抗血小板研究热点追踪

2009年抗血小板研究热点追踪1阿司匹林与心血管一级预防2抗血小板治疗最佳剂量探索3消化道损伤与血栓形成风险权衡2009抗血小板研究热点POPADAD研究不支持阿司匹林用于糖尿病心血管事件和死亡的一级预防

Kaplan-Meier评估发现阿司匹林和非阿司匹林治疗组复合终点事件发生比例无显著差异BelchJ.etal.BMJ,2008;337:a1840doi:10.1136/bmj.a1840

复合终点事件：冠心病或卒中导致的死亡、非致死性MI或卒中，或因严重肢体缺血导致的踝关节以上部位的截肢，以及冠心病或卒中导致的死亡阿司匹林组 无阿司匹林组复合终点因卒中或冠脉疾病的死亡JPAD提示低剂量阿司匹林一级预防不能降低糖尿病患者心血管事件风险JPAD研究是一项多中心、前瞻性、随机化、开放性、盲法研究，纳入了2539例不伴动脉粥样硬化病史的2型糖尿病患者，中位随访4.37年发生154例动脉粥样硬化事件：阿司匹林组为68例（13.6例每1000人-年），而非阿司匹林组为86例（17.0例每1000人-年）（HR，0.80；95%CI，0.58-1.10；log-秩检验，P=0.16）OgawaH.etal.JAMA,2008;300(18):2134-2141无阿司匹林阿司匹林2009ATC最新Meta分析结果：阿司匹林无论用于一级预防或二级预防，降低严重血管事件发生率的同时，增加颅外大出血的发生风险Lancet2009;373:1849–60阿司匹林的净获益？出血仍需关注！2009ESC公布最新研究：

阿司匹林治疗无症状性动脉粥样硬化研究－AAA研究>166000例患者（50-75岁）28980例无症状性动脉粥样硬化患者3350例低ABI（≤0.95）的心脑血管高危患者入选期筛查期纳入随机化安慰剂（N=1675）肠溶阿司匹林100mg（N=1675）平均随访8.2年1998-2001年*ABI：踝臂指数主要终点：首发致死性或非致死性冠脉事件或卒中或血运重建次要终点：所有血管事件：首发致死性或非致死性冠脉事件或卒中或血运重建的复合终点，心绞痛，间歇性跛行或TIA；全因死亡AAA研究证实：

阿司匹林未降低无症状动脉粥样硬化患者主要终点事件主要终点阿司匹林(n=1675),n(%)安慰剂

(n=1675),n(%)HR(95%CI)致死性冠脉事件28(1.7)18(1.1)致死性卒中7(0.4)12(0.7)非致死性冠脉事件62(3.7)68(4.1)非致死性卒中37(2.2)38(2.3)冠脉血运重建24(1.4)20(1.2)外周血运重建23(1.4)20(1.2)总事件181（10.8)176（10.5)1.03(0.84-1.27)FowkesG.EuropeanSocietyofCardiology2009Congress;

August30,2009;Barcelona,Spain.AAA研究证实：

阿司匹林治疗组大出血风险更高不良事件阿司匹林(n=1675),n(%)安慰剂

(n=1675),n(%)HR(95%CI)消化道溃疡34(2.0)20(1.2)大出血34（2.0)20（1.2)1.71(0.99-2.97)FowkesG.EuropeanSocietyofCardiology2009Congress;

August30,2009;Barcelona,Spain.最新结论：现有循证不支持

阿司匹林应用于心血管一级预防阿司匹林在有心血管疾病史的患者中二级预防的地位已确立。然而，阿司匹林在一级预防中作用的证据还较为有限，而且应考虑并存的出血风险POPADAD研究、J-PAD研究、ATT荟萃分析和AAA研究等现有循证证据不支持阿司匹林用于心血管一级预防，同时应用关注其所导致的出血和消化道损伤风险。应用ABI评价社区人群心血管疾病风险，阿司匹林干预不能使高风险人群获益。可以考虑使用其他更强有力的抗血小板药物，但应注意在增加避免缺血性事件获益的同时并不增加出血的风险。正在进行的ASCEND、ARRIVE、ACCEPT-D研究将会进一步提供阿司匹林应用于心血管一级预防的证据1阿司匹林与心血管一级预防2抗血小板治疗最佳剂量探索3消化道损伤与血栓形成风险权衡抗血小板研究热点ACS领域抗血小板治疗现况波立维300mg+75mg/d联合阿司匹林（ASA）的治疗策略显著降低了ACS患者的事件高发危险，PCI患者获益尤为显著。现有的数据提示波立维负荷剂量和维持剂量加倍可产生更强和更快的抗血小板作用阿司匹林欧洲和北美的ASA使用剂量存在差异非大规模的RCT’s在接受PCI治疗的ACS患者中对比了ASA高剂量(300-325mg)与低剂量(75-100mg)的作用2009ESC最新公布：

拟行早期PCI介入治疗ACS患者中

波立维和阿司匹林最佳剂量的2X2析因随机化试验25,087例ACS患者(UA/NSTEMI70.8%,STEMI29.2%)拟行早期(<24h)介入治疗——拟行PCI缺血性ECGΔ(80.8%)

