种DPP抑制剂比较

种DPP抑制剂比较PPT演示文稿第一页，共四十八页。优选种DPP抑制剂比较PPT第二页，共四十八页。DPP-4抑制剂的化学结构ScheenAJ.Diabetes,ObesityandMetabolism12:648–658,2010.一、氨基酰类2、β-氨基酰类二、尿嘧啶类维格列汀沙格列汀西格列汀利格列汀阿格列汀1、α-氨基酰类第三页，共四十八页。DPP-4抑制剂的相似点和不同点DeaconCF.Diabetes,ObesityandMetabolism.2011;13:7–18.不同点相似点化学结构选择性(体外实验)代谢(改变/未改变；代谢产物有/无活性)清除(肾/肝)药效(治疗剂量)给药频率(每天一次/两次)特殊人群应用(如肝/肾功能不全)疗效(HbA1c下降)耐受性安全性第四页，共四十八页。目录基础研究篇

临床研究篇全球获批情况及中国适应症比较第五页，共四十八页。目录基础研究篇

PK/PD

DPP-4选择性药物间相互作用临床研究篇全球获批情况及中国适应症比较第六页，共四十八页。DPP-4抑制剂的吸收和分布沙格列汀西格列汀维格列汀阿格列汀利格列汀达峰时间(h)121-41.751-20.7-3最大药物浓度224ng/mL817±250ng/mL245±65.7ng/mL110ng/mL9.6ng/mL药物曲线下面积278ng·h/mL7.9±1.22μmol/h1090±280ng·h/mL1223ng·h/mL124nmol·h生物利用度(%)27587856330蛋白结合率(%)2<103892075-99分布容积(L)2151198±3070.5±16.15811110-30602.GolightlyLK,etal.ClinPharmacokinet.2012;51(8):501-5141.ScheenAJ.Diabetes,ObesityandMetabolism.2010;12:648–658.第七页，共四十八页。安立泽®是强效、持久的DPP-4酶抑制剂沙格列汀西格列汀维格列汀阿格列汀利格列汀剂量(mg)25mg每天一次100mg每天一次50mg每天两次25mg每天一次5mg每天一次与DPP-4结合方式2共价键非共价键共价键非共价键非共价键IC50(nmol/ml)20.5183.571Ki

(nM)31.32.6(活性代谢产物)1318--T1/2(min)5023(活性代谢产物)3.5<2--活性GLP-1水平的增加1,22-3倍2倍3倍2-3倍2-3倍1.安立泽说明书2.GolightlyLK,etal.ClinPharmacokinet.2012;51(8):501-5143.Wangetal.BMCPharmacology2012,12:2IC50:半数抑制浓度，Ki:抑制系数；反映对DPP-4酶的抑制效力T1/2：半数解离时间，反映与DPP-4酶的结合时间-文献未报道第八页，共四十八页。DPP-4抑制剂的代谢、生物转化和清除沙格列汀西格列汀维格列汀阿格列汀利格列汀半衰期(h)12.53.1(活性代谢产物)12.42-312.4-21.4128-184肝脏代谢(%)2512121010主要CYP异构体2CYP3A4/5CYP3A4CYP2C8未发现未发现CYP3A4主要代谢产物2羟基化物氧化物、羟基化硫酸盐和葡糖苷酸轭合物水解葡糖苷酸轭合物去甲基化、乙酰化去甲基化与原型相比代谢产物活性250%无活性无活性无活性无活性主要排泄途径2肝肾肾肝肾胆道相对清除速度2迅速中等迅速中等在肾脏中清除慢2.GolightlyLK,etal.ClinPharmacokinet.2012;51(8):501-5141.ScheenAJ.Diabetes,ObesityandMetabolism.2010;12:648–658.第九页，共四十八页。沙格列汀一天一次给药，有效维持全天24小时

对DPP-4活性的抑制作用DeaconCF.Diabetes,ObesityandMetabolism.2011;13:7–18.西格列汀、阿格列汀、利格列汀的半衰期长，一天一次给药，保持24小时对DPP-4活性抑制作用沙格列汀虽然半衰期短(2.5h)，但其和DPP-4为共价键结合，解离缓慢，并且代谢产物有活性，因此保一天一次给药，能够保持24小时对DPP-4活性的抑制作用维格列汀半衰期短(2-3h)，产物无活性，不能保持对DPP-4酶24小时的抑制作用第十页，共四十八页。目录基础研究篇

