影响自体活性物质的药物

影响自体活性物质的药物2/7/20231第一页，共四十四页，2022年，8月28日自体活性物质包括：前列腺素组胺5-羟色胺白三烯血管活性肽类（P物质、激肽类、血管紧张素、利尿钠肽、血管活性肠肽、降钙素基因相关肽、神经肽Y和内皮素）一氧化氮腺苷2/7/20232第二页，共四十四页，2022年，8月28日自体活性物质共同特征：均由本身作用的靶组织形成。一般寿命短暂。自体活性物质和循环激素区别：它是由许多组织而非特定内分泌腺产生的，不需由血液循环运送到远处的靶器官发挥作用。2/7/20233第三页，共四十四页，2022年，8月28日第一节膜磷脂代谢产物类药物及拮抗药一、花生四烯酸AA的代谢和生物转化2/7/20234第四页，共四十四页，2022年，8月28日二、前列腺素和血栓素药理作用1.血管平滑肌：PGI2扩血管，TXA2、PGF2α收缩血管。2.内脏平滑肌：3.血小板：PGI2抑制血小板聚集,TXA2促进血小板聚集4.中枢和外周神经系统2/7/20235第五页，共四十四页，2022年，8月28日临床应用作用广泛，半衰期短1.作用于心血管PGs类药物：PGE1前列地尔、PGI2依前列醇与依洛前列素2.抗消化性溃疡的PGs类药物：PGE1米索前列醇、恩前列素3.PGs类生殖系统药物：地诺前列酮PGE2、硫前列酮、卡前列素4.阳萎：PGE1作用类似罂粟碱，海绵体注射治疗男性勃起障碍，持续1-3小时。无循环系统副作用和海绵体损伤5.原发性肺动脉高压:静脉注射PGI2依前列醇疗效显著。2/7/20236第六页，共四十四页，2022年，8月28日三、白三烯及其拮抗药白三烯：又称过敏性慢反应物质（SRS-A），作用缓慢而持久。包括：LTA4、LTB4、LTC4、LTD4

、LTE4

、LTF4药理作用1.呼吸系统：LTC4、LTD4、

LTE4收缩小气道平滑肌作用是组胺的1000倍2.心血管系统：LTC4、LTD4

、

LTE4血压下降3.炎症与过敏反应：LTB4参与炎症反应，LTC4、LTD4

使小动脉收缩，小静脉扩张，微血管通透性增加2/7/20237第七页，共四十四页，2022年，8月28日白三烯拮抗药分类1.羟乙酰苯类：EPL-557122.LTD4结构类似物:扎鲁司特3.LTB4受体阻断药：VML2954.白三烯合成抑制药：齐留通2/7/20238第八页，共四十四页，2022年，8月28日四、血小板活化因子（PAF）血小板活化因子：是一种强效生物活性磷脂，由白细胞、血小板、内皮细胞多种细胞和组织产生。作用机制：激活磷脂酰肌醇、钙信使系统及相关蛋白激酶，使某些蛋白质发生磷酸化并产生广泛的生物学效应。1、PAF的生物效应血小板聚集、中性粒细胞聚集和释放、产生大量活性氧、白三烯等炎症介质，引起低血压、血管通透性增加、肺动脉高压、支气管收缩、呼吸抑制、过敏反应、炎症反应等。2/7/20239第九页，共四十四页，2022年，8月28日静脉注射降低外周血管阻力和降低血压；静注小剂量增加冠脉血流；大剂量减少冠脉血流；皮内注射先收缩局部血管，后形成风团和皮肤潮红。增加血管通透性作用是组胺和缓激肽的1000倍血小板聚集的强效诱导剂最强效的致溃疡剂2/7/202310第十页，共四十四页，2022年，8月28日2、PAF拮抗药主要用于治疗哮喘、败血症休克等。分类：分天然和合成两大类（研究中）1、天然PAF受体拮抗药：银杏苦内酯B2、天然化合物衍生的PAF受体拮抗药：MK2873、含季铵盐的PAF结构类似物：TCV3094、含氮杂环化合物:WEB20862/7/202311第十一页，共四十四页，2022年，8月28日第二节5-羟色胺类药物及拮抗药5-羟色胺（5-HT）又名血清素。1、作为自体活性物质，约90%合成和分布于肠嗜铬细胞。2、作为神经递质，主要分布于松果体和下丘脑，参与疼痛、睡眠、体温等的调节。3、CNS的5-HT可能与精神病、偏头痛等有关。2/7/202312第十二页，共四十四页，2022年，8月28日5-HT的受体（见表30-1）一、5-HT及其受体激动药药理作用1.心血管系统：静注数微克，引起血压的三相反应A.短暂的降压：激动5-HT3受体，心脏负性频率B.持续数分钟血压升高：激动5-HT2受体，肾肺血管收缩C.长时间的低血压：骨骼肌血管舒张2.平滑肌：激动胃肠道平滑肌5-HT2受体和肠壁内神经节细胞5-HT4受体，胃肠平滑肌收缩，支气管平滑肌收缩。3.神经系统:镇静、嗜睡、影响体温调节和运动功能。2/7/202313第十三页，共四十四页，2022年，8月28日常见的5-HT受体激动药舒马普坦：5-HT1D，目前急性偏头痛疗效最好的主要的药物，收缩脑内血管。新药有佐米曲普坦、那拉曲坦、雷扎曲坦丁螺环酮、吉哌隆、伊沙匹隆：5-HT1A

