时间较长。例如:胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等按内分泌激素的化学组成分为含氮激素如肾上腺素、甲状腺、促甲状腺激素、胰高糖素、胰岛素、生长激素等类固醇激素如性激素、皮质醇、醛固酮等按激素受体的分布部位：胞内受体激素:

甲状腺素、类固醇激素胞膜受体激素:

除甲状腺素外的其他含氮激素

激素的分类*由体内某些普通细胞分泌；*不进入血循环，通过扩散作用到达附近的靶细胞；*作用时间较短。例如:生长因子、前列腺素等。（三）局部化学介质作用的特点:有些细胞间信息物质能对同种细胞或分泌细胞自身起调节作用，称为自分泌信号(autocrinesignal)例如：*NO合酶（NOS）通过氧化L-精氨酸的胍基而产生NO

NO的生成与作用（四）气体信号传递的特点

*信号分子为气体，由体内某些普通细胞产生；*不进入血循环，通过扩散作用到达附近的靶细胞；*作用时间较短。发现一氧化氮是心血管系统的一种信号分子,在心血管系统中具有独特信号分子作用.RobertF.FurchgottLouisJ.IgnarroFeridMurad1998NobelPrizeWinnerinMedicine二、细胞内信息物质定义细胞内信息物质(intracellularsignalmolecules)

第一信使经转导使细胞内产生的传递细胞调控信号的化学物质。无机离子：如Ca2+

脂类衍生物：如甘油二酯(Diacylglycerol,DAG),神经酰胺（ceramide,Cer),花生四烯酸及其衍生物。糖类衍生物：如IP3（InositolTriphosphate)核苷酸：如cAMP、cGMP信号蛋白分子细胞内信号分子的化学本质第二信使(secondarymessenger)：

在细胞内传递信息的小分子物质。包括：

Ca2+

甘油二酯(Diacylglycerol,DAG)IP3（InositolTriphosphate)cAMP、cGMP作用的靶点：蛋白质或酶分子花生四烯酸及其衍生物神经酰胺（Cer)第二信使作用的靶点第二信使作用的靶点cAMP蛋白激酶A(PKA)cGMP蛋白激酶G(PKG)IP3内质网和肌浆网的受体DAG蛋白激酶C(PKC)Ca2+蛋白激酶C(PKC)第三信使(thirdmessenger)负责细胞核内外信息传递的物质，是一类可与靶基因特异DNA序列结合的蛋白质，又称为DNA结合蛋白，能调节基因的转录。如一些癌基因编码的蛋白质（c-fos和c-jun)。细胞原癌基因产物c-fos和c-jun与DNA的结合模式图c-fosc-jun第二信使与第三信使有何差别？1、化学本质2、作用的靶点3、靶点的结构变化或功能改变第二信使与第三信使的比较第二信使第三信使化学本质作用的靶点靶点的结构变化或功能改变蛋白质或酶分子靶基因特异DNA序列小分子物质蛋白质分子激活靶基因特异DNA序列，调节基因的转录使蛋白质或酶磷酸化，激活酶或底物蛋白质细胞内信号传递的级联放大反应第二节受体

Receptor受体的定义是细胞膜上或细胞内能特异识别生物活性分子并与之结合的成分，它能把识别和接受的信号,并正确无误地将信号放大和传递到细胞内部，进而引起生物学效应。化学本质：蛋白质，个别是糖脂。细胞膜受体细胞内受体配体(ligand)：能与受体特异性结合的生物活性分子，通常称为信号分子。一、受体的分类、一般结构与功能膜受体（Cell-surfacereceotorormembranereceotor)细胞内受体(Intracellularreceptor)分类存在于细胞质膜上的受体，绝大部分是镶嵌糖蛋白。根据其结构和转换信号的方式又分为四大类：（一）膜受体(membranereceptor)环状受体（离子通道受体）G蛋白偶联受体单跨膜受体具有鸟嘌呤环化酶活性的受体1.环状受体——配体依赖性离子通道

主要是神经递质类受体，如乙酰胆碱受体2.G蛋白偶联受体(G-proteincoupledreceptors,GPCRs)又称七个跨膜螺旋受体S--SS（1）G蛋白偶联受体的结构特点*受体的N端在细胞的外侧，中段形成7个跨膜螺旋、三个细胞外环和三个细胞内环，C端位于细胞内。*受体是糖蛋白，糖基化主要发生在N端，不同的受体有不同的糖基化。S--SS