PK/PDDPP-4选择性药物间相互作用临床研究篇全球获批情况及中国适应症比较第十一页，共四十八页。DPP-4家族简介DPP-4属于蛋白酶家族的成员之一另外两个具有催化活性的DPP-4家族成员为DPP-8和DPP-9DPP-8和DPP-9蛋白序列中分别有26%和21%的氨基酸与DPP-4相同部分临床前实验显示，DPP-8和DPP-9与T-细胞活化和增殖的抑制作用相关Deacon

CF.Diabetes,ObesityandMetabolism.2011;13:7–18KirbyM,etal.ClinSci(Lond).2009;118(1):31-41.第十二页，共四十八页。DPP-4和DPP-8、9在细胞定位不同KirbyM,etal.ClinSci(Lond).2009;118(1):31-41.细胞核细胞膜FAP：成纤维细胞激活蛋白，也是DPP-4超家族成员之一DPP-4酶有游离、细胞膜结合2种形式，广泛分布于平滑肌与内皮细胞，肾、肺、胰、等器官和中枢。而DPP-8、9均定位于胞浆，DPP-8、9的生理底物或酶活性作用

尚待体内研究验证第十三页，共四十八页。体外研究显示，

DPP-4抑制剂对DPP-8、9的亲和性远低于DPP-4沙格列汀西格列汀维格列汀阿格列汀利格列汀DPP-4vs.其他酶类的倍数1DPP-8390>2600270>1400040000DPP-977>555032>14000>10000DPP-2>50000>5550>100000>14000>100000FAP>4000>5550285>1400089FAP：成纤维细胞激活蛋白DeaconCF.Diabetes,ObesityandMetabolism.2011;13:7–18.KirbyM,etal.ClinSci(Lond).2009;118(1):31-41.与DPP-4相反，DPP-4抑制剂对DPP-8和DPP-9的亲和力是很低的2尽管在体外，维格列汀和沙格列汀在抑制DPP8/9方面的选择性稍弱，

然而，由于DPP8/9定位于细胞内，在体内这种抑制作用是否有显著差别尚待验证1第十四页，共四十八页。不同DPP-4抑制剂的DPP-4选择性

受多种因素影响，可比性较差KirbyM,etal.ClinSci(Lond).2009;118(1):31-41.在体内，治疗剂量的DPP-4抑制剂是否能够抑制DPP-8和DPP-9的活性仍不清楚值得注意的是，由于未使用标准化的DPP-4酶测定方法，不同DPP-4抑制剂之间选择性的比较可能是存在差异的由于Ki随着温度而升高，环境温度和生理温度可能会产生不同的数据第十五页，共四十八页。临床实践中，并未发现DPP-4抑制剂治疗与DPP-8和DPP-9活性抑制相关的不良反应KirbyM,etal.ClinSci(Lond).2009;118(1):31-41.第十六页，共四十八页。既往动物研究引发对DPP-8、9活性抑制的关注既往大鼠和狗的动物研究，DPP-8、9活性受到抑制后报告的不良反应：脱毛血小板减少脾大胃肠道毒性T-淋巴细胞活化减弱多器官组织学改变死亡LankasGR,etal.Diabetes.2005;54:2988–2994.KaniaDS,etal.ClinTher.

2011Aug;33(8):1005-22.