，有效的抗焦虑药物西沙必利、伦扎必利：5-HT4，胃食管反流症右芬氟拉明：5-HT，直接刺激下丘脑饱感中枢，减弱下丘脑的摄食中枢，抑制食欲，减肥治疗。优点：不影响蛋白质的摄入，没有精神兴奋作用及升血压作用，亦无成瘾性。

2/7/202314第十四页，共四十四页，2022年，8月28日二、5-HT拮抗药1.赛庚啶、苯赛啶：选择阻断5-HT2A、阻断H1受体、较弱抗胆碱、轻微中枢抑制：预防偏头痛发作及荨麻疹等，不做首选。2.昂丹司琼、多拉司琼、格拉司琼：选择阻断5-HT3，强大镇吐，癌症手术化疗的严重恶心、呕吐。3.麦角生物碱类5-HT拮抗药

A、胺生物碱类，美西麦碱：偏头痛的预防；麦角新碱口服，5-HT2，产后或流产后止血；

B、肽生物碱类，麦角胺：偏头痛的诊断与治疗，比舒马普坦选择性差。恶心、呕吐，腿无力、中毒后指尖和足尖麻木，心前区疼痛。2/7/202315第十五页，共四十四页，2022年，8月28日酮色林，口服，阻5-HT2A,阻α1，H1

氯氮平,阻断5-HT2A/2C2/7/202316第十六页，共四十四页，2022年，8月28日一、组胺组胺是非常重要的自身活性物质之一。组胺主要存在于肥大细胞及嗜碱性粒细胞中。因此，皮肤、支气管粘膜和肠粘膜中组胺浓度较高。组胺常与蛋白质结合，物理或化学等刺激能使肥大细胞脱颗粒，导致组胺释放。第三节组胺和抗组胺药2/7/202317第十七页，共四十四页，2022年，8月28日第十八页，共四十四页，2022年，8月28日主要作为临床诊断药和药理研究工具药，无治疗用途。药用的均为人工合成品。性质不稳定，口服在消化道易被破坏。主要影响心血管、平滑肌和腺体的分泌功能，且其作用有明显的种属特异性。2/7/202319第十九页，共四十四页，2022年，8月28日药理作用1.对心血管的作用正性肌力作用、扩张血管、对血小板功能产生影响。可引起强而持久的血压下降，大剂量休克。其引起的血压下降需同时用H1、H2受体阻断药，才能完全取消。皮内注射组胺，特征性三重反应局限性红斑，毛细血管扩张所致；红斑上形成丘疹，毛细血管通透性增加所致；丘疹周围形成红晕，小动脉扩张所致；2/7/202320第二十页，共四十四页，2022年，8月28日2.对腺体的作用

