新药的原料药研究

第二章新药的药学研究新药的原料药研究新药(Newdrugs)：未曾在中国境内上市销售的药品。分为中药和天然药物，化学药物以及生物制品三类。药品（Drugs）：用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理功能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质。药品质量特性(Qualitycharacters)：

安全性、有效性、稳定性、可控性及临床使用顺应性。新药的原料药研究新药研发研：研究。确定候选药物发：开发。确定药物以后的工作。靶标的确立模型的建立先导化合物的发现先导化合物的优化新药的原料药研究1）药学研究工艺研究（药物合成、提取、制剂）2）药理毒理研究主要药效学药动学安全性评价一般药理学急性毒性研究长期毒性研究制剂安全性(溶血,刺激性,过敏性)特殊毒性研究质量标准稳定性临床前IND

新药的原料药研究药学研究是指从化学方面对新药进行研究和考察，以确保药品的质量，达到标准化、规范化。药学研究是新药研究的基础，并贯穿新药研究的全过程。

什么是药学研究？新药的原料药研究药学研究贯穿新药研究的全过程查阅文献，市场调研，立题研讨；临床前研究：如药物苗头评选，合成路线优选，制剂工艺探索，最佳剂型选择，稳定性试验的考察，大规模生产的可行性论证等；临床研究阶段：上市药物稳定性的进一步考察，临床药学研究，生产工艺改进，降低成本等。新药的原料药研究药学研究的主要内容①研究新药的化学结构、理化性质、鉴别、检查和含量测定方法；②研制出安全、有效、可控、稳定和使用方便的新药剂型；③研制出适合于工业生产的原料药及其制剂的技术工艺路线④质量研究：包括理化性质、纯度检查、溶出度、含量测定等⑤质量标准草案及起草说明⑥稳定性研究⑦临床研究用样品及其检验报告⑧产品包装材料及其选择依据新药的原料药研究新药药学研究包括（化学药物）：

新药原料药研究(Crudedrug)新药制剂学研究Pharmaceuticalpharmacy新药质量标准研究Qualityspecification制剂研发的目的就是将药物必须制成剂型用于临床。保证药物的药效，降低毒副作用，提高临床使用的顺应性。为药理毒理研究、制剂研究、临床研究提供合格的原料药，为质量研究提供详细的信息，通过对工艺全过程的控制保证生产工艺的稳定、可行。药品的质量研究与质量标准的制订是药物研究的核心。药品质量标准是否科学、合理、可行，直接关系到药品质量的可控性，以及安全性和有效性。

新药的原料药研究

原料药的制备是药物研究和开发的基础，是药物研发的起始阶段，其主要目的是为药物研发过程中药理毒理、制剂、临床等研究提供合格的原料药，为质量研究提供信息，通过对工艺全过程的控制保证生产工艺的稳定、可行，为上市药品的生产提供符合要求的原料药。原料药制备研发过程：确定目标化合物设计合成路线制备目标化合物

中试研究和工业化生产

工艺优化

结构确证

第一节新药的原料药研究新药的原料药研究一、确定目标化合物二、合成路线的设计及优选三、制备目标化合物

四、化学结构的确证五、规范化命名六、理化性质的研究七、中试生产阶段八、质量研究九、稳定性研究主要内容：新药的原料药研究一、确定目标化合物通过文献调研、药效学筛选实验或其它有关基础研究工作，确定所需要进行研发的化合物。新药的原料药研究二、设计合成路线

文献调研，了解和认识该化合物的国内外研究情况和知识产权状况，设计或选择合理的制备路线。新药的原料药研究对于已知结构的药物，通过查阅文献，对国内外合成工艺有一个全面的了解，如×××药物综合文献报导，主要有以下3种合成工艺。方法A:叠氮基还原：NH

HOOCCOOCH2CH3+ + ClH3CNH2CHO OCH2OH2CH2N3

CH3COOHClCOOCH2CH3CH2OCH2CH2N3H3C本法收率不高（约为7%）产品质量差，杂质含量高。

NH新药的原料药研究方法B:

本法收率较高（约为20%），但工艺操作步骤繁琐，共有14步，中间体质量难于控制.