第十七页，共四十八页。近期动物研究，抑制DPP-8和DPP-9

未发现相关的不良反应在高剂量组，一次剂量给药后24小时血药浓度为5729nM，分别比DPP-8和DPP-9抑制系数高7倍和60倍，然而：毒性研究期间，无动物死亡未发现脾大和血小板减少，血红蛋白浓度与对照组相比无统计学差异未发现脱毛和胃肠道炎症侵润体重(g)脾脏重量(g)脾脏重量(%体重)血小板计数(K/μl)网织红细胞百分比红细胞计数(M/μl)血红蛋白浓度(g/dl)对照组313±70.67±0.030.22±0.01832±244.3±0.68.1±0.114.8±0.150mg/kg/d311±60.65±0.020.22±0.01790±384.3±0.58.1±0.114.8±0.2250mg/kg/d318±100.60±0.010.20±0.01824±284.0±0.48.8±0.2*14.9±0.2900mg/kg/d301±110.63±0.030.21±0.01838±323.5±0.49.3±0.2**14.9±0.2*P<0.05vs.对照组；**P<0.01vs。对照组BurkeyBF,etal.Diabetes,ObesityandMetabolism.2008;10:1057–1061CD-1小鼠(每组每性别各20只)或Wistar大鼠(每组每性别各10只)强制给予维格列汀，小鼠剂量(50、250、750、1500mg/kg/d)，大鼠剂量(50、250、900mg/kg/d)，干预13周第12周检测血药浓度，第13周评估药物毒性作用第十八页，共四十八页。DPP-4选择性结论体外研究显示，DPP-4抑制剂对DPP-8、9的亲和性远低于DPP-4，不同DPP-4抑制剂之间可比性较差DPP-4和DPP-8、9的细胞定位不同治疗剂量的DPP-4抑制剂是否抑制DPP-8、9活性尚不清楚临床实践中，未发现DPP-4抑制剂治疗与DPP-8、9活性抑制相关的不良反应近期的动物研究表明，抑制DPP-8和DPP-9活性可能不会导致相关不良反应第十九页，共四十八页。目录基础研究篇

PK/PD

DPP-4选择性

药物间相互作用临床研究篇全球获批情况及中国适应症比较第二十页，共四十八页。体外研究显示，沙格列汀只是P-糖蛋白的底物，既不是P-糖蛋白的抑制剂，也不是其诱导剂。因此，与经该酶代谢的药物联合应用时，沙格列汀不会改变这些药物的代谢清除率沙格列汀不是P450酶的抑制剂和诱导剂，

只是P450酶的底物沙格列汀说明书SuH,etal.DrugMetabDispos.

2012;40(7):1345-56.第二十一页，共四十八页。沙格列汀不会明显改变二甲双胍、地高辛、辛伐他汀、地尔硫卓或酮康唑的药代动力学沙格列汀说明书沙格列汀在健康志愿者中进行的药代动力学试验中：二甲双胍地高辛辛伐他汀地尔硫卓酮康唑沙格列汀未明显改善上述药物的药代动力学第二十二页，共四十八页。沙格列汀与CYP450酶抑制剂或诱导剂合用的剂量推荐应将沙格列汀剂量限制在2.5mg沙格列汀说明书仅与CYP3A4/5强抑制剂(如酮康唑)合用时与CYP3A4/5酶诱导剂(如利福平)、中度CYP3A4/5酶抑制剂(如地尔硫卓)合用时不推荐调整沙格列汀的剂量第二十三页，共四十八页。目录基础研究篇

临床研究篇降糖疗效

安全性(低血糖，体重增加)心血管终点特殊人群治疗的有效性与安全性全球获批情况及中国适应症比较第二十四页，共四十八页。沙格列汀与其他DPP-4抑制剂的降糖疗效相当

HbA1c(%)*西格列汀1(100mgod或50mgbid)维格列汀2(50mgbid)沙格列汀3(5mgod)阿洛列汀4(25mgod)利拉列汀5(5mgod)单药治疗-0.6-1.0-0.7-0.8†-0.4†联合治疗-0.7-0.8-1.2-0.9†-0.7†*校正后HbA1c自基线的平均变化†数据有限od：每天一次；bid：每天两次RobertaBaetta,etal.Drugs.2011;71(11):1441-1467.数据来源于至少17个临床对照试验，纳入超过10000名成年患者，试验周期为12-104周。数据来源于超过20个随机临床试验，纳入超过20000名患者，试验周期为12-104周。数据来源于10个临床试验，纳入超过7000名患者，试验周期为12-76周。数据来源于6个26周的临床试验，纳入2894名患者。数据来源于4个三期临床试验，纳入患者数及试验周期未提及。第二十五页，共四十八页。荟萃分析：

沙格列汀与西格列汀降低HbA1c疗效相当研究变化沙格列汀5mgqdChacraetal.-0.720(-0.887，-0.553)Defronzoetal.-0.820(-1.015，-0.625)Hollanderetal.-0.640(-0.834，-0.446)Rosenstocketal.-0.630(-0.977，-0.283)Rosenstocketal.-0.650(-0.927，-0.373)整体-0.710(-0.805，-0.614)西格列汀100mgCharbonneletal.-0.650(-0.817，-0.483)Hermansenetal.-0.010(-0.226，0.206)Rosenstocketal.-0.700(-0.880，-0.520)Razetal.-1.000(-1.392，-0.608)Vilsbolletal.-0.600(-0.741，-0.459)Scottetal.-0.510(-0.704，-0.316)整体-0.560(-0.767，-0.352)K.R.Gerrald,etal.Diabetes,ObesityandMetabolism.2012;14:481–492.支持治疗支持对照†单一疗法及联合疗法††联合疗法†††-2-1012HbA1c基线的平均变化(%,95%CI)均值(95%CI)第二十六页，共四十八页。一项三期临床、多中心、随机双盲、非劣效性研究，入选801例T2DM(HbA1c:6.5–10%)的成年患者，接受沙格列汀