*胞外的第二和第三个环有高度保守的半胱氨酸，形成连接第二和第三个环的二硫键，维持受体胞外的空间结构。151161171181191200ADA1A_RABIT

PFSAIFEILGYWAFGRVFCNIWAAVDVLCCTASIISLCVISIDRYIGVSYQ9DBL0_MOUSE

PFSATLEVLGYWVLGRIFCDIWAAVDVLCCTASILSLCAISIDRYIGVRYQ6IRH4_RAT

PFSATLEVLGYWVLGRIFCDIWAAVDVLCCTASILSLCAISIDRYIGVRYADA1A_RAT

PFSAIFEILGYWAFGRVFCNIWAAVDVLCCTASIMGLCIISIDRYIGVSYADA1A_HUMANPFSAIFEVLGYWAFGRVFCNIWAAVDVLCCTASIMGLCIISIDRYIGVSYADA1B_RATPFSATLEVLGYWVLGRIFCDIWAAVDVLCCTASILSLCAISIDRYIGVRYADA1B_MESAU

PFSATLEVLGYWVLGRIFCDIWAAVDVLCCTASILSLCAISIDRYIGVRYQ8BV77_MOUSEPFSAIFEILGYWAFGRVFCNIWAAVDVLCCTASIMGLCIISIDRYIGVSYADA1A_MOUSE

PFSAIFEILGYWAFGRVFCNIWAAVDVLCCTASIMGLCIISIDRYIGVSYADA1A_CAVPOPFSAIFEILGYWAFGRVFCNIWAAVDVLCCTASIMSLCIISIDRYIGVSYQ96RE8_HUMANPFSAIFEVLGYWAFGRVFCNIWAAVDVLCCTASIMGLCIISIDRYIGVSHQ9TSW7_PIGPFSAIFEILGYWAFGRVFCNIWAAVDVLCCTASIMGLCIISIDRYIGVSYADA1B_MOUSEPFSATLEVLGYWVLGRIFCDIWAAVDVLCCTASILSLCAISIDRYIGVRYADA1A_BOVINPFSAIFEILGYWAFGRVFCNVWAAVDVLCCTASIMGLCIISIDRYIGVSYADA1D_MOUSEPFSATMEVLGFWPFGRTFCDVWAAVDVLCCTASILSLCTISVDRYVGVRHQ9QW71_9MURI

PFSATMEVLGFWAFGRTFCDVWAAVDVLCCTASILSLCTISVDRYVGVRHADA1D_RAT

PFSATMEVLGFWAFGRTFCDVWAAVDVLCCTASILSLCTISVDRYVGVRHADA1B_HUMANPFSAALEVLGYWVLGRIFCDIWAAVDVLCCTASILSLCAISIDRYIGVRYQ9MYI8_RABITPFSAALEVLGYWVLGRIFCDIWAAVDVLCCTASILSLCAISIDRYIGVRY

*C-端有一个非常保守的半胱氨酸，被棕榈酰化，使受体的胞内部分锚定于质膜。*胞内的第二和第三个环能与G-蛋白相偶联。S--SS（2）G蛋白(guanylatebindingprotein)是一类可与GTP或GDP可逆性结合、位于细胞膜胞浆面的蛋白质，由、、三个亚基组成。与GTP或GDP结合的亚基是亚基G蛋白的模式图G蛋白的三维空间结构图细胞膜外侧细胞膜内侧Ｇ蛋白的类型及作用G蛋白有两种构象：非活化型和活化型非活性型受体：GDP与亚基结合，三个亚基聚合为三聚体。

活性型受体：GTP与亚基结合，二聚体与亚基解离。激动型G蛋白和抑制型G蛋白的作用机制（3）G蛋白偶联受体与G蛋白之间的相互作用第一信使与G蛋白受体结合，使受体的空间结构发生改变G蛋白与G蛋白受体偶联G蛋白亚基空间构象改变，GDP脱落，GTP与亚基结合，形成有活性的G蛋白激活下游的蛋白激酶酶产生第二信使生物学效应酶或其他功能蛋白功能改变亚基具有GTP酶活性，可水解GTP,使GTP变为GDP亚基的空间构象发生改变，与二聚体结合，形成三聚体无活性的G蛋白霍乱毒素的作用机制：使G蛋白的s亚基ADP-核糖基化，导致s亚基丧失GTP酶活性，使G蛋白持续激活。Whoopingcough百日咳毒素GiGiADP-核糖GI（活化型）百日咳毒素TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine2004BuckLandAxelR(1991)Anovelmultigenefamilymayencodeodorantreceptor:amolecularbasisforodorrecognition.Cell,65:175-187BuckLAxelR破解嗅觉之谜

嗅觉系统怎样把上千种的气味分子区分开来?大脑怎样处理不同的嗅觉信息来区分不同的气味?

