抗肿瘤药物肝损伤的分类与防治

抗肿瘤药物肝损伤的分类与防治药物性肝损伤(Drug-inducedliverinjury,DILI)是指由药物或其代谢产物引起的肝脏损害。据世界卫生组织(WHO)统计，DILI已经上升为全球肝病死亡原因的第5位，每年药物引起的肝损伤发病率为13.9~24例/105人，并随年龄而显著增长，老年人的发病率约为年轻人的2倍。近年来随着抗肿瘤药物，特别是分子靶向药物在临床的广泛使用，其所导致的DILI不可小觑，部分药物的DILI发生率甚至高达50%以上。因此，抗肿瘤药物相关的DILI，已成为临床用药及药物研发过程中一个越来越引起重视的问题。抗肿瘤药物是引起DILI最常见的药物之一，由其引起的急性肝衰竭(ALF)的比例达11.9%，居第2位。对不接受肝移植的ALF患者，最终死亡率高达60%~80%。一、DILI的分类按病程长短分：1、急性急性DILI发生率约90%以上，多发生于给药后5~90天，少数胆汁淤积型或混合型可出现延迟(>1年)。2、慢性慢性DILI不足10%，多发生于停药后3个月。按肝细胞受损的类型分：临床上通过计算R值来大致判断类型。R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN)。其中，ALT为丙氨酸氨基转移酶，ULN为正常上限值，ALP为碱性磷酸酶。RN5时为肝细胞损伤型；按病情严重程度分轻度ALT或ALP升高，但血浆总胆红素（TBIL）＜2.5mg/dl,国际标准化比值（INR）＜1.5。中度ALT或ALP升高，且TBILN2.5mg/dl,或INRN1.5中重度ALT、ALP、TBIL和INR升高，且因DILI延长了住院时间。重度ALT或ALP升高，且TBILN2.5mg/dl,伴随肝衰竭（INR三1.5,腹水，肝性脑病）和（或）DILI引起的其他器官衰竭（肾脏、肺等）。严重致死因DILI引起的死亡或肝移植。二、DILI的诊断DILI的诊断为排他性诊断，如发现患者肝酶异常，需要先全面了解病史、用药史（包括中药）、饮食,并仔细查体,再根据ALT与ALP计算出R值，根据R值来判断DILI类型。对疑似肝细胞型或混合型DILI患者，应先排除急性甲型、乙型、丙型病毒性肝炎及自身免疫性肝炎。对已排除典型病毒性肝炎的DILI患者,如有非典型淋巴细胞增多或淋巴结肿大,应除外急性巨细胞病毒、EB病毒及单纯疱疹病毒感染。另外，若患者有相关临床表现，应排除肝豆状核变性（Wilson’s病）和布-加综合征（Budd-Chiari综合征）。对疑似胆汁淤积型DILI患者，所有病例均应进行8超或。丁等腹部影像检查,以除外胆道疾病;对腹部影像检查未发现明确胆道疾病证据的患者，应作原发性胆汁性肝硬化（PBC）的血清学检测，内窥镜逆行胰胆管检查应限于常规影像检查不能除外胆道结石、原发性硬化性胆管炎（PSC）或胰胆管恶性肿瘤者。对于疑难病例，必要时肝活检可帮助诊断。三、抗肿瘤药引起DILI的机制主要与年龄、性别、遗传易感性、既往存在的肝病、肝脏肿瘤、放疗、伴随用药、免疫攻击（败血症）、血流灌注（色素负荷）等因素相关。目前比较公认的产生机制为3步模型，即：①最初的细胞损伤，包括直接细胞应激、线粒体抑制或代谢异常、特异免疫反应；②线粒体功能损伤;③细胞凋亡及细胞坏死。在此过程中，坏死的肝细胞释放炎症因子，发生炎症反应，循环作用刺激步骤①〜③，形成炎症级联放大，并进一步促进调节肝细胞死亡通路。不同化疗药物或不同剂量所致肝脏损伤的发病率亦不一样，如吉西他滨、氟尿嘧啶、卡培他滨、阿糖胞苷所导致的肝脏损伤高达25%~85%，而有些化疗药物则在高剂量时出现，如甲氨蝶呤、顺铂、紫杉醇等。多种化疗药物组成的联合方案可导致更多的肝损伤。结直肠癌肝转移患者在接受术前氟尿嘧啶联合奥沙利铂或伊立替康的联合化疗方案新辅助化疗时，有58%的患者存在至少1种肝损伤形式。抗微管药物多西他赛联合DNA合成酶类抑制剂（卡培他滨或吉西他滨）时致使DILI的发病风险增加2.47倍。另外，抗肿瘤酪氨酸激酶抑制剂（TKI）所致肝损伤在10%以上，帕唑替尼、尼洛替尼、拉帕替尼等所致肝损伤甚至高达50%~65%。截止2012年6月，14种已批准的TKI中，拉帕替尼、帕唑替尼、舒尼替尼因肝毒性，已被美国食品与药物管理局5口人)加入黑框警告。四、DILI的预防、干预和治疗预防抗肿瘤药物所致DILI时，需要医师熟悉所用抗肿瘤药物的用药指征或联合方案的肝脏毒性，原则上需要掌握以下几点：1、尽可能避免有肝毒性的药物联合应用;2、对有肝脏基础疾病的高危人群慎重选用肝毒性药物;3、对于既往治疗后出现肝损伤的患者应根据肝损的程度调整所用的药物及其剂量;化疗期间和化疗后密切监测肝功能，一旦出现肝功能异常应及时停用相关药物并积极护肝治疗。临床实践中，要有“预防大于治疗”的理念。国内一项有关异甘草酸镁注射液(天晴甘美)预防化疗所致肝脏毒性的临床研究(MAGIC-301)的初步结果显示，预防用药使肝功能异常率降低了15%，且可获得更好的临床获益和经济获益。在化疗过程中，DILI发生早期进行干预是很有必要的，可参考药物警戒定律，即海曼法则(Hy'sLaw)，包括以下3个方面：①药物导致肝损伤，通常表现为ALT和天冬氨酸氨基转移酶&51)升高>3ULN;②少数患者会出现TBIL>2ULN,但无胆道阻塞、胆囊或胆道疾病及肿瘤引起的ALP增高等；没有其他原因可以解释转氨酶和胆红素的同时升高。有关化疗药物性DILI停药基本原则，可参照FDA2013年DILI指南中有关临床试验中的基本停药原则：ALT或AST>8ULN;ALT或AST>5ULN，持续2周；ALT或AST>3ULN，且TBIL>2ULN或INR>1.5;ALT或AST>3ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐，右上腹痛或压痛，发热，皮疹和(或)嗜酸性粒细胞>5%。五、肿瘤药物所致DILI的治疗主要包括以下几个方面：1、应及时按停药标准停用肝损伤药物;2、适当应用保肝药物。首选乙酰半胱氨酸(NAC)，也可应用谷胱甘肽(GSH)、甘草甜素、水飞蓟素、多烯磷脂酰胆碱、熊去氧胆酸等3、必要时加用糖皮质激素;4、必要时进行血浆置换;5、必要时肝移植；总之，抗肿瘤药物所