5mg(N=403)或西格列汀100mg(N=389)治疗18周，比较这两种药物的有效性沙格列汀联合二甲双胍降低HbA1C的疗效不劣于西格列汀AndréJ.Scheen,etal.DiabetesMetabResRev2010;26:540–549.

HbA1c沙格列汀+二甲双胍西格列汀+二甲双胍n334343基线均值(%)7.687.69沙格列汀5mg+二甲双胍西格列汀+二甲双胍校正后HbA1c自基线的平均变化(%)HbA1c自基线的平均变化(%)沙格列汀或西格列汀联合二甲双胍治疗前8周出现HbA1C降低，并一直保持到研究结束时间(周)组间差异0.09%[95%Cl(-0.01%,0.20%)]沙格列汀联合二甲双胍疗效不劣于西格列汀联合二甲双胍若组间差异的95%CI两端的上限<0.3%，则结论为非劣效第二十七页，共四十八页。MichaelANauck,etal.JournalofDiabetesInvestigation.2010;1:24-36.二甲双胍控制不佳的患者加用沙格列汀与其他DPP-4抑制剂降低HbA1c疗效相当≈8.0≈7.7≈9.3≈8.4≈7.9≈-0.5-1.0-1.5-2.0≥1500mg/天+100mg/天≥1500mg/天≥1500mg/天+100mg/天≥1500mg/天≥1500mg/天+100mg/天≥1500mg/天+50mg/天≥1500mg/天+100mg/天1847mg/天+12.5mg/天1847mg/天+25mg/天≥1500mg/天+2.5mg/天≥1500mg/天+5mg/天≥1500mg/天+10mg/天西格列汀维格列汀阿洛列汀沙格列汀安慰剂ΔHbA1c(%)基线HbA1c(%)Charbonneletal.2006Scottetal.2007Razetal.2008Bosietal.2007Naucketal.2009DeFronzoetal.2009沙格列汀有效降低HbA1c，疗效与其他DPP-4抑制剂相当24周18周30周24周26周24周≥1500mg/天≥1500mg/天≥1500mg/天≥1500mg/天DPP-4抑制剂降低HbA1c约为0.5-1.0%第二十八页，共四十八页。二甲双胍控制不佳的患者加用沙格列汀

与其他DPP-4抑制剂降低FPG疗效相当DPP-4抑制剂降低FPG约为15-30mg/dl(0.83-1.67mmol/l)MichaelANauck,etal.JournalofDiabetesInvestigation.2010;1:24-36.24周18周30周24周26周24周200-20-40-60-80-100ΔFPG(mg/dl)西格列汀阿洛列汀安慰剂维格列汀沙格列汀Charbonneletal.2006Scottetal.2007Razetal.2008Bosietal.2007Naucketal.2009DeFronzoetal.2009沙格列汀有效降低FPG，疗效与其他DPP-4抑制剂相当≥1500mg/天+100mg/天≥1500mg/天≥1500mg/天+100mg/天≥1500mg/天≥1500mg/天+100mg/天≥1500mg/天+50mg/天≥1500mg/天+100mg/天1847mg/天+12.5mg/天1847mg/天+25mg/天≥1500mg/天+2.5mg/天≥1500mg/天+5mg/天≥1500mg/天+10mg/天≥1500mg/天≥1500mg/天≈8.0≈7.7≈9.3≈8.4≈7.9≈7.9基线HbA1c(%)≥1500mg/天≥1500mg/天第二十九页，共四十八页。样本例数研究周期/类型病程(年)干预措施(mg/d)基线HbA1c(%)文献出处MET单药控制不佳添加西格列汀(sitagliptin)117252周，RCT6.56.2Sita100格列吡嗪5-207.77.6Naucketal.2007[1]1172104周，RCT+延长期研究6.56.2Sita100格列吡嗪5-207.77.6Secketal2010[2]103530周，RCT6.86.7Sita100格列美脲1-67.57.5Arachavaletaetal.2011[3]维格列汀(Vildagliptin)278952周，RCT5.715.75Vilda100格列美脲1-67.37.3Ferranninietal.2009[4]3118104周，RCT5.75.7Vilda100格列美脲1-67.37.3Matthewsetal2010[5]100752周，RCT6.46.8Vilda100格列齐特80-3208.58.5Filozofetal2010[6]沙格列汀(Saxagliptin)85852周，RCT5.55.4Saxa5格列吡嗪5-207.77.7Gokeetal.2010[7]阿格列汀(Alogliptin)44152周，RCT6.1Alo25格列吡嗪5-107.5Flecketal未发表[8]利格列汀(Linagliptin)1552104周，RCT52%54%(>5年的患者比例)Lina5mg格列美脲1-47.77.7Gallwitzetal2012[9]二甲双胍单药控制不佳的T2DM患者，