H2介导，是胃腺分泌的强剌激剂，可直接兴奋胃腺胃壁细胞与主细胞，使胃酸与胃蛋白酶分泌增加。3.对平滑肌的作用

H1介导，兴奋各种平滑肌，但种属及组织差异性很大。豚鼠的支气管平滑肌最为敏感，可引起支气管强烈收缩，至窒息死亡。支气管哮喘患者及某些肺部疾病者对组胺很敏感。此外还可兴奋胃肠道，使其收缩增加。2/7/202321第二十一页，共四十四页，2022年，8月28日临床主要用组胺鉴别有无真性胃酸缺乏症，如萎缩性胃炎与胃癌。皮下注射组胺后无胃酸分泌，则可诊断为真性胃酸缺乏症。2/7/202322第二十二页，共四十四页，2022年，8月28日培他司汀（抗眩啶）H1受体激动药，比组胺弱。特点是扩张血管同时不增加毛细血管的通透性，却能增加内耳的血流量，缓解内耳血管痉挛，减轻迷路积水,用于治疗美尼尔氏综合症，头痛、慢性缺血性脑病。H2受体激动药：英普咪定，用于胃功能检查H3受体激动药：α-甲基组胺2/7/202323第二十三页，共四十四页，2022年，8月28日二、抗组胺药(一)H1受体阻断药

第一代：苯海拉明、异丙嗪（非那根）、曲比那敏（扑敏宁）、氯苯那敏（扑尔敏）等缺点：中枢活性强、受体特异性差，明显镇静和抗胆碱作用，表现为“困倦、耐药、作用时间短、口鼻眼干等”第二代：西替利嗪（仙特敏）、美喹他嗪、阿司咪唑（息斯敏）、阿伐斯汀（新敏乐）、左卡巴斯汀（立复汀）、米唑斯汀、盐酸非索非那定（乐敏）等。特点：大多长效、无嗜睡作用、对喷嚏、清涕和鼻痒效果好、而对鼻塞效果较差的特点。2/7/202324第二十四页，共四十四页，2022年，8月28日药理作用及机制1.抗H1受体作用

完全对抗组胺所致支气管、胃肠平滑肌收缩作用。加强局部毛细血管收缩，降低通透性。对组胺引起的血管扩张和血压下降，H1受体阻断药对低血压控制较差，仅有部分拮抗作用。2/7/202325第二十五页，共四十四页，2022年，8月28日2.中枢抑制作用第一代多见，以苯海拉明、异丙嗪作用最强。第二代H1受体阻断药氯雷他定、西替利嗪、阿司咪唑等几无中枢抑制作用。3.其他作用抗晕、镇吐作用，可能与其中枢抗胆碱作用有关。异丙嗪、苯海拉明，类东莨菪碱作用咪唑斯汀对鼻塞显著疗效。异丙嗪作为冬眠合剂成分。2/7/202326第二十六页，共四十四页，2022年，8月28日临床应用1.皮肤粘膜变态反应性疾病：荨麻疹、过敏性鼻炎、结膜炎；昆虫咬伤的皮肤瘙痒和水肿；血清病、药疹、接触性皮炎；对支气管哮喘效差，对过敏性休克无效。2.晕动病及呕吐：常用苯海拉明、异丙嗪。东莨菪碱预防和治疗最有效，口服、注射。3.其他：异丙嗪对抗氨茶碱的中枢兴奋和失眠等副作用，人工冬眠。2/7/202327第二十七页，共四十四页，2022年，8月28日不良反应1.镇静、嗜唾、乏力，故服药期间应避免驾驶车、船和高空作业。以第一代苯海拉明、异丙嗪最明显，第二代多无。2.消化道反应：口干和呼吸道干燥、食欲不振、恶心、呕吐、上腹痛、便秘或腹泻等。第一代多见3.粒细胞减少，溶血性贫血。4.特非那定、阿司米唑，尖端扭转性室性心动过速，尤其合用红霉素、罗红霉素、抗真菌药时，退出市场。2/7/202328第二十八页，共四十四页，2022年，8月28日(二)H2受体阻断药

