大二下学期药理学12抗癫痫抗惊厥

抗癫痫药和抗惊厥药掌握苯妥英钠作用、用途、不良反应

比较其他抗癫痫药的作用、用途掌握治疗各型癫痫的首选药癫痫概念：是大脑局部病灶神经元异常高频放电并向周围正常脑组织扩散所引起的大脑功能失调表现：运动、感觉、意识和自主神经功能异常，并伴有脑电图异常特点：有突发性、短暂性、反复发作性治疗：长期用药，以减少或防止发作，但不能根治。

1.局限性发作：

单纯性局限性发作；复和性局限性发作（精神运动性发作）；继发性全身性发作2.全身性发作：强直－阵挛发作（大发作）；失神发作（小发作）其他：肌阵挛性发作3.癫痫综合症：癫痫持续状态（大发作连续发生，患者持续昏迷称癫痫持续状态，为危重急症）癫痫主要分类：突然意识丧失、倒地、头后仰、肢体强直，由于隔肌痉挛，病人发出“羊羔”样吼叫，面色青紫、瞳孔散大、呼吸暂停，持续数十秒不等。占癫痫发作的50%，多在1岁左右或14—17岁之间。可分四个时期：

(1)先兆期：有头晕、胃部不适。(2)强直期：(3)阵挛期：(4)恢复期：

大发作：全身肌肉有节律性抽动、常咬破舌头、口吐白沫、可伴有大小便失禁，一般持续1-3分钟。一般要数十分钟才能清醒，病人对发作过程不能回忆，全身疼痛、乏力。个别病人在恢复期有狂燥、乱跑乱叫、打人毁物等情况发生。

典型失神性发作：发作时短暂的意识丧失、突然中止原来的活动、中断谈话、面色苍白、双目凝视、无神、手中持物跌落、头前倾、口角眼睑颤动、时有眼球颤动，既不跌倒、也不抽搐。发作不超过30秒，突然停止，恢复清醒。一般智力不受影响。若发作频繁，一日数十次甚至数百数，可能影响学习，以5-10岁多发，15岁以后发病的称失神样发作。

发展历史：

1912年苯巴比妥

1938年苯妥英钠

1964年丙戊酸钠近20多年：合成了许多疗效好，不良反应小、抗癫痫谱广的药物抗癫痫药苯妥英钠（phenytoinsodium，大仑丁）【体内过程】吸收：口服吸收缓慢而不规则，个体差异大，6~12h血药浓度达峰值，连续服用需经6~10天才能达到有效血药浓度（10~20μg/ml）呈强碱性（pH10.4），刺激性大，故不宜作肌内注射，癫痫持续状态时可静脉注射分布：血浆蛋白结合率约为90%，