每个气味受体能识别多种气味，每种气味也能被多个气味受体识别。因此，气味感受器是通过一种复杂的合作方式一起识别气味。

理查德·阿克塞尔和琳达·巴克在嗅觉领域的研究帮助人们了解嗅觉系统。他们获得诺贝尔奖的主要研究成就是发现了一个大型基因组群，其中有1000多个不同的基因(人类基因的3%)，这也同时带来了对相同数量受体蛋白的发现。DulacC,AxelR.Anovelfamilyofgenesencodingputativepheromonereceptorsinmammals.Cell.1995Oct20;83(2):195-206.MombaertsP,WangF,DulacC,ChaoSK,NemesA,MendelsohnM,EdmondsonJ,AxelR.Visualizinganolfactorysensorymap.Cell.1996Nov15;87(4):675-86.

VosshallLB,WongAM,AxelR.

Anolfactorysensorymapintheflybrain.

Cell.2000Jul21;102(2):147-59.GogosJA,OsborneJ,NemesA,MendelsohnM,AxelR.Geneticablationandrestorationoftheolfactorytopographicmap.

Cell.2000Nov10;103(4):609-20.ScottK,BradyRJr,CravchikA,MorozovP,RzhetskyA,ZukerC,AxelR.AchemosensorygenefamilyencodingcandidategustatoryandolfactoryreceptorsinDrosophila.

Cell.2001Mar9;104(5):661-73.

WongAM,WangJW,AxelR.SpatialrepresentationoftheglomerularmapintheDrosophilaprotocerebrum.

Cell.2002Apr19;109(2):229-41.

WangJW,WongAM,FloresJ,VosshallLB,AxelR.Two-photoncalciumimagingrevealsanodor-evokedmapofactivityintheflybrain.

Cell.2003Jan24;112(2):271-82.Axel发表的主要论文:ZouZ,HorowitzLF,MontmayeurJP,SnapperS,BuckLB.Genetictracingrevealsastereotypedsensorymapintheolfactorycortex.

Nature.2001Nov8;414(6860):173-9.

SamM,VoraS,MalnicB,MaW,NovotnyMV,BuckLB.Neuropharmacology.Odorantsmayarouseinstinctivebehaviours.

Nature.2001Jul12;412(6843):142.MontmayeurJP,LiberlesSD,MatsunamiH,BuckLB.Acandidatetastereceptorgenenearasweettastelocus.

NatNeurosci.2001May;4(5):492-8.MatsunamiH,MontmayeurJP,BuckLB.Afamilyofcandidatetastereceptorsinhumanandmouse.

Nature.2000Apr6;404(6778):601-4.

MalnicB,HironoJ,SatoT,BuckLB.Combinatorialreceptorcodesforodors.

Cell.1999Mar5;96(5):713-23.

MatsunamiH,BuckLB.Amultigenefamilyencodingadiversearrayofputativepheromonereceptorsinmammals.Cell.1997Aug22;90(4):775-84.BuckLB.Unravelingchemosensorydiversity.Cell.1995Nov3;83(3):349-52.ResslerKJ,SullivanSL,BuckLB.Informationcodingintheolfactorysystem:evidenceforastereotypedandhighlyorganizedepitopemapintheolfactorybulb.Cell.1994Dec30;79(7):1245-55.ResslerKJ,SullivanSL,BuckLB.Azonalorganizationofodorantreceptorgeneexpressionintheolfactoryepithelium.Cell.1993May7;73(3):597-609.NgaiJ,DowlingMM,BuckL,AxelR,ChessA.Thefamilyofgenesencodingodorantreceptorsinthechannelcatfish.