它选择性阻断H2受体，拮抗组胺引起的胃酸分泌，对H1受体无作用。H2受体阻断药是治疗消化性溃疡的药物。临床应用的有西米替丁雷尼替丁法莫替丁尼扎替丁2/7/202329第二十九页，共四十四页，2022年，8月28日H3、H4受体拮抗剂研究中。2/7/202330第三十页，共四十四页，2022年，8月28日第四节多肽类一、激肽类1、激肽(Kinin)：缓激肽胰激肽激肽原激肽释放酶激肽血浆中高分子量激肽原（HMW）激肽释放酶缓激肽，半衰期短组织中低分子量激肽原（LMW）激肽释放酶胰激肽2/7/202331第三十一页，共四十四页，2022年，8月28日激肽生成后很快被组织和血浆中的激肽酶降解失活。激肽酶：激肽酶Ⅰ：使血管扩张剂失活。激肽酶Ⅱ：（血管紧张素转化酶）激肽的药理作用1）扩张血管，血压降低。2）收缩平滑肌，哮喘患者的支气管收缩3）提高毛细血管的通透性4）致痛、致炎作用。强致痛剂2/7/202332第三十二页，共四十四页，2022年，8月28日激肽的作用机制1.激肽+受体（B1、B2）激活PLA2，释放出AA，产生PGS2.激肽对靶器官的直接作用2/7/202333第三十三页，共四十四页，2022年，8月28日2、影响激肽释放酶-激肽系统的药物1）抑肽酶：临床主要用于急性胰腺炎、中毒性休克。2）激肽受体阻断药：艾替班特2/7/202334第三十四页，共四十四页，2022年，8月28日二、内皮素（endothelins，ETs）有三种异型体，分别为ET1、ET2、ET3ET1主要在内皮细胞表达ET2主要在肾脏表达ET3多在神经系统和肾小管上皮细胞表达

ET是至今发现最强的缩血管物质，在体内外均可产生强而持久的血管收缩作用。2/7/202335第三十五页，共四十四页，2022年，8月28日1.ETs的生物学作用1）收缩血管作用2）促进血管平滑肌细胞分裂3）收缩内脏平滑肌4）正性肌力作用2.内皮素拮抗药1）内皮素受体阻断药A、肽类内皮素受体阻断药：FR139371B、非肽类内皮素受体阻断药：PD1567072）内皮素转化酶抑制药(研究中）2/7/202336第三十六页，共四十四页，2022年，8月28日三、利尿钠肽分类心房利尿钠肽（ANP）脑利尿钠肽（BNP）排钠利尿、舒张血管C型利尿钠肽（CNP）ANP：具有很强的排钠利尿、舒张血管、降低血压作用，并有抑制肾素、加压素和醛固酮的分泌。ANP的作用机制：与受体结合，兴奋鸟苷酸环化酶，使cGMP增加而产生作用。2/7/202337第三十七页，共四十四页，2022年，8月28日四、P物质（SP）生物学活性1、具有强大的血管舒张、降压作用，特点为对小动脉为舒张、对小静脉为收缩。2、具有强烈的内脏平滑肌兴奋作用，引起支气管强烈收缩、胃肠道及子宫平滑肌收缩。3、可刺激唾液分泌和排钠利尿。4、可刺激肥大细胞脱颗粒及巨噬细胞合成、释放溶酶、LTC4、PGD2、TXB等花生四烯酸代谢物。2/7/202338第三十八页，共四十四页，2022年，8月28日五、血管紧张素肾素-血管紧张素系统血管紧张素转化酶抑制药及其受体抑制药六、其他降钙素基因相关肽（CGRP）神经肽Y2/7/202339第三十九页，共四十四页，2022年，8月28日第五节一氧化氮及其供体与抑制药一氧化氮是近年发现的一种新的细胞信使物质。一、NO的合成与生物学特性L-Arg+O2

NOS

NO+胍氨酸NOS分两种亚型：诱生型（iNOS）结构型（cNOS）2/7/202340第四十页，共四十四页，2022年，8月28日二、NO的作用和应用机制：激活鸟苷酸环化酶，GTPcGMPcGMP为第二信使分子，进一步刺激cGMP激酶，