第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析演示文稿

第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析演示文稿第一页，共四十八页。前言局麻药物的化学结构亲脂性芳环中间连接功能基团亲水性胺基局麻药是一类能在局部可逆性地阻断感觉神经冲动发生与传导的药物第二页，共四十八页。前言亲脂性芳环中间连接功能基团亲水性胺基对氨基苯甲酸酯第三页，共四十八页。前言亲脂性芳环中间连接功能基团亲水性胺基酰苯胺第四页，共四十八页。一、对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构与典型药物具有对氨基苯甲酸酯的母体第一节

结构与性质结构中芳伯氨基未被取代，而在芳环对位有取代第五页，共四十八页。第六页，共四十八页。第七页，共四十八页。第八页，共四十八页。芳伯氨基酯键,易水解脂烃胺Cl－反应盐酸普鲁卡因第九页，共四十八页。二、酰苯胺类药物的基本结构与典型药物☆芳伯氨基被酰化

☆共性为具有芳酰氨基第十页，共四十八页。盐酸利多卡因第十一页，共四十八页。盐酸布比卡因第十二页，共四十八页。盐酸罗哌卡因第十三页，共四十八页。三、主要化学性质1、芳伯氨基特性

对氨基苯甲酸酯类：具有芳伯氨基（盐酸丁卡因除外）可显重氮化-偶合反应与芳醛缩合易氧化变色亚硝酸钠滴定法第十四页，共四十八页。酰苯胺类：具芳酰氨基，酸性条件下水解产物具芳伯氨基盐酸利多卡因盐酸布比卡因盐酸罗哌卡因盐的水溶液较稳定原因：酰胺基邻位存在两个甲基，受空间位阻影响，较难水解第十五页，共四十八页。2、水解特性：

水解速度受光、热或碱性条件的影响3、弱碱性：

脂烃胺侧链为叔胺氮原子（苯佐卡因除外），具有弱碱性

要采用非水溶液滴定法与生物碱沉淀剂发生沉淀反应第十六页，共四十八页。4、溶解性：

具芳伯氨基，或同时具脂烃胺侧链，游离碱多为碱性油状物或低熔点固体，难溶于水，可溶于有机溶剂盐酸盐均为白色结晶或结晶性粉末，具有一定的熔点。在水和乙醇中易溶，难溶于乙醚、氯仿等有机溶剂普鲁卡因盐酸盐水溶液加氢氧化钠或碳酸钠溶液，有油状的普鲁卡因析出第十七页，共四十八页。5、与重金属离子反应的特性酰苯胺类的酰胺氮可与铜离子或钴离子络合，生成有色配位化合物。可溶于氯仿等有机溶剂。6、UV,IR第十八页，共四十八页。第二节鉴别试验一、重氮化-偶合反应注意：在鉴别时，首先要使溶液成酸性，然后才能滴加亚硝酸钠试液及碱性β一萘酚试剂。第十九页，共四十八页。直接：盐酸普鲁卡因、苯佐卡因、盐酸氯普鲁卡因、盐酸普鲁卡因胺第二十页，共四十八页。盐酸普鲁卡因的鉴别（直接）第二十一页，共四十八页。特例：盐酸丁卡因COOCH2CH2N(CH3)2CH3(CH2)3NHHCl分子结构中不具芳伯氨基芳香仲胺芳香仲胺酸性亚硝酸钠试液乳白色N-亚硝基化合物沉淀与具有芳伯氨基的同类药物区别第二十二页，共四十八页。二、与重金属离子反应

1.与铜和钴离子反应

第二十三页，共四十八页。3．羟肟酸铁盐反应

2．与汞离子的反应

第二十四页，共四十八页。1.盐酸普鲁卡因的鉴别

三、水解产物反应盐酸普鲁卡因+NaOH普鲁卡因油状物对氨基苯甲酸钠+二乙氨基乙醇（使湿润的红色石蕊试纸变蓝色）对氨基苯甲酸钠+HCl对氨基苯甲酸（白色）（白色沉淀）第二十五页，共四十八页。+△使湿润的红色石蕊试纸变蓝HCl第二十六页，共四十八页。2.苯佐卡因的鉴别

苯佐卡因+NaOH乙醇乙醇+I2+NaOHCHI3（碘仿臭气，黄色沉淀）第二十七页，共四十八页。

四、制备衍生物测熔点1．三硝基苯酚衍生物

盐酸利多卡因ChP（2010）[鉴别]取本品0.2g，加水20ml溶解。（1）取溶液10ml，加三硝基苯酚试液10ml，即生成沉淀；滤过，沉淀用水洗涤后，干燥，依法测定（附录ⅥC），熔点为228～232℃，熔融时同时分解。盐酸布比卡因ChP（2010）（熔点：194℃