Cell.1993Mar12;72(5):657-66.Buck发表的主要论文:这类受体的共同特点是：均为糖蛋白只有一个跨膜肽段，受体的二级结构主要是螺旋胞外区为配体结合部位胞内区有酪氨酸蛋白激酶功能结构区（又称SH1,Srchomology1domain，与Src的酪氨酸蛋白激酶区同源）：位于C末端，包括ATP结合和底物结合两个功能区。

3.单个跨膜螺旋受体（1）具有酪氨酸蛋白激酶活性的受体（2）非酪氨酸蛋白激酶活性的受体单个跨膜螺旋受体的种类:传递信息方式（途径）

激活酶或底物蛋白质配体+受体受体二聚化激活受体本身的酪氨酸蛋白激酶活性

激活酶或连接蛋白产生生物学效应TPK受体型：非TPK受体型：配体+受体受体二聚化激活胞液中的酪氨酸蛋白激酶

产生生物学效应与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰岛素受体insulingrowthfactorreceptor,IGF-R

表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGF-R)。酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）EGF:表皮生长因子IGF-1:胰岛素样生长因子PDGF:血小板衍生生长因子FGF:成纤维细胞生长因子催化型受体被激活后的作用：（1）催化受体自身酪氨酸磷酸化受体二聚化自身磷酸化（2）催化底物蛋白（也称为靶蛋白）的酪氨酸磷酸化与配体结合后，可与胞液中的酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。非酪氨酸蛋白激酶受体型4.具有鸟嘌呤环化酶活性的受体胞外胞内膜受体可溶性受体PKHGCGC具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构PKH：激酶样结构域，GC：鸟苷酸环化酶结构域膜受体的配体:心钠素、鸟苷蛋白可溶性受体的配体：NO和CO膜受体小结胞外胞内膜受体可溶性受体PKHGCGC（D）具有鸟嘌呤环化酶活性的受体

1、受体的结构（二）胞内受体(intracellularreceptor)位于细胞浆和细胞核中的受体，全部为DNA结合蛋白。（1）高度可变区：位于N端，具有转录活性（2）DNA结合区：含有锌指结构（3）激素结合区：位于C端，结合激素、热休克蛋白，使受体二聚化，激活转录（4）铰链区核受体结构示意图2、相关配体类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等3、功能多为反式作用因子，当与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，调节基因转录。二、受体作用的特点高度专一性高度亲和力可饱和性特定的作用模式可逆性配体浓度受体饱和度（％）配体－受体结合曲线

三、受体活性的调节磷酸化与脱磷酸化作用膜磷脂的代谢的影响酶促水解作用Ｇ蛋白的调节1、受体的化学修饰2、受体的合成第三节信息的传递途径SignalTransductionPathway

一、膜受体介导的信息传递

cAMP-蛋白激酶途径–

Ca2+-依赖性蛋白激酶途径

cGMP-蛋白激酶途径

酪氨酸蛋白激酶途径核因子途径

TGF-β途径（一）cAMP-蛋白激酶Ａ途径组成：胞外信息分子受体G蛋白腺苷酸环化酶(adenylatecyclase，AC)cAMP蛋白激酶A(proteinkinaseA，PKA)细胞外信号分子胰高血糖素肾上腺素促肾上腺皮质素生长激素抑制素胰岛素抗血管紧张素IIcAMPATPACPPiAMPPDEH2O磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)腺苷酸环化酶(adenylatecyclase,AC)1.cAMP的合成与分解腺苷酸环化酶的结构腺苷酸环化酶的激活过程第一信使与受体结合G蛋白与受体偶联激活G蛋白激活腺苷酸环化酶生长激素抑制素胰岛素抗血管紧张素II胰高血糖素肾上腺素促肾上腺皮质素PPiATPACMg2+cAMP5´-AMP

磷酸二酯酶H2OMg2+cAMP生成与分解的调节激活抑制茶碱抑制2．cAMP的作用机理:cAMP与蛋白激酶A的调节亚基结合调节亚基发生构象变化调节亚基脱落,催化亚基活性中心暴露激活蛋白激酶A的激活机理3．PKA的作用⑴对代谢的调节作用通过对效应蛋白的磷酸化作用，实现其调节功能。激素（胰高血糖素、肾上腺素等）+受体腺苷环化酶（无活性）腺苷环化酶（有活性）ATPcAMP糖原合酶糖原合酶-P

