浙江大学医学院附属一院蔡真嘉兴

多发性骨髓瘤是不可治愈的恶性疾病尽可能的延长患者的生存是整体治疗的目标随着复发次数增多，缓解持续的时间将明显缩短，所以初始治疗以及首次复发治疗的疗效对于延长总生存期至关重要第1页/共30页第一页，共31页。初治适合移植的患者第2页/共30页第二页，共31页。移植治疗后获得CR的重要性回顾性分析(n=126)无论诱导治疗后的反应如何，ASCT治疗后获得CR是唯一一项重要的预后因素Shinetal.ASH2011(Abstract2018),posterpresentationHDM+ASCT治疗后<CRP=0.002累积生存率诊断后总生存时间(月)HDM+ASCT治疗后获得CR第3页/共30页第三页，共31页。4适合自体移植患者治疗原则新药治疗诱导治疗自体移植1/2巩固治疗维持治疗第4页/共30页第四页，共31页。诱导方案推荐诱导治疗三药方案Bortezomib/dex+IMiD/alklyator/anthracyclineVTD*/VRDVCDPAD*CTD*两药方案Bortezomib/dex*RD/Rd干细胞采集(G-CSF,Chemo?)大剂量马法兰(1?2?)干细胞输注*DataavailablefromPhaseIIIrandomizedclinicaltrials三药方案优于两药Ludwigetal.TheOncologist2012;17(5):592-606第5页/共30页第五页，共31页。巩固和维持治疗的目的巩固治疗进一步改善缓解率和缓解深度通过有限的治疗时间维持治疗维持前期治疗的缓解率通过一段长的治疗时间总的目标:延长生存第6页/共30页第六页，共31页。GIMEMA研究设计：硼替佐米巩固诱导(3个周期的21天方案)硼替佐米-沙利度胺-地塞米松(VTD)V1.3mg/m2d1,4,8,11T100mg200mg每日D320mg/周期诱导（3个周期的21天方案)沙利度胺-地塞米松(TD)T100mg200mg每日D320mg/周期巩固（2个周期的35天方案）沙利度胺-地塞米松(TD)T100mg/d第1到70天D320mg/周期CavoM,etal.ASH2010(Abstract42).n=236n=238维持：地塞米松双次自体移植随机分组巩固（2个周期的35天方案）硼替佐米-沙利度胺-地塞米松(VTD)V1.3mg/m2每周一次T100mg/d第1到70天D320mg/周期第7页/共30页第七页，共31页。GIMEMA研究：硼替佐米巩固

EBMT标准（增加nCR和VGPR)CavoM,etal.ASH2010(Abstract42).VTD组较TD组CR/nCR率提高

第8页/共30页第八页，共31页。9ASCT后维持治疗:VTvsThalvs

IFNa-2bVTThalIFNRosinoletal.ASH2012(Abstract334),oralpresentation第9页/共30页第九页，共31页。10R1:1CR,PR,

MR,SDCALGB100104：

来那度胺单药应用于移植后的维持治疗主要研究终点：TTP（自ASCT至PD/死亡的时间）次要研究终点：OS，ASCT后的缓解，长期LEN治疗可行性*所有患者均接受预防血栓形成治疗；†

允许LEN剂量在5-15mg范围内进行调整。ASCT：自体干细胞移植；β2-M：β2-微球蛋白；CALGB：美国肿瘤白血病研究组B；CR：完全缓解；LEN：来那度胺；MEL200：马法兰200mg/m2；MR：微小缓解；OS：总生存期；PD：疾病进展；PR：部分缓解；R：随机化；SD：疾病稳定；THAL：沙利度胺；TTP：至疾病进展时间；Tx：治疗。McCarthyPL.NEnglJMed.2012;366:1770-1781.安慰剂(n=229)MEL200ASCTN=460≤70岁治疗≤1年根据β2-M和诱导治疗期间THAL和LEN的使用进行分层LEN

10mg/天†(n=231)维持治疗*移植后100天内第10页/共30页第十页，共31页。11CALGB100104:

来那度胺维持治疗显著延长OS和EFS

Datacutoff(PresentedIMW2013):Jan7,2013(medianf/upfromtransplant~48mos)MedianTTP:50mosvs.27mos(P<0.001)MedianEFS:47vs.27mos(P<0.001)(PD,deaths,andSPM)MedianOS:NRvs.73mos(P=0.008)McCarthyP,etal.IMW,2013;Kyoto,Japan.11EFS第11页/共30页第十一页，共31页。初治非移植患者第12页/共30页第十二页，共31页。GayF,etal.Blood.2011;117(11):3025-3031.n=1175新诊断的MM患者>65岁或者年轻但不适合进行SCT的患者3项随机欧洲临床研究（GIMEMA与HOVON）治疗方案：MP（n=332），MPT（n=332），VMP（n=257），

VMPT-VT（n=254）时间（月）时间（月）总生存率无进展生存率对于非移植候选人，获得CR的患者生存

显著长于其他疗效组患者第13页/共30页第十三页，共31页。药物选择原则治疗方案在初始治疗时让患者达到尽可能深的缓解(DeepestPossibleRespose)，使得患者可以获得长期的优质生存对于诱导治疗后未达到CR的患者，维持治疗可以使部分患者进一步提高缓解质量，使得长期生存获益，应选择能延长患者OS的药物作为维持治疗方案第14页/共30页第十四页，共31页。硼替佐米为基础方案显著提高初治

非移植MM的疗效1.MateosMV,etal.JClinOncol.2010;28(13):2259-2266.2.SanMiguelJF,etal.NEnglJMed.2008;359(9):906-917.3.Palumboetal.ASH2012(Abstract200),oralpresentation.4.MateosMV,etal.Blood.2012;120(13):2581-2588.5.RajkumarSV,etal.JClinOncol.2008;26:2171–2177.6.MorganGJ,etal.Blood2011;118:1231–1238.7.PalumboA,etal.Blood2008;112:3107–3114.8.PalumboA,etal.NEnglJMed.2012May10;366(19):1759-69研究方案患者数CR/nCR,%TTP/PFS(月)TFI(月)OSmonthsVISTA1,2VMP344302417.656.4monthsMP3384138.443.1monthsGIMEMA3VMPT-VT2544237.2N/AN/AVMP2572427.4N/A58.2monthsPETHEMA4VMP-VP1302034N/A60monthsVTP-VT1302825N/AN/ARajkumar5TD2357.714.9N/AN/AMorgan6CTD42613.113N/A30.6monthsPalumbo7MPT16715.621.8N/A45monthsMM-0158MPR-R1529.931N/A45.2monthMPR1533.314N/ANotreachMP1543.213N/ANotreach第15页/共30页第十五页，共31页。682名年龄≥65岁或同时存在导致不适合移植的疾病的症状性初治MM患者随机、国际多中心、III期研究随机化VMP（n=344）疗程1-4万珂1.3mg/m2IV:第1,4,8,11,22,25,29,32天马法兰9mg/m2和泼尼松60mg/m2:第1–4天疗程5-9万珂1.3mg/m2IV:1,8,22,29天马法兰9mg/m2和泼尼松60mg/m2:第1–4天MP（n=338）疗程1-9

马法兰9mg/m2和泼尼松60mg/m2:第1–4天两组皆为9x6周疗程（共54周）主要研究终点：TTP次要研究终点：CR,ORR,至缓解时间,DOR,至下次治疗时间（TNT）,OS,QoL1.SanMiguelJF,etal.NEnglJMed.2008;359(9):906-172.MateosMV,etal.JClinOncol.2010;28(13):2259-66.