）第二十八页，共四十八页。2.硫氰酸盐衍生物

盐酸丁卡因ChP（2010）[鉴别]（1）取本品约0.1g，加5%醋酸钠溶液10ml溶解后，加25%硫氰酸铵溶液1ml，即析出白色结晶；滤过，结晶用水洗涤，在80℃干燥，依法测定（附录ⅥC），熔点约为131℃。第二十九页，共四十八页。五、紫外特征吸收光谱法1.在λmax处测定供试液的吸光度。例如：盐酸布比卡因在0.01mol/L盐酸中（0.40mg/ml），于λmax=263nm和λmax=271nm测定最大吸收，其吸光度分别为0.53～0.58与0.43～0.48

在规定的浓度测定λmax

例如：盐酸普鲁卡因胺片，5μg/ml，在λmax=280nm处有最大吸收。第三十页，共四十八页。六、红外吸收光谱法

盐酸普鲁卡因ChP（2010）

盐酸普鲁卡因胺[鉴别]（3）本品的红外光吸收图谱与对照的图谱一致。第三十一页，共四十八页。3500~3100cm-1N-H2645cm-1N-H+1600cm-11511cm-1C=C1640cm-1C=O1280cm-1第三十二页，共四十八页。第三节特殊杂质的检查一、盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查

杂质：灭菌温度、时间、pH、贮藏时间、光、金属离子等影响第三十三页，共四十八页。

ChP规定：盐酸普鲁卡因及其注射液、注射用盐酸普鲁卡因检查对氨基苯甲酸杂质

限量：原料、注射用灭菌粉0.5%注射液1.2%

检查方法2010版：HPLC法

第三十四页，共四十八页。二、盐酸氯普卡因注射液中有关物质和光解产物的检查

由于盐酸氯普卡因注射液在生产和贮藏过程中会产生4-氨基-2-氯苯甲酸，影响疗效和成品的颜色，故此需要对降解产物进行检查1、高效液相色谱法（HPLC）2、高效液相色谱与质谱联用法（LC-MS）第三十五页，共四十八页。LC-MS分析：1、色谱条件ZobaxSB-C18(150mm×4.6mm,i.d.,5μm)Columntemperature:25℃Mobilephase:0.5%HAc-CH3CN(0.5%HAc)=87:13flowrate:1.0ml/minDetectionwavelength:254nm第三十六页，共四十八页。2、质谱条件PositiveScanmode80~600mau喷雾电压：4000V裂解电压：70V干燥气（N2）：9.5L/min干燥气压力：40psi干燥气温度：350℃第三十七页，共四十八页。三、盐酸利多卡因注射液中2,6—二甲基苯胺及其他杂质的检查

采用高效液相色谱法限量：2,6—二甲基苯胺0.04%其他单个杂质0.5%其他杂质总限量1.0%

第三十八页，共四十八页。四、盐酸罗哌卡因对映体的纯度检查长效酰胺类局麻药，R-盐酸罗哌卡因心脏毒性大临床使用S－盐酸罗哌卡因检查方法：毛细管电泳法第三十九页，共四十八页。第四节含量的测定一、亚硝酸钠滴定法1、原理终点指示：永停法（外指示剂法）第四十页，共四十八页。例：中国药典收载有☆具有芳伯氨基的药物——盐酸普鲁卡因及其注射剂、苯佐卡因、盐酸普鲁卡因胺及其片剂与注射剂、注射用盐酸普鲁卡因☆具有潜在芳伯氨基的药物醋氨苯砜及其注射液具酰胺,经水解第四十一页，共四十八页。芳香族硝基化合物,经还原无味氯霉素第四十二页，共四十八页。2、主要测定条件（1）加入适量KBr加速反应:KBr为催化剂不同的酸影响反应速度：HBr>HCl>HNO3、H2SO4NaNO2+HCl→HNO2+NaClK1K2K1≈300K2加入KBr，可增大被测溶液中NO+的浓度在盐酸存在下重氮化反应第四十三页，共四十八页。（2）加过量盐酸的作用：胺类药物的盐酸盐比硫酸盐的溶解度大可以加快重氮化反应速度增加重氮盐在酸性溶液中的稳定性防止偶氮氨基化合物的生成结论：加速反应注意事项：酸度不能过大

会阻碍芳伯氨基的游离，影响反应速度可使亚硝酸分解

芳胺类药物:酸的摩尔比=1:2.5～6第四十四页，共四十八页。（3）控制温度：在10～30℃条件下滴定温度每升高lO℃，重氮化反应则加快2.5倍，但重氮盐分解速度亦相应地加速2倍若温度过低，反应又太慢第四十五页，共四十八页。（4）滴定管尖端插入液面下滴定

滴定速度：先快后慢滴定时将滴定管尖端插入液面下约2/3处，一次把大部分亚硝酸钠滴定液在搅拌下迅速加入，使其尽快反应将滴定管尖端提出液面，用少量水淋洗尖端，再缓缓滴定在近终点时，剩余的芳伯氨基的浓度极稀，需在最后一滴加入后，搅拌1～5min，再确定终点是否真正到达第四十六页，共四十八页。3.指示终点的方法

(1)永停滴定法溶液检流计终点前：无过量无电流HNO2

终点时：有过量有电流（使指针偏离零HNO2永停在某一位置）(2)外指示剂法用KI-淀粉指示剂指示终