方法C：本法合成步骤短，起始原料易得。产品质量符合要求。

综合上述情况，本品选择方法C作为合成工艺，以××为起始原料，经过4步反应得到×××，总收率约为25%，含量为98.5%以上。也可根据药物结构或在查阅文献的基础上，进一步选择相对合理或创新路线。

有无改进，如有改进，详述如何改进，改进依据。新药的原料药研究

应说明采用该路线的理由：如合成步骤短，操作简单，各步反应条件温和，避免使用了有毒溶剂（特别是一类溶剂）或避免应用金属钾，液氨炔化，金属锂等操作过程，安全性好，并不会产生严重的三废污染，适合于工业化生产。（应注意避免侵权）

对于新的化合物，可根据其化学结构，综合考虑起始原料的易得程度，合成步骤，收率，反应条件，环保等因素确定合成路线，或者根据国内外对类似结构化合物的合成工艺的报道进行综合分析，确定合理合成方法。

新药的原料药研究合成工艺流程图：α-氯乙醇叠氮钠组合二氯甲烷提取回收二氯甲烷α-叠氮乙醇4-氯乙酰醋酸乙酯缩合马来酸成盐精制成品

新药的原料药研究分别列出各主要中间体的制备步骤。如α-叠氮乙醇原料规格投料量（g）摩尔数叠氮钠CP3425.4α-氯乙醇CP4184.2二氯甲烷CP580ml

水CP1080ml

将叠氮钠342g与水1080ml置3000ml瓶中，搅拌使溶解，加入α-氯乙醇418g于70℃-85℃反应8小时，用二氯甲烷提取，得淡黄色液体360g，收率为68.8%。新药的原料药研究每一步操作的文字说明1、反应所用典型设备；2、反应物（起始原料、中间体）；3、采用的溶剂、催化剂或试剂名称及其数量；4、反应条件：如：反应温度、时间、压力、pH等；5、各步反应终点的控制措施；6、混合及分离过程；7、起始原料及中间体可能纯化过程；8、收率范围（粗品/纯品，纯品重量和百分比）新药的原料药研究三、制备目标化合物通过化学反应、生物发酵或其他方法制备出质量符合要求的目标化合物，为产品进行结构确证、质量控制等药学方面的研究，以及药理毒理研究和临床研究提供合格的样品。新药的原料药研究1.起始原料的选择：对于起始原料应选择质量稳定，可控，有来源，必要时应根据工艺的要求建立内控标准，对可能引入的杂质异构体应进行相关的研究并提供质量控制方法。2.试剂和溶剂的选择：一般应选择毒性较低的试剂，同时应对所用试剂、溶剂的毒性进行说明。3.内控标准：是根据产品质量控制的需要，生产企业或研发单位制订的生产工艺中的某一化合物的质量控制标准。起始原料:起始原料是指稳定的、批量生产的化合物，其质量应是可控的。

中间体：在原料药化学合成中产生的、需要进一步的结构改造才能生成原料药的化合物。新药的原料药研究4.杂质的控制

原料药合成工艺过程中产生的杂质是原料药杂质的主要来源。（1）起始原料引入的杂质（2）副产物，如异构体（3）副反应产生的杂质（4）残留溶剂、试剂和中间体（5）痕迹量的催化剂（6）无机杂质因此，在合成工艺中要对可能产生的杂质进行详细研究，并在工艺中考虑分离除去的方法或对中间体进行再精制确保质量。新药的原料药研究5.主要中间体的质量控制

原料药制备过程中，各主要中间体的质量控制是不可缺少的，是保证工艺稳定，产品质量关键所在。一般情况下对已知结构的主要中间体的理化常数如熔点，沸点，凝点等加以控制并可与有关的文献资料进行比较，也可用性状，有关物质（HPLC或TLC）含量来作为内控质量指标。如叠氮乙氧基乙酰醋酸乙酯（I）采用薄层色谱法[硅胶H板、展开剂为石油醚-乙腈（1：4），主斑点Rf值约为0.50]或熔点（136-142℃）进行主要中间体的质量控制。新药的原料药研究6.三废处理在原料药合成过程中的“三废”处理应符合国家对环境保护的要求。因此在合成工艺中尽量避免使用有毒、污染环境的溶剂或试剂，并应结合生产工艺制订出合理的“三废”处理的方案。如，在合成工艺中使用的醋酸乙酯和二氯甲烷已进行回收套用，在废水中含少量的四氢呋喃和六氢哌啶，经过中和，过滤后排放，固体集中掩埋。新药的原料药研究三废处理流程图固体未处理废水集水池固体酸（碱）液处理池pH6-8过滤滤池助滤剂处理后出水