VISTA研究证实硼替佐米显著提高初治非移植患者的缓解并延长患者生存第16页/共30页第十六页，共31页。Mateos,etal.JClinOncol28:2259-2266.VISTA研究证实硼替佐米显著提高初治非移植患者缓解率并延长患者生存期StudydetailsVISTAVMPvsMPVMP(9x6w)MP(9x6w)Follow-upmedian,months60.1n337331≥PR71%35%

CR30%4%Firsttimetoresponse,median1.44.2TTPmedian,months2416.6OS,median,months56.443.1第17页/共30页第十七页，共31页。GIMEMA研究设计：硼替佐米用于维持治疗511例患者（年龄＞65岁）进入随机分组，意大利58个中心患者：多发性骨髓瘤/可评估的末期器官损害性疾病≥65岁或＜65岁且不适合移植的患者；血清肌酐≤2.5mg/dL随机分组直至复发无维持治疗*66例VMP组患者和73例VMPT-VT组患者给予硼替佐米静脉输注每周两次两组均给予9×5周疗程Palumboetal.ASH2012(Abstract200),oralpresentationVMP疗程1-9硼替佐米1.3mg/m2IV:第1,8,15,22天马法兰9mg/m2

和泼尼松60mg/m2第1-4天无维持治疗维持治疗硼替佐米1.3mg/m2IV:第1,15天沙利度胺50mg/天持续用药VMPT疗程1-9硼替佐米1.3mg/m2IV:第1,8,15,22天马法兰9mg/m2

和泼尼松60mg/m2第1-4天沙利度胺50mg/天持续用药第18页/共30页第十八页，共31页。VMPT-VTvsVMP研究结果VMPT-VTVMPP值PFS35.3个月24.8个月＜0.0001TTNT46.6个月27.8个月＜0.0001界标分析4年PFS33%16%

中位PFS31.5%17.8个月5年OS61%51%0.01中位OS未达到60.6个月界标分析4年OS67%55%0.006

中位OS未达到54.2个月从复发计算的OS3年OS47%27.8个月中位OS46%27.3个月Palumboetal.ASH2012(Abstract200),oralpresentationOS在下列患者群中明显获益：年龄＜75岁，ISS1-2级，获得CRVT维持治疗中3-4级不良事件:PN7%，血液学毒性事件5%，感染3%，因AEs所致停药12%第19页/共30页第十九页，共31页。MM-015:

来那度胺在不适合移植的新诊断MM中的持续应用ISS,国际分期系统;LEN,来那度胺;MM,多发性骨髓瘤;MP,苯丙酸氮芥,泼尼松,和安慰剂，

随后用PBO维持治疗;MPR,苯丙酸氮芥,泼尼松,和来那度胺，随后用安慰剂维持治疗;MPR-R,苯丙酸氮芥,泼尼松

和来那度胺，随后用来那度胺维持治疗;NDMM,新诊断

MM;PBO,安慰剂;po,口服.

1.PalumboA,etal.NEnglJMed.2012;366:1759-69.DimopoulosMA,PetrucciMT,CatalanJV,etal.Analysisofsecond-linelenalidomidefollowinginitialrelapseintheMM-015trial.Oralpresentedat:AnnualMeetingoftheAmericanSocietyofHematology.2012;December8-11;Atlanta,GA.维持LEN10mg/daydays1–21R1:1:1N=459新诊断不适合移植治疗的

MM根据年龄

(65–75vs.>75岁)

和疾病分期

(ISSI/IIvs.III)分层双盲治疗开放标签MPR-R(n=152)M:0.18mg/kg,days1–4P:2mg/kg,days1–4R:10mg/daypo,days1–21MPR(n=153)M:0.18mg/kg,days1–4P:2mg/kg,days1–4R:10mg/daypo,days1–21MP(n=154)M:0.18mg/kg,days1–4P:2mg/kg,days1–4PBO:days1–211–9个治疗周期

(每个周期28天)周期≥10安慰剂安慰剂主要终点:无进展生存

(PFS)20疾病进展来那度胺25mg/天±地塞米松或接收其他方案第20页/共30页第二十页，共31页。21MPR-R组60%的PFS获益来自来那度胺维持第21页/共30页第二十一页，共31页。复发患者第22页/共30页第二十二页，共31页。复发MM的治疗目标和方案考虑因素治疗MM的目标都是为了延长患者的生存新药治疗复发MM研究证实，获得个体所能达到的最深的缓解(DeepestPossibleResponse)可以使患者获得更长的生存1由于复发MM病人基线情况复杂，耐受性将是治疗得以继续的保障，在选择方案时需要更多平衡疗效和耐受性BMortyetal.Leukemia(2012)26,73–85疾病因素上次治疗的缓解质量及缓解持续时间