全身分布广，脂溶性高，易进入脑组织苯妥英钠【体内过程】消除：主要经肝代谢而失活以原形由尿排出者不足5%，尿液可呈现粉红、红、红棕色消除速率与血药浓度密切相关：

低于10μg/ml时，按一级动力学消除，t1/2约20h

高于此浓度时，则按零级动力学消除，t1/2延长至60h

血药浓度个体差异大，应做血药浓度监测，临床用药应注意剂量个体化苯妥英钠【作用及用途】

抗癫痫

强直-阵挛性发作、单纯部分性发作——较好疗效（首选）复杂部分性发作——较好疗效

失神性发作——无效，有时甚至使病情恶化（禁用）

抗外周神经痛可用于治疗三叉神经痛、舌咽神经痛和坐骨神经痛

抗心律失常用于治疗室性心律失常，对强心苷中毒所致心律失常疗效较好苯妥英钠【不良反应】

局部刺激牙龈增生神经系统反应血液系统反应骨骼系统反应过敏反应其他

苯妥英钠【不良反应】

局部刺激

呈强碱性，刺激性大：口服可刺激胃肠引起食欲减退、恶心、呕吐、腹痛等，宜饭后服用静注可引起静脉炎，应选较粗大的血管注射，并防止药液外漏，以免局部组织坏死苯妥英钠牙龈增生长期应用可引起，发生率约20%，多见于儿童和青少年与部分药物经唾液排出刺激胶原组织增生有关注意口腔卫生，防止齿龈炎，经常按摩齿龈可减轻一般在开始治疗后6个月出现，停药3~6个月后可自行消退【不良反应】苯妥英钠神经系统反应>20μg/ml眩晕、头痛、复视、眼球震颤、语言不清和共济失调；>40μg/ml精神错乱;>50μg/ml

昏迷有效量和中毒量十分接近用药期间应定期监测血药浓度【不良反应】苯妥英钠血液系统反应长期服用可致叶酸吸收和代谢障碍，抑制二氢叶酸还原酶，引起巨幼细胞贫血，宜用亚叶酸钙防治

【不良反应】苯妥英钠骨骼系统反应

通过诱导肝药酶而加速维生素D的代谢，长期应用可致低钙血症、佝偻病和软骨病，可应用维生素D防治用药期间应定期检查血钙【不良反应】苯妥英钠过敏反应可发生皮疹、粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血等，偶见肝损害。用药期间应定期检查血象和肝功能【不良反应】苯妥英钠其他

心血管抑制：静注过快可致心脏抑制、血压下降甚至心脏骤停，故应缓慢静脉注射，不超过50mg/min，注意监测心电图和血压，禁用于窦性心动过缓、房室传导阻滞【不良反应】苯妥英钠其他

反跳现象：久服骤停可使癫痫发作加剧，甚至诱发癫痫持续状态，更换其他药物时，须交叉用药一段时间约30%患者发生周围神经炎，但不妨碍继续用药；偶见男性乳房增大、女性多毛症、淋巴结肿大等；妊娠早期应用偶致畸胎，孕妇慎用【不良反应】芬兰1980～1998年，研究人员追踪了一家产科诊所中970位怀孕的癫痫妇女，其中有740位在怀孕初期（前3个月）服用抗癫痫药物，另外239位则无。结果在这些服用抗癫痫药物的怀孕妇女中，共产下28个严重畸形儿（3.8%），未服用抗癫痫药物组仅产下2个严重畸形儿（0.8%；P=0.02）苯妥英钠为肝药酶诱导剂，可加速多种药物（如肾上腺糖皮质激素）的代谢而降低其药效；可竞争血浆蛋白的结合部位，使香豆素类、氯霉素、磺胺类等药物血药浓度升高，毒性增加；静脉注射本品与利多卡因、普萘洛尔合用时，可加强心脏抑制作用。【药物相互作用】苯妥英钠课堂活动患者，男，18岁，诊断为全身性强直-阵挛性发作，每次发作持续约2分钟，每月发作3次。服用苯妥英钠治疗。开始早晨200mg、下午400mg，共3天，第4天早晨测定苯妥英钠的血药浓度为12μg/ml，无癫痫发作，也无不良反应。此后仅在睡前服用400mg。1周后，苯妥英钠的血药浓度达18μg/ml，仍无癫痫发作，也无不适主诉，但在侧视时可见轻微眼球震颤。3周后，主诉视物双影，感觉像喝醉了酒，且走路不稳，并出现明显眼颤，苯妥英钠的血药浓度达24μg/ml。