加用DPP-4抑制剂或

磺脲类的头对头研究概要NauckMA,etal.DiabetesObesMetab.

2007

Mar;9(2):194-205.SeckT,etal.IntJClinPract.

2010Apr;64(5):562-76.ArechavaletaR,etal.DiabetesObesMetab.

2011Feb;13(2):160-8.FerranniniE,etal.DiabetesObesMetab.

2009

Feb;11(2):157-66.MatthewsDR,etal.DiabetesObesMetab.

2010Sep;12(9):780-9.FilozofC,etal.DiabetMed.

2010

Mar;27(3):318-26.GökeB,etal.IntJClinPract.

2010Nov;64(12):1619-31.

Flecketal.DataonfileGallwitzB,etal.Lancet.

2012

Aug4;380(9840):475-83.

第三十页，共四十八页。HbA1c自基线的变化(%)基线123456789二甲双胍基础上添加Sita100Sita100Sita100Vilda100Vilda100Vilda100Saxa5Alo25Lina5mg格列吡嗪5-20格列吡嗪5-20格列美脲1-6格列美脲1-6格列美脲1-6格列齐特80-320格列吡嗪5-20格列吡嗪5-10格列美脲1-4二甲双胍单药控制不佳的T2DM患者，

加用DPP-4抑制剂或

磺脲类的降糖疗效NauckMA,etal.DiabetesObesMetab.

2007

Mar;9(2):194-205.SeckT,etal.IntJClinPract.

2010Apr;64(5):562-76.ArechavaletaR,etal.DiabetesObesMetab.

2011Feb;13(2):160-8.FerranniniE,etal.DiabetesObesMetab.

2009

Feb;11(2):157-66.MatthewsDR,etal.DiabetesObesMetab.

2010Sep;12(9):780-9.FilozofC,etal.DiabetMed.

2010

Mar;27(3):318-26.GökeB,etal.IntJClinPract.

2010Nov;64(12):1619-31.

Flecketal.DataonfileGallwitzB,etal.Lancet.

2012

Aug4;380(9840):475-83.

第三十一页，共四十八页。SU类单药控制不佳的患者

加用DPP-4抑制剂vs.SU滴定剂量的研究信息概要样本例数研究类型基线磺脲类用量(mg/d)干预措施(mg/d)基线HbA1c(%)文献出处西格列汀(sitagliptin)21224周，RCT格列美脲(≥4)Sita100安慰剂8.348.34Hermansenetal.200712024周，随机、开放性、非劣性格列美脲(≤2)Sita50α糖苷酶抑制剂7.7%Kobayashietal.2014维格列汀(Vildagliptin)51524周，RCT格列美脲(4)Vilda50Vilda100安慰剂Garberetal.2008沙格列汀(Saxagliptin)76824周，RCT格列本脲(7.5)Saxa2.5Saxa5SU滴定至Chacraetal.200955776周，RCT+延长期研究格列本脲(7.5)Saxa2.5Saxa5SU滴定至15同上Chacraetal.2011阿格列汀(Alogliptin)50026周，RCT格列本脲(≥10)Alo12.5Alo25安慰剂8.088.098.15Pratleyetal.2009利格列汀(Linagliptin)24518周，RCTSU类(未明确)Lina5安慰剂8.68.6Lewinetal.2012HermansenK,etal.DiabetesObesMetab.

2007

Sep;9(5):733-45.KobayashiK,etal.DiabetesObesMetab.