PKA(无活性)PKA(有活性)磷酸化酶b激酶磷酸化酶b激酶-P糖原磷酸化酶b

糖原磷酸化酶a-PPiPi磷蛋白磷酸酶-1Pi磷蛋白磷酸酶-1磷蛋白磷酸酶-1–––PKA（有活性）磷蛋白磷酸酶抑制剂-P磷蛋白磷酸酶抑制剂

受cAMP调控的基因中，在其转录调控区有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，称为cAMP应答元件(cAMPresponseelement,CRE)。可与cAMP应答元件结合蛋白

(cAMPresponseelementboundprotein,CREB)相互作用而调节此基因的转录。(2)对基因表达的调节作用GsACATPcAMPCCRRCC蛋白磷酸化RR2cAMP2cAMPCREBNPiPiPi转录活化域DNA结合域细胞膜核膜ＣＣ结构基因ＣＲＥＢＣＲＥＢ细胞核PiPiＣＲＥＢPiＣＲＥＢPiＣＲＥDNA蛋白质cAMP-蛋白激酶途径总结ATPcAMP蛋白激酶A蛋白质或酶磷酸化酶活性改变基因转录加快蛋白质合成加速生物效应AMP磷酸二酯酶RGAC霍乱毒素（二）Ca2+－依赖性蛋白激酶途径1.Ca2+－磷脂依赖性蛋白激酶途径2.Ca2+－钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径1.Ca2+－磷脂依赖性蛋白激酶途径组成:胞外信息分子蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C(phospholipaseC,PI-PLC)甘油二脂(diacylglycerol,DAG)三磷酸肌醇(inositol1,4,5triphosphate,IP3)受体,G蛋白(Gp)Ca++(1)DAG，IP3的生物生成和功能PIP2PLCDAG+IP３磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)DAG，IP3的生物生成示意图磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)细胞膜DAG，IP3的功能DAG：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激活PKCIP3

：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内Ca2+释放(2)PKC的结构与生理功能结构与分型：其氨基酸序列有四个保守区（C1、C2、C3、C4)和可变区（Ｖ），分为调节域和催化域。C1：富含Cys，DAG、TPA结合部位C2：Ca2+结合部位调节域C3：ATP结合部位C4：结合底物并进行磷酸化转移的场所催化域

②调节基因表达PKC对基因的活化分为早期反应和晚期反应。*PKC的生理功能①调节代谢活化的PKC引起一系列靶蛋白的丝、苏氨酸残基磷酸化。靶蛋白包括：质膜受体、膜蛋白和多种酶。PKC对基因的早期活化和晚期活化2.Ca2+－钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径组成:受体G蛋白PLCIP3Ca2+钙调蛋白CaM激酶(Ca2+－CaM激酶途径)钙调蛋白(calmodulin,CaM)的结构:

有四个Ca2+结合位点。钙调蛋白与Ca2+一起激活CaM激酶，使多种功能蛋白质（丝、苏氨基酸残基）磷酸化。例如：使腺苷酸环化酶、环化腺苷酸磷酸二酯酶、PKA、胰岛素受体磷酸化。RAARPLC+[Ca2+]效应CalmodulinPIP2[IP3][DG]蛋白激酶C蛋白质磷酸化效应Ca2+－依赖性蛋白激酶途径小结CaM激酶Ca2+（三）cGMP-蛋白激酶G途径受体鸟苷酸环化酶(guanylatecyclase,GC)cGMP,蛋白激酶G(proteinkinaseG，PKG)1、组成2、cGMP的合成和降解

GTPGＣMg2+PPicGMP磷酸二酯酶H2OCa2+或Mg2+5´-GMPGC以可溶性或膜结合形式存在：可溶性GC膜结合型GC胞外胞内膜受体可溶性受体PKHGCGC

心钠素是目前唯一以cGMP为第二信使的激素,可活化膜结合GC,使细胞内cGMP浓度升高。效应：松弛血管平滑肌、增加尿钠、降低血压。

NO：硝酸甘油、硝普盐、亚硝酸钠和叠氮钠等可活化可溶性GC，从而使细胞内cGMP浓度升高。效应：血管平滑肌松弛，扩张血管使有关蛋白或酶类的丝氨酸、苏氨酸残基磷酸化NOCOGCPKGGCG蛋白GTPcGMP：激素（心钠素）R胞膜3、蛋白激酶G（PKG）的激活与生理效应主要生理效应：血管平滑肌松弛增加尿钠