苯妥英钠课堂讨论：1．给予苯妥英钠治疗是否正确？为什么？2．如何解释患者出现的症状？3．如何调整苯妥英钠的剂量？①苯妥英钠对癫痫强直-阵挛性发作有较好疗效，是首选药。②患者服用苯妥英钠后的症状和体征以及与血药浓度的关系表明已经出现了轻度苯妥英钠中毒。苯妥英钠的神经系统反应与其血药浓度密切相关，20μg/ml左右即可引起毒性反应，主要影响小脑-前庭功能，表现为眩晕、头痛、复视、眼球震颤、语言不清和共济失调等，其中眼球震颤是中毒时最早和最客观的体征。③应减少剂量，同时密切监测临床疗效和血药浓度。作用于GABAA受体，使膜超级化，降低兴奋性，抑制病灶异常高频放电，并阻止其向周围脑组织扩散。对强直-阵挛性发作及癫痫持续状态疗效好（首选药之一）对单纯局限性发作和精神运动性发作也有效，对失神性发作无效。因中枢抑制明显，易耐受、成瘾；均不作为首选药。苯巴比妥（鲁米那）1．抗癫痫2．抗外周神经痛对三叉神经痛和舌咽神经痛的疗效优于苯妥英钠3．抗躁狂抗抑郁

作用及用途卡马西平（酰胺咪嗪）复杂部分性发作——最有效（首选）强直-阵挛性发作、单纯部分性发作——首选药之一失神性发作、肌阵挛性发作——疗效差或无效对躁狂症、抑郁症治疗作用明显尚能减轻或消除精神分裂症的躁狂、妄想症状对锂盐无效的躁狂抑郁症也有效【不良反应】常见：眩晕、恶心、呕吐、共济失调、手指震颤、水钠潴留等，亦可有皮疹和心血管反应，一般不严重，一周左右逐渐消退，不需中断治疗偶见：骨髓抑制、肝损害等卡马西平【药物相互作用】卡马西平为肝药酶诱导剂，能加速口服抗凝血药、其他抗癫痫药、雌激素、环孢素、左甲状腺素、奎尼丁、洋地黄类等的代谢，使药效降低红霉素、丙戊酸钠、西咪替丁、异烟肼等肝药酶抑制剂能抑制卡马西平的代谢，使血药浓度升高，毒性反应增加卡马西平与对乙酰氨基酚合用，肝脏中毒的危险增加，且乙酰氨基酚疗效降低卡马西平案例分析患者病情及用药简介患者，男，21岁，癫痫全身强直-阵挛性发作，服用卡马西平1400mg/d（早晨600mg，睡前800mg）治疗，血药浓度已达14μg/ml，但每隔6~8周仍有一次发作，血药浓度再增高就会出现中毒症状。后加服丙戊酸盐，逐渐增至1000mg，每日3次，目的是用丙戊酸盐代替卡马西平，两次测定血药浓度分别为40μg/ml和43μg/ml，癫痫发作频率却毫无改变。将卡马西平每周减量200mg，未出现癫痫发作；减至600mg/d时，丙戊酸盐血药浓度为53μg/ml；减至600mg/d时，丙戊酸盐血药浓度为58μg/ml；停用卡马西平后3周，出现手颤、眩晕，工作时难以集中精力，此时丙戊酸盐血药浓度为126μg/ml。卡马西平用药分析与指导卡马西平为强力肝药酶诱导剂，丙戊酸盐与之合用，血药浓度很难达到控制癫痫的水平，临床研究显示两药合用时丙戊酸盐的血药浓度仅能达到丙戊酸盐单用时的50%在卡马西平减量过程中，丙戊酸盐的血药浓度随之增高，直到停用卡马西平1~2周后，丙戊酸盐的血药浓度水平仍保持缓缓升高。停用卡马西平后3周出现的症状与轻至中度丙戊酸盐中毒一致，震颤是丙戊酸盐常见的副作用，约在丙戊酸盐的血药浓度超过80μg/ml时出现。因此，在卡马西平减量停药期间和以后的几周，应密切监测丙戊酸盐中毒可能出现的症状；在完全停用有酶诱导作用的药物前，不必调整合用药物的剂量。卡马西平处方分析患者，男，17岁，癫痫复杂部分性发作，服用卡马西平600mg/d治疗，控制良好。近日上呼吸道感染，诊断为链球菌性咽炎，因对青霉素过敏，用红霉素治疗，处方如下，分析是否合理，为什么？Rp．

红霉素肠溶片

0.25g×28Sig．0.25gp.o.p.c.t.i.d.

