抗肿瘤药物肝损伤机理及防治杨彩霞

抗肿瘤药物导致的肝损伤机理及防治肝脏毒性反应肝细胞功能障碍静脉阻塞性肝病慢性肝纤维化药物或代谢产直接引起,多为一过性转氨酶升高,随病情进展可产生脂肪浸润和胆汁淤积肝静脉内皮细胞受损,表现为转氨酶显著升高、腹水、肝肿大抗肿瘤药长期应用可导致肝纤维化3总纲中西医药物防治病理特点常用抗肿瘤药物诊断标准抗肿瘤药物的肝损伤发生机制发生机制免疫介导代谢异常线粒体损伤(三步模型)肝损害免疫介导的肝损害药物细胞毒及免疫复合物细胞和体液免疫系统激活通过淋巴因子、巨噬细胞和抗体依赖细胞.作为抗原或半抗原损害肝脏,导致胆汁淤积和肝细胞坏死。介导代谢异常引起的肝损害药物代谢酶的活性↓药物原形和中间代谢产物↑破坏肝细胞的基本结构直接毒性作用损伤肝细胞导致细胞外漏干扰肝细胞内的代谢过程导致肝内胆汁淤积脂肪变性坏死遗传多态性肝损伤初始损伤活性代谢产物通过广泛的机制引起细胞应激谷胱甘肽(glutathione，GSH)耗竭.与酶、脂类、核酸和其他细胞结构结合细胞内底物的积累造成继发毒性致肝细胞损伤结果线粒体损伤激活Bcl一2家族中促凋亡(Bax、Bak、Bad)和抗凋亡(Bcl一2，Bcl一xL))蛋白严重细胞应激激活内质网通路

死亡受体放大通路间接引起特定的免疫反应激活MPT溶酶体通透性增加轻度细胞应激线粒体通透性转换(MPT)MPT允许大量涌入的质子通过线粒体内膜，终止线粒体ATP的合成内膜中释放细胞色素C和其他促凋亡线粒体蛋白质进人细胞质线粒体ATP耗竭引起线粒体基质扩张和外膜通透性增加细胞坏死或凋亡如果初始损伤比较严重，MPT发生在所有线粒体中，就会形成细胞坏死。在缺少ATP的情况下，激活外在途径导致细胞凋亡.损害线粒体功能和能源生产会导致细胞凋亡或细胞坏死10总纲中西医药物防治病理特点常用抗肿瘤药物诊断标准抗肿瘤药物的肝损伤发生机制肝细胞坏死临床表现轻者表现重者症状类似于病毒性肝炎类似于急性肝炎中间毒性产物肝细胞坏死与蛋白质结合自身免疫性肝细胞损伤转氨酶、胆红素、乳酸脱氢酶↑恶心、呕吐、上腹疼痛、黄疸肝细胞肿大,胞浆疏松呈网状、半透明（称胞浆疏松化）进一步发展,肝细胞肿大呈球形,胞浆几乎透明,称气球样变肝细胞坏死高度气球样变的肝细胞最终可发生溶解坏死实验研究

叶明霞[1]等报道环磷酰胺可致小鼠肝组织广泛性的中重度水变性、肝窦受挤压、结构不清、灶状坏死,炎性细胞浸润。[1]叶明霞,陶迎红,周顺长.环磷酰胺致BALB/c小鼠肝损伤的组织学研究[J].实验动物科学,2008,25(2):7-9.新型铂类化合物LLC-0601与顺铂对SD大鼠的肝毒性

新型铂类化合物LLC-060170mg/kg、顺铂2mg/kg对大鼠尾静脉注射(连续2天间隔5天,6次)大鼠肝病理组织学均出现不同程度肝细胞点灶状坏死，肝窦内淋巴细胞浸润。[2]王振宇等.新型铂类化合物LLC-0601与顺铂对SD大鼠的肝毒性[J].中国药理学与毒理学杂志2011年8月第25卷第4期新研究发现肝细胞脂肪变性

对于病因明确的胆汁淤积,因肝细胞内充满脂肪小泡血清转氨酶升高肝区胀痛或伴有恶心、呕吐、疲劳等肝细胞脂肪变性是肝细胞内脂肪的堆积而引起肝细胞的坏死病理表现临床表现肝细胞充满脂质，呈空泡状肝小叶中央静脉周围大部分肝

细胞排列不规律，呈空泡状，胞核被挤至一侧。紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验对荷瘤小鼠腹腔注射药物紫杉醇4mg/(kg·d)和环磷酰胺30mg/(kg·d)肝组织病理学检查表现为脂肪变性连续5d,停药后7d,取病理观察[3]

潘模英,倪秀雄,姚琦,等.紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验研究[J].黑龙江医药科学,2004,27(3):17-18.