疾病的侵袭性，如广泛骨破坏、浆细胞白血病、髓外浆细胞瘤、β2-MG升高、白蛋白下降及细胞遗传学异常等患者因素

既往治疗产生的相关毒性，如周围神经炎，血栓事件等

患者其他影响预后的因素，如年龄、一般状态、骨髓贮备及肾功能等药物因素治疗方案的有效率，特别是CR/nCR率，以及治疗的耐受性和临床疗效药物耐受性第23页/共30页第二十三页，共31页。首次复发的治疗更换药物短的缓解期之后再次治疗长的缓解期之后基于IMiD的方案Len/DexThal+/-DexCTD基于bortezomib的方案bortezomib+/-Dexbortezomib/PLDCTD基于bortezomib+IMiD的方案VMPTVTD考虑移植一线治疗是否含有新药对有高危因素的患者可选alloSCT（临床试验）接受二次ASCT首次移植后缓解率>2年使用新药重复或更改一线治疗是否HeinzLudwig,HervéAvet-Loiseau,JoanBladé,atel，Oncologist.2012May;17(5):592–606.第24页/共30页第二十四页，共31页。2013NCCN指南推荐复发时间＞6个月的MM患者复发后使用原诱导治疗方案NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology™MultipleMyeloma.V2.2013.根据NCCN指南推荐，诱导治疗结束6个月后复发的患者可重复原方案进行治疗治疗间隔(treatmentfreeinterval,TFI)是指从上一次诱导治疗结束到本次治疗开始的间隔时间，TFI的长短是区分患者疾病侵袭性亚群的重要指标，决定本次化疗方案选择，TFI时间越长，重复上次治疗的有效率越高万珂治疗缓解深度深，TFI时间长，给复发后重复原方案创造了最大的可能第25页/共30页第二十五页，共31页。新药单药治疗复发MM疗效试验方案例数ORR,%CR/nCR,%耐受性临床疗效Phase2Trial1沙利度胺200-800mg/d84242PLT↓&贫血3.5%无Phase2MM-0142来那度胺30mg/d222262NE↓60%,PLT↓39%,肺炎12%Phase3APEX4,5硼替佐米1.3mg/m2d1,4,8,11331439NE↓14%PLT↓30%PN9%逆转肾功能损伤，使细胞遗传学高危患者获益更多，骨病获益Phase3MMY-30217,8硼替佐米SC1.3mg/m2d1,4,8,111485220NE↓18%,PLT↓13%,PN5%,肺炎5%硼替佐米IV1.3mg/m2d1,4,8,11745222NE↓18%,PLT↓19%,PN15%,肺炎8%第26页/共30页第二十六页，共31页。新药两药联合方案治疗复发MM疗效试验方案例数ORR,%CR/nCR,%耐受性临床疗效Palumboetal1Thal100mg/d+Dex40mg776618未报道无Phase3MM-0092来那度胺25mg/d+Dex40mg1776114.1NE↓41.2%,血栓14.7%无Phase3MM-0103来那度胺25mg/d+Dex40mg1766015.9NE↓29.5%PLT↓11.4%血栓11.4%无InternationalPhase3B4硼替佐米1.3mg/m2d1,4,8,11+Dex20mg6386733(CR+VGPR)NE↓16%PLT↓39%PN6%肾功能，骨痛PalumboA,etal.Haematologica.2001;86(4):399-403.WeberDM,etal.NEnglJMed.2007;357:2133-42.DimopoulosM,etal.NEnglJMed.2007;357:2123-32.MikhaelJ,etal.BritishJournalofHaematology2008;144,169-175第27页/共30页第二十七页，共31页。试验方案例数ORR,%CR/nCR,%耐受性临床疗效Phase3MMVAR/I