2014Jan21.

GarberAJ,etal.DiabetesObesMetab.

2008

Nov;10(11):1047-56.ChacraAR,etal.IntJClinPract.

2009Sep;63(9):1395-406.ChacraAR,etal.DiabVascDisRes.

2011

Apr;8(2):150-9.

PratleyRE,etal.DiabetesObesMetab.

2009

Feb;11(2):167-76.

LewinAJ,etal.ClinTher.

2012Sep;34(9):1909-19.e15.第三十二页，共四十八页。SU类单药控制不佳的患者

加用DPP-4抑制剂vs.SU滴定剂量的疗效病程(年)基线HbA1c(%)HbA1c自基线下降(%)体重变化(kg)文献出处西格列汀(sitagliptin)48.34-0.3+0.27+0.8-0.4Hermansenetal.2007未提及7.7%-0.72-0.281.3(sita-aGI)Kobayashietal.2014维格列汀(Vildagliptin)-0.58-0.63+0.07-0.1+1.3-0.4Garberetal.2008沙格列汀(Saxagliptin)-0.54-0.64+0.08+0.7+0.8+0.3Chacraetal.200同上+0.11+0.03+0.69+0.8+1.0+0.3Chacraetal.2011阿格列汀(Alogliptin)8.088.098.15-0.38-0.52+0.01+0.6+0.7-0.2Pratleyetal.2009利格列汀(Linagliptin)58.2%56.1%(>5年的患者比例)8.68.6-0.54-0.07+0.43-0.01Lewinetal.2012HermansenK,etal.DiabetesObesMetab.

2007

Sep;9(5):733-45.KobayashiK,etal.DiabetesObesMetab.

2014Jan21.

GarberAJ,etal.DiabetesObesMetab.

2008

Nov;10(11):1047-56.ChacraAR,etal.IntJClinPract.

2009Sep;63(9):1395-406.ChacraAR,etal.DiabVascDisRes.

2011

Apr;8(2):150-9.

PratleyRE,etal.DiabetesObesMetab.

2009

Feb;11(2):167-76.

LewinAJ,etal.ClinTher.

2012Sep;34(9):1909-19.e15.第三十三页，共四十八页。目录基础研究篇

临床研究篇降糖疗效

安全性(低血糖，体重增加)心血管终点特殊人群治疗的有效性与安全性全球获批情况及中国适应症比较第三十四页，共四十八页。二甲双胍单药控制不佳的T2DM患者，

加用DPP-4抑制剂或

磺脲类低血糖发生率低血糖发生率(%)123456789二甲双胍基础上添加(≥1500mg/d)Sita100Sita100Sita100Vilda100Vilda100Vilda100Saxa5Alo25Lina5mg格列吡嗪5-20格列吡嗪5-20格列美脲1-6格列美脲1-6格列美脲1-6格列齐特80-320格列吡嗪5-20格列吡嗪5-10格列美脲1-4NauckMA,etal.DiabetesObesMetab.

2007

Mar;9(2):194-205.SeckT,etal.IntJClinPract.

2010Apr;64(5):562-76.ArechavaletaR,etal.DiabetesObesMetab.

2011Feb;13(2):160-8.FerranniniE,etal.DiabetesObesMetab.

2009

Feb;11(2):157-66.MatthewsDR,etal.DiabetesObesMetab.

2010Sep;12(9):780-9.FilozofC,etal.DiabetMed.

2010

Mar;27(3):318-26.GökeB,etal.IntJClinPract.

2010Nov;64(12):1619-31.

Flecketal.DataonfileGallwitzB,etal.Lancet.

2012

Aug4;380(9840):475-83.

第三十五页，共四十八页。二甲双胍单药控制不佳的T2DM患者，

加用DPP-4抑制剂或

磺脲类对体重的影响体重自基线的变化(kg)123456789二甲双胍基础上添加(≥1500mg/天)Sita100Sita100Sita100Vilda100Vilda100Vilda100Saxa5Alo25Lina5mg格列吡嗪5-20格列吡嗪5-20格列美脲1-6格列美脲1-6格列美脲1-6格列齐特80-320格列吡嗪5-20格列吡嗪5-10格列美脲1-4NauckMA,etal.DiabetesObesMetab.

2007

Mar;9(2):194-205.SeckT,etal.IntJClinPract.