新药的原料药研究7.合成工艺综合分析

研发人员应对原料药的合成工艺路线，反应条件，收率，产品质量，环境保护，劳动保护，生产安全等方面进行综合分析，对整个工艺有一个客观科学的评价；明确合成工艺的利弊，也有利进一步改进或完善生产工艺。

新药的原料药研究8.工艺数据的积累

研发人员应积累充足的工艺数据，以便判断工艺路线的可行性，稳定性，也有利于对合成工艺的评价。工艺数据一般可从以下几个方面考虑：对工艺有重要影响的参数、投料量、产品收率、产品质量检验结果。可采用表格形式。见附表（应标明生产日期、地点、包装）。新药的原料药研究①确证对象：合成、半合成药物；天然物中提取的单体或组分中的主要成分。②确证方法：元素分析、官能团分析、四大光谱分析（紫外吸收光谱、红外吸收光谱、核磁共振谱和质谱）及X射线衍射；旋光光谱、热分析。四、化学结构的确证新药的原料药研究1、测试样品的要求：纯度＞99%，杂质含量＜0.5%（按申报生产工艺所制订）：获得药物正确的结构信息。一般情况下，应采用原料药制备工艺中产品的精制方法对样品进行精制，并采用质量标准中的方法测其纯度和杂质。2、对照品的要求：合法的来源证明、批号、纯度（包括提取、精制方法）3、测试的方法：元素分析，IR，UV，NMR，MS，单晶X-射线衍射，粉末X-射线衍射，比旋度，热分析（差热、热重）4、选择结构确证方法：据样品特点，区别对待5、解析要全面，分析须正确。新药的原料药研究（一）化学结构式、分子式、分子量供确证化学结构用样品的来源、纯度及其检查纯度的方法（附图）供确证化学结构用对照品的来源、纯度及其检查纯度的方法（附图）（二）确证化学结构的方法

1．理化常数：熔点、沸点、沸程、凝点、折光率、粘度、相对密度、溶解度、比旋度、紫外吸收系数

2．元素分析：获得组成药物的元素种类及含量，经比较测试结果与理论结果差值的大小（一般要求误差不超过0.3％），即可初步判定供试品与目标物的分子组成是否一致。对于因药物自身结构特征而难于进行元素分析时，在保证高纯度情况下可采用高分辨质谱方法获得药物元素组成的相关信息。新药的原料药研究①测试方法：

详细说明使用仪器、测试方法及条件（尤其测试样品的预处理方法条件）②测试元素齐全性：

除氧外，其余各元素均应测定（除C、H、N外，其他元素测定采用的方法和条件）③测定数据列表并与对照品和理论值进行比较：

同一样品测定两次，实验数据同时列出，不可取平均值。④分析和结论：

列出计算理论值所依据的分子式（包括结晶水或结晶溶剂）⑤测试单位原始报告书的复印件新药的原料药研究红外吸收光谱：通过对药物进行红外吸收光谱测试，可推测出药物中可能存在的化学键、所含的官能团及其初步的连接方式，亦可给出药物的几何构型、晶型、立体构象等信息。①仪器型号及测试条件②仪器校正和检定

参考中国药典2010年版二部附录;附校正图③样品制备方法参考药典会编的“药品红外光谱集”;

溴化钾压片法（氯化钾压片法）;糊法（避免晶型发生变化）新药的原料药研究新药的原料药研究④本品与对照品比较的清晰的原图复印件基线控制在90%透光率以上，最强吸收峰在10%透光率以下，不得截止。

⑤测定数据列表吸收峰(cm-1)振动类型基团吸收峰强度备注

新药的原料药研究⑥解析

⑴归属，每一官能团的特征谱及相关谱带。⑵有几何构型和立体构象信息尽量解析。⑶注意合成过程中特定基团的变化（如酯化、成盐等）；说明相对应的特征谱带的改变。

新药的原料药研究

紫外—可见吸收光谱可获得药物结构中可能含有的发色团、助色团种类以及初步的连接方式等信息，同时对药物的鉴别亦有指导意义。①仪器型号及测试条件②仪器校正和检定:

参考中国药典2010年版二部附录③样品溶液的制备

⑴尽量采用易溶中性溶剂；

⑵发色团上存在酸性或碱性基因，化合物可增加0.1NHCL、

0.1NNaOH的水溶液以观察吸收带移动情况。

新药的原料药研究新药的原料药研究④本品与对照品或文献图谱比较的清晰的原图复印件⑴录制紫外可见区的全部吸收峰，不得遗漏，不得截止，最强吸收度不得高于1.0。⑵必要时可分段以不同浓度试样溶液录制图谱。⑤摩尔吸收系数⑥测定数据列表化合物MaximumMinimum吸收带归属备注

λmax

ε

λmin

ε

⑦解析：对主要吸收谱带进行归属，如K带，R带，E带，B带等。新药的原料药研究核磁共振谱（1HNMR1H-1H-cosy13CNMRDEPT13C-´H-cosy）获得药物组成的某些元素在分子中的类型、数目、相互连接方式、周围化学环境、甚至空间排列等信息，进而推测出化合物相应官能团的连接状况及其初步的结构。

①仪器型号：200MH2以上高分辨率NMR仪②测定条件（包括测试溶剂）③活泼氢氘取代测试除Ή谱和13C谱外，如分子中含F、P等，应提供相应的19F、31P谱，如分子中含活泼氢，应提供氘交换的Ή谱。④´H-´H-cosy

对复杂化合物Ή、13C谱不能对H、C原子明确归属时，须进行Ή谱中各种去偶谱，H-HCOSY相关谱，Dept谱H-Ccosy谱，以达合理明确对全部H、C原子的解析归属。新药的原料药研究一维氢谱（1HNMR）新药的原料药研究④本品与对照品或文献图谱比较的清晰的原图复印件⑤测定数据列表质子序号化学位移峰形质子数相应质子归属偶合常数备注本品文献

⑥解析（从低场到高场）

核磁共振测试的重要参数有化学位移（δ）、偶合常数（J值）、峰形、积分面积等。对多重性明确的质子，应计算并列出相应偶合常数，如有文献数据一并比较。结构式中每一个C、H均应标明序号。碳序号化学位移（ppm）碳原子数DEPT谱归属备注

新药的原料药研究

质谱（MS）用于原子量和分子量的测定、同位素的分析、定性或定量的分析，重要参数有分子离子峰、碎片峰、丰度等①仪器型号:高分辨②测定条件：尽量获得分子离子峰，当EI法未出现分子离子峰时，可试用其他电离流，如CI、FAB、FD、ESI、LD等。对高熔点化合物必要时可采用衍生物化以增加挥发性，盐类化合物难获得分子离子峰，可对相应的有机酸，游离碱进行质谱。

新药的原料药研究新药的原料药研究③裂解途径：

对重要的碎片离子峰的产生进行解释，提供离子裂解图。④本品与对照品或文献图谱的比较的清晰的原图复印件⑤测定数据列表质荷比（m/2）相对丰度（%）备注

分子离子峰M+1⑥解析新药的原料药研究

粉末X-射线衍射用于固态单一化合物的鉴别与晶型确定，晶态与非晶态物质的判断，多种化合物组成的多相（组分）体系中的组分（物相）分析（定性或定量），原料药（晶型）的稳定性研究等。单晶X-射线衍射手性药物的结构确证（直接）：核磁共振谱（NMR）、圆二色谱（CD）、旋光光谱（ORD）（间接）。获得有关药物晶型的相关信息、药物的相对或绝对构型以及与药物以结晶形式存在的水/溶剂及含量等一系列信息。①测试仪器②测试条件③测试数据列表④解析新药的原料药研究差热分析用于药物的物理常数、熔点和沸点的确定，并作为鉴别和纯度检查的方法。晶型不同的药物其热分析图谱有一定的差异。推测出测试药物的吸附水/溶剂、结晶水/溶剂以及熔点、有无多晶型存在和热焓值等信息。多晶型样品必须进行差热分析。①仪器型号

参数设定值（升温速度，样品重量，扫描温度范围）②提供完整的差热分析曲线图③解析新药的原料药研究热重分析获得药物的吸附水／溶剂、结晶水/溶剂及初步的分解温度等信息。结合差热分析的结果，还可判断测试药物在熔融时分解情况。

①仪器型号参数设定值（升温速度，样品重量，温度范围）②供试品与对照品应在同一仪器和相同条件下测定。③提供完整热分析曲线图④解析说明吸附水，结晶水，结晶溶剂分子所需的数据（如热重起始温度，终止温度和热失重量等）