卡马西平分析：红霉素为肝药酶抑制剂，能抑制卡马西平代谢，使血药浓度升高，毒性反应增加。本例患者服用红霉素4天后，上呼吸道感染症状减轻，但出现眩晕、复视，伴恶心、呕吐，与卡马西平中毒相符。可换掉红霉素或减小卡马西平的剂量。卡马西平丙戊酸钠（sodiumvalproate）广谱抗癫痫药，对各种类型的癫痫都有一定疗效：强直-阵挛性发作——疗效不及苯妥英钠和苯巴比妥，但对后两药无效者仍有效失神性发作——疗效优于乙琥胺，但因其肝毒性，不作首选药复杂部分性发作——疗效近似于卡马西平强直-阵挛性发作合并失神性发作（首选）对其他药物未能控制的顽固性癫痫可能奏效1．地西泮：静脉注射是治疗癫痫持续状态的首选药显效快、疗效好、安全性高剂量过大、静脉注射过快可引起呼吸抑制，宜缓慢注射（1mg/min）在癫痫持续状态的急性期，与劳拉西泮联用作用持续时间更长，致肌痉挛消失，然后用苯妥英钠静脉注射维持疗效苯二氮类苯二氮类2．硝西泮：失神性发作、肌阵挛性发作、婴儿痉挛有较好疗效3．氯硝西泮抗癫痫谱较广，对各型癫痫均有效，尤其对失神性发作、肌阵挛性发作、婴儿痉挛疗效佳，静注用于癫痫持续状态不宜与丙戊酸钠同时服用，因可诱发失神性发作持续状态劳拉西泮治疗成人癫痫持续状态近几年，临床研究发现劳拉西泮抗癫痫持续状态的作用较地西泮强，副作用更少，欧洲抗癫痫协会推荐用劳拉西泮4mg静脉注射代替地西泮治疗成人癫痫持续状态。苯二氮类新型抗癫痫药

拉莫三嗪（lamotrigine）托吡酯（topiramate）加巴喷丁（gabapentin）奥卡西平（oxcarbazepine）噻加宾（tiagabine）氨己烯酸（vigabatrin）左乙拉西坦（levetiracetam）唑尼沙胺（zonisamide）非尔氨酯（felbamate）苯妥英钠强直-阵挛性发作和单纯局限性发作＞复杂性局限性、继发全面性发作、癫痫持续状态；对小发作无效卡马西平复杂性局限性发作＞强直-阵挛性发作和单纯性局限性发作；失神性发作无效苯巴比妥对强直-阵挛性发作及癫痫持续状态＞单纯局限性发作和精神运动性发作，对失神性发作疗无效。乙琥胺只对失神性发作有效丙戊酸钠广谱，强直-阵挛性发作合并失神性发作的首选药根据癫痫发作类型合理选治疗方案应个体化长期用药随意更换药物或突然停药注意观察药物不良反应抗癫痫药的临床应用原则1.根据发作类型合理选药①强直阵挛性发作首选苯妥英钠，也常选用丙戊酸钠、卡马西平、苯巴比妥、扑米酮。②失神性发作首选乙琥胺,也可用氯硝西泮或丙戊酸钠。③复杂部分性发作首选卡马西平,也可选用苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸钠、扑米酮。抗癫痫药的合理应用1.根据发作类型合理选药④单纯部分性发作:可选用苯妥英钠或卡马西平。⑤癫痫持续状态首选地西泮缓慢静脉注射,也可用苯巴比妥肌注或苯妥英钠缓慢静注⑥混合性癫痫宜联合用药或选用广谱抗癫痫药。抗癫痫药的合理应用2.治疗方案个体化

（1）剂量：从小剂量开始，逐渐增加剂量，以控制发作且不引起严重不良反应为宜。一般每隔一周调整一次剂量。（2）用法：