药物损伤引起毛细胆管小叶间胆管胆汁淤积胆汁淤积

血清胆红素碱性磷酸酶γ谷氨酰转肽酶临床表现化疗药物可引起肝细胞与胆汁排泌有关的细胞器的损伤,损害毛细胆管、小叶间胆管,引起胆管结构的破坏、硬化,引起胆汁淤积。Robinson等报道了2例肝衰竭事件,是由于吉西他滨引起的胆汁阻塞导致肝血管损害血管损害临床表现病变部位发病机制肝静脉的末梢血管或小叶中央静脉右上腹痛、门静脉高压和腹水化疗药物引起的肝静脉内皮细胞损害导致静脉硬化和血栓形成不少化疗药物可引起肝静脉阻塞性疾病,特别是大剂量联合化疗或肝动脉灌注化疗时更易引起肝中央静脉及肝窦明显扩张,肝细胞萎缩,肝细胞索变窄甚至离断淤血以中央静脉为中心。中央静脉及其周围的肝窦明显扩张，充满红细胞。有的淤血区连成淤血带。小叶中央区的肝细胞萎缩、消失，致使肝细胞索稀疏、离散、紊乱。27总纲中西医药物防治病理特点常用抗肿瘤药物诊断标准抗肿瘤药物的肝损伤发生机制常用抗肿瘤药物烷化剂抗代谢药抗肿瘤抗生素植物来源其他分5类肝脏功能损害主要药物其他抗肿瘤药植物来源的抗肿瘤药抗肿瘤抗生素类抗代谢药烷化剂环磷酰胺可致转氨酶升高，停药后可恢复甲氨蝶呤，与二氢叶酸还原酶结合后阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸，从而干扰DNA合成，可引起肝功能异常，长期静脉输注者、较大剂量间歇用药者更易发生。吡柔比星有时会引起肝功能异常，但不严重放线菌素D可产生肝肿大及肝功能异常。少数患者接受大剂量丝裂霉素C治疗后，出现肝静脉阻塞综合征，表现为黄疸、肝肿大及腹水等。长春地辛和长春瑞滨在少数患者中可引起转氨酶或ALP升高；依托泊苷偶可引起中毒性肝炎，出现黄疸及ALP升高。左旋门冬酰胺酶通过分解肿瘤组织中的门冬酰胺而起抗肿瘤作用，部分患者于用药后2周内出现，表现为转氨酶、ALP或胆红素升高，组织学检查可见肝脂肪病变。他莫昔芬可致非酒精性脂肪性肝炎。30总纲中西医药物防治病理特点常用抗肿瘤药物诊断标准抗肿瘤药物的肝损伤发生机制临床分型ALT＞2～3倍ULN或结合胆红素＞2倍ULN或AST、ALP、总胆红素升高(其中一项必须＞2倍ULN)特征肝损伤型肝细胞型胆汁淤积型混合型ALT＞2～3倍ULN，ALP正常或ALT/ALP≥5(ALT和ALP值以ULN的倍数表示)ALP＞2倍ULN或ALT/ALP≤2ALT＞2～3倍ULN且ALP＞2倍ULN或ALT/ALP介于2～5之间诊断淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动试验阳性初发症状可能有发热、皮疹和瘙痒等过敏现象肝损害大多出现在用药1～4周内肝炎标志物阴性周围血液中嗜酸粒细胞＞6%肝内胆汁淤积或实质细胞损害等临床和病理征象再次给药后又发生肝损害符合以下条件时，认为化疗药性肝损害的可能性较大：化疗前无基础疾病，化疗后出现临床症状或血生化指标异常，停药后肝损害改善，再次用药后肝损害出现更加迅速和严重。33总纲中西医药物防治病理特点常用抗肿瘤药物诊断标准抗肿瘤药物的肝损伤发生机制肝损害的药物防治

一旦出现抗肿瘤药物引起的肝损害，应停药或减量，并根据肝损害程度决定下一步治疗策略。对抗肿瘤药物引起的肝损害目前尚缺乏特异性药物，可考虑应用保肝药物常规西药治疗ATP、辅酶A、阿卡明、维生素Bl和C、维生素B、叶酸、人血白蛋白,磷脂类活性物质:多烯磷脂酰胆碱,能使受损的肝功能和酶活力恢复正常药物能与多种化学物质及其代谢物结合，通过其巯基与体内的自由基结合，清除体内氧离子及自由基，增加抗氧化功能,升高细胞内ATP的含量，保护肝细胞膜、促进肝脏酶活性、增加肝脏解毒功能。促进内源性胆汁酸的排泌，并抑制其重吸收；拮抗疏水性胆酸的细胞毒性作用，保护肝细胞能量类活性药解毒保肝类利胆保肝类促进肝细胞功能的恢复，促进肝细胞的代谢和再生，防止其坏死、促进肝蛋白质的合成谷胱甘肽、硫普罗宁、葡醛酯、青霉胺等。腺苷蛋氨酸(思美泰)、熊去氧胆酸黄疽、肝区痛、右上腹不适、乏力、恶心、发热、皮肤搔痒、皮疹等类似急性药物黄疽型肝炎记载中医对本病的认识现临床将其归入“虚劳”，“血虚”的范围归类病机-病位在肝、脾，而与心肾关系密切早在《素问·平人气象论》就有对黄疽的论述:“溺黄赤安卧者，黄疽。’’药物毒邪所伤,导致阴阳失和,气血俱虚，脏腑亏损，终致气血阴阳的亏损清肝解毒,泄热凉营滋补肝肾、养阴解毒

清毒化湿、健脾祛瘀疏解毒邪、健脾疏肝肝肾阴虚