新药的原料药研究其它手性、晶型、结晶水/结晶溶剂、络合金属等新药的原料药研究（三）文献资料引自国内外权威杂志或专利，注意：不同的测试条件所得到的测试结果亦可能有所差异。（四）综合解析：通过四谱及有关的试验，综合分析这些结果的提供的信息，确定被测样品的结构。

新药的原料药研究（1）原料药命名

①外文名应尽量采用世界卫生组织编订的国际非专有药名(Internationalnonproprietarynamesforpharmaceuticalsubstances，INN)，以便国际交流；②中文名应尽量与外文名相呼应．名称可采取音译、意译或音、意合译；五、规范化命名新药的原料药研究(2)WHO的命名原则①药品名称应清晰易辨，全词不易过长，且应避免与目前已经使用的药品相似；②属于同一药效类别的药物，其名称应力求用适当的方法使之显示这一关系，凡是易令病人从解剖学、生理学、病理学和治疗学角度猜测药效的名称，一般不应采用。新药的原料药研究《药品命名原则》，SFDA，2005年5月。（3）化学药物的命名：

包括：通用名、曾用名、商品名、英文名、汉语拼音、主要化学成分及化学名称。①载入国家药品标准中的药品名称，称为药品法定名称，如氯霉素、青霉索、酞丁安。②英文名除另有规定外，均采用国际非专有药名（INN）；③有机药物化学名称根据中国化学学会编撰的《有机化学命名原则》命名，母体的选定原则上与美国《化学文摘》系统一致。新药的原料药研究六、理化性质的研究1．性状2．物理常数3．溶解度4．油水分配系数5．解离度(pKa值)6.晶型7.立体异构现象研究内容理化性质吸收、分布、排泄及代谢过程新药的剂型设计化学结构影响决定新药的原料药研究1.性状：是药品特性和质量的重要表征。包括药物的外观、色泽、结晶形状、粒度大小、吸湿性挥发性等。可通过表现观察和相应的方法测定。2.物理常数：如药品的熔点、凝点、馏程、相对密度、折光率、比旋度、黏度等。是判断药物真伪、纯度、质量的重要依据。上述各项物理常数均应按药典规定的方法测定。3.溶解度：是药物的一种物理性质；在一定程度上反映药物的纯度；药物溶解度测定可按中国药典2010年版凡例进行。

新药的原料药研究4．油水分配系数：是药物亲脂性和亲水性的综合标志，比单独的水溶性或脂溶性更能反映药物在体内吸收和转运的情况。体外测定油水分配系数，是为了模拟生物体内药物、水相和生物相之间的分配情况。目前认为，正辛醇-水是一种良好的模拟系统。测定油水分配系数的经典方法是摇瓶法，然后采用色谱法，如薄层色谱法、纸色谱法或高效液相色谱等，测定其在水相和油相中的含量也可用核素标记法测定。新药的原料药研究5.解离度（pKa值）：药物的解离度影响药物在体内的吸收和分布，与生物活性也有密切的关系，直接影响疗效。6.晶型：晶型不同，可对药物的生物利用度、药效、毒副作用、制剂工艺及稳定性等各方面产生影响。新药的原料药研究7．立体异构现象：包括几何异构和光学异构

几何异构体不仅物理性质和部分化学性质不同，有时药理作用的差别也十分悬殊。例如，E-己烯雌酚只有雌激素作用，而Z-己烯雌酚几乎无效，中国药典收载的己烯雌酚为E-己烯雌酚；光学异构体尽管有相同的理化性质，但药理作用的强度往往差异很大。例如，D-(－)-异丙肾上腺素的支气管扩张作用比L-〔+)-异丙肾上腺素强800倍；抗结核药乙胺丁醇为光学右旋体，左旋体无效，内消旋体的药效仅为右旋体的1／12。凡存在立体异构的药物，如有可能，应分离出单一的异构体，确定不同异构体与药理作用和毒性之间的关系。对无效和毒性大的异构体，须制订检测方法，并规定其限量。光学活性药物应测定比旋度，作为质量控制的指标。新药的原料药研究七、中试生产(pilotscaleproduction)阶段工艺的优化与中试是原料药制备从实验室阶段过渡到工业化阶段不可缺少的环节，是考察该工艺能否工业化的关键。药物研发者应特别重视原料药的中试研究，中试规模工艺的设备、流程应与工业化生产一致。新药的原料药研究