2010Apr;64(5):562-76.ArechavaletaR,etal.DiabetesObesMetab.

2011Feb;13(2):160-8.FerranniniE,etal.DiabetesObesMetab.

2009

Feb;11(2):157-66.MatthewsDR,etal.DiabetesObesMetab.

2010Sep;12(9):780-9.FilozofC,etal.DiabetMed.

2010

Mar;27(3):318-26.GökeB,etal.IntJClinPract.

2010Nov;64(12):1619-31.

Flecketal.DataonfileGallwitzB,etal.Lancet.

2012

Aug4;380(9840):475-83.

第三十六页，共四十八页。目录基础研究篇

临床研究篇降糖疗效

安全性(低血糖，体重增加)心血管终点特殊人群治疗的有效性与安全性全球获批情况及中国适应症比较第三十七页，共四十八页。新型降糖药物的主要CV研究TECOS(西格列汀)EXAMINE(阿格列汀)SAVOR（沙格列汀）CANVASELIXA（艾塞那肽）EXSCELCAROLINA(利格列汀)LEADERC-SCADE8CARMELINA(利格列汀)REWINDDECLARESGLT抑制剂GLP-1受体激动剂DPP-4抑制剂第三十八页，共四十八页。DPP4抑制剂CV研究概要SAVOR研究EXAMINE研究CAROLINA研究TECOS研究研究药物沙格列汀阿格列汀利格列汀西格列汀样本例数16,4925,380600014000研究设计多中心、随机、双盲优效性设计多中心、随机、双盲非劣性设计多中心、随机、双盲优效性设计多中心、随机、双盲非劣性设计研究人群>40岁2型糖尿病患者HbA1c6.5%-12.0%.心血管疾病高风险-确定的心血管疾病或多重危险因素>18岁2型糖尿病患者接受单药或联合治疗，HbA1c

6.5%-11.0%随机分组前15-90天诊断急性冠状动脉综合征40-85岁2型糖尿病患者初治或单药、联合用药方案中有二甲双胍和(或)α糖苷酶抑制剂治疗：HbA1c6.5%-8.5%；磺脲类/格列奈类单药或联合治疗：HbA1c6.5%-7.5%既往心血管疾病或糖尿病终末器官损伤或年龄≥70岁或≥2个既定CV危险因素＞50岁2型糖尿病患者服用稳定剂量降糖药包括胰岛素，糖化血红蛋白6.5%-8.0%有心血管病史主要终点心血管死亡、心肌梗死、卒中的复合终点发生主要不良心脏事件的时间，定义为心血管死亡，心肌梗塞，卒中的复合终点入组至出现主要严重CV事件时间(CV相关死亡、非致死性MI和非致死性卒中的复合终点)首次证实心血管事件的时间(复合终点，定义为心血管相关死亡、心肌梗死、卒中、不稳定型心绞痛需要住院治疗)结果主要终点发生率沙格列汀组vs.安慰剂组(7.3%vs.7.2%)，非劣效性P值<0.001主要终点发生率阿格列汀组vs.安慰剂组(11.3%vs.11.8%)，非劣效性P值<0.001--SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013Sep2.WhiteWB,etal.NEnglJMed.2013Sep2.第三十九页，共四十八页。SAVOR和EXAMINE研究主要终点SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013Sep2.WhiteWB,etal.NEnglJMed.2013Sep2.SAVOREXAMINE第四十页，共四十八页。DPP-4抑制剂与CVD的荟萃分析MonamiM,etal.DiabetesObesMetab.2013;15(2):112-20.MACE风险比0.71(0.59-0.86)预测“保护”效应第四十一页，共四十八页。目录基础研究篇

临床研究篇降糖疗效

安全性(低血糖，体重增加)心血管终点特殊人群治疗的有效性与安全性全球获批情况及中国适应症比较第四十二页，共四十八页。DPP-4抑制剂肾功能不全肝功能不全轻度(80≥CrCl>50ml/min)中度(50≥CrCl≥30ml/min)重度(30>CrCl>19ml/min)轻/中度重度沙格列汀1剂量调整(1/2剂量)剂量调整(1/2剂量)(中度患者需谨慎)不推荐使用西格列汀2剂量调整(1/2剂量)剂量调整(1/4剂量)缺乏临床用药经验维格列汀3临床研究中经验有限不推荐使用不推荐使用[包括给药前ALT或AST大于正常值上限(ULN)3倍的患者