主要任务①考核小试提供的合成，工艺路线，在工艺条件、设备、原材料等方面是否有特殊要求、是否适合于工业生产；②验证小试提供的合成路线；是否成熟合理，主要经济技术指标是否接近生产要求；

③在放大中试研究过程中，进一步考验和完善工艺路线，对每一反应步骤和单元操作，均应取得基本稳定的数据；④根据中试研究资料制订或修订中间体和成品的质量标准以及分析鉴定方法；

⑤制备的中间体及成品的批次一般不少于五批，以便积累数据，完善中试生产资料；⑥根据原材料．动力的消耗和工时等初步进行经济技术指标的核算，提出产品生产的成本；⑦对各步物料进行初步规划，提出回收利用和三废处理的措施；⑧提出整个合成路线的工艺流程，各个单元操作的工艺规程，安全操作要求及制度中试生产新药的原料药研究八、质量研究

新药原料药的质量研究主要包括以下三个方面：鉴别、含量测定及杂质检查。

新药的原料药研究1、鉴别

鉴别即为定性试验，用以鉴别药物的真伪。鉴别试验应根据药物的化学结构和理化性质，采用化学或物理的方法。

化学方法一般选用特征性的化学反应．如颜色反应或沉淀反应等，也可以制成衍生物，再用衍生物的特征进行鉴别；

物理方法一般采用仪器分析，如红外、紫外、各种色谱技术等。鉴别方法应该是灵敏度高、专属性强。所谓专属性是指鉴别方法要针对新药结构的特异性部分．特别要能分辨具有相似结构的同类药物。一种鉴别方法还不足以充分显示新药的特征时，可同时采用几种方法相互补充。新药的原料药研究

含量测定是指对药品中有效成分的含量进行测定，是控制药品内在质量，保证药品疗效的重要手段。要求测定方法准确性好、精密度高。原料药含量测定常用经典方法．容量法、重量法、光谱分析、色谱分析、旋光分析等。药品并不要求百分之百的纯度，根据多次测定结果．并考虑测定方法的准确性．合理制订药品的含量限度。2、含量测定

(assaying)新药的原料药研究

杂质包括生产中使用的原料、试剂、残留溶剂、中间体、反应副产物以及外来杂质(如生产中使用的金属器皿、管道和不耐酸碱工具带入)以及由储存过程中药品分解产生的杂质等。3、杂质检查新药的原料药研究九、稳定性(stability)研究药物稳定性是研究药物经一定时间后质量变化情况，包括化学、物理及微生物方面的变化。稳定性研究的目的是考察原料药或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据，以保障临床用药安全有效。新药申请临床批件时要提供稳定性研究资料。新药的原料药研究(1)时间：在申报临床研究和临床验证前结束。

(2)样品：1～3批．该样品质量应和临床研究、临床验证用的样品一致；和制订各项基础研究(药理、药代、毒理)用的样品一致；与制订质量标准研究用的样品一致；所用容器包装应该与进行临床研究、验证和上市的药品一致。

(3)对研究方法的要求：应采用灵敏度高、专属性好的方法，特别是对分解产物研究应考虑采用色谱法，如薄层色谱法、高效液相色谱法，气相色谱法等。1．稳定性研究的基本要求新药的原料药研究(1)影响因素试验：考察空气、光线、高温、高湿对药品的影响，其目的是研究药品对空气、光线、温度、湿度的敏感程度，以此来研究药品的保存条件．

(2)加速试验：将样品放在温度40℃、相对湿度为75％的环境中进行加速试验。加速试验的目的是在还未取得室温或一般条件下长期保存的稳定性考察前，保证药品在临床研究期间或中试生产期间的质量。

(3)室温留样考察：应将三批样品放在室温下保存，一般要求取到3年数据，目的是考察药品使用期限。2、稳定性研究的内容和目的新药的原料药研究①空气：将样品除去外包装，平摊在平皿中，5～10mm厚；②强光：将样品除去外包装．摊平放在平皿中，置于澄明度灯下照射，用照度计检查，使照度为2000～4000lx③高温：将样品除去外包装，分别放在40℃、60℃、80℃恒温烘箱中；④高湿：将样品除去外包装，分别置于相对湿度为75％和92.5％的两种湿度环境下，温度为室温(大约25℃)。以上四种因素，实际上是取一批样品，按七种条件：空气、光线、三种温度及两种湿度。另外，每种条件都要求在1、3、5、