或心脏标记物↑(42%)PCI17,232(70%)冠脉造影24,769(99%)非PCI7,855(30%)NoSig.CAD3,616CABG1,809CAD2,430随机化接受(2X2析因):氯吡格雷:剂量加倍

(600mg，继以150mg/dx7d，随后75mg/d)vs标准剂量

(300mg继以75mg/d)ASA:高剂量

(300-325mg/d)vs低剂量

(75-100mg/d)有效性结局: 30天时CV死亡,MI或卒中

30天时支架内血栓安全性结局: 出血(CURRENT定义的大/严重出血和TIMI大出血)主要亚组: PCIv非PCI最初7天内氯吡格雷(均值)7d7d2d7d99.8%的患者完成随访依从性:OASIS-7波立维剂量加倍组vs标准剂量组方案1*所有患者同时接受开放标签的阿司匹林治疗治疗组波立维剂量*第1天

(负荷量)第2–7天（维持量）第8–30天（维持量）剂量加倍组8片75mg片剂

(600mg)2片75mg片剂

(150mg)1片75mg片剂标准剂量组4片75mg片剂(300mg)和4片安慰剂1片75mg片剂和1片安慰剂1片75mg片剂1.MehtaSRetal.AmHeartJ2008;156:1080–1088e1.ASA剂量对比

组间主要结局和出血无差异

ASA75-100mgASA300-325mgHR95%CIPCV死亡/MI/卒中PCI(2N=17,232)4.24.10.980.84-1.130.76非PCI(2N=7855)4.74.40.920.75-1.140.44总体(2N=25,087)4.44.20.960.85-1.080.47支架血栓形成2.11.90.910.73-1.120.37TIMI大出血1.030.970.940.73-1.210.71CURRENT大出血2.32.30.990.84-1.170.90CURRENT严重出血1.71.71.000.83-1.211.00ASA各剂量组间无差异消化道出血:30(0.24%)v47(0.38%),P=0.051波立维剂量加倍(600mg/150mg*7天)vs标准剂量(300mg/75mg)的主要结局和各单一终点

标准剂量剂量加倍HR95%CIP交互性P值CV死亡/MI/卒中PCI(2N=17,232)4.53.90.850.74-0.990.0360.016非PCI(2N=7855)4.24.91.170.95-1.440.14总体(2N=25,087)4.44.20.950.84-1.070.370MIPCI(2N=17,232)2.62.00.780.64-0.950.0120.025非PCI(2N=7855)1.41.71.250.87-1.790.23总体(2N=25,087)2.21.90.860.73-1.030.097CV死亡PCI(2N=17,232)1.91.90.960.77-1.190.681.0非PCI(2N=7855)2.82.70.960.74-1.260.77总体(2N=25,087)2.22.10.960.81-1.140.628卒中PCI(2N=17,232)0.40.40.880.55-1.410.590.50非PCI(2N=7855)0.80.91.110.68-1.820.67总体(2N=25,087)0.50.50.990.70-1.390.950天累积危险比0.00.0040.0080.012036912151821242730波立维标准剂量波立维剂量加倍42%RRRHR0.5895%CI0.42-0.79P=0.001波立维剂量加倍vs标准剂量确诊支架内血栓形成(冠脉造影证实)波立维剂量加倍vs标准剂量

出血（总体人群）氯吡格雷

标准剂量N=12579剂量加倍N=12508危险比（HR）95%CIPTIMI大出血10.951.041.090.85-1.400.50CURRENT大出血22.02.51.251.05-1.470.01CURRENT严重出血31.51.91.231.02-1.490.03致死性0.110.131.150.56-2.350.71ICH0.050.030.670.19-2.370.53输注RBC≥2U1.762.211.261.06-1.510.01CABG相关大出血0.91.01.100.85-1.420.481ICH,血红蛋白降低≥5g/dL(每输注1U细胞计算为血红蛋白降低1g/dL)或致死性2严重出血+致残或眼底出血或需输血2-3U3致死性或血红蛋白↓≥5g/dL,明显的低血压+升压剂/手术,ICH或输血≥4U天累积危险比0.00.010.020.030.04036912151821242730波立维剂量加倍vs标准剂量主要结局:PCI患者氯吡格雷标准剂量氯吡格雷剂量加倍HR0.8595%CI0.74-0.99P=0.03615%RRRCV死亡,MI或卒中波立维剂量加倍vs标准剂量

出血（PCI人群）氯吡格雷

标准剂量N=8684剂量加倍N=8548危险比95%CIPTIMI大出血10.50.51.060.70-1.610.79CURRENT大出血21.11.61.441.11-1.860.006CURRENT严重出血30.81.11.391.02-1.900.034致死性0.150.070.470.18-1.230.125ICH0.0350.0461.350.30-6.040.69RBC输注≥2U0.911.351.491.11-1.980.007CABG相关大出血0.10.11.690.61-4.70.311ICH,血红蛋白降低≥5g/dL(每输注1URBC计算为血红蛋白下降1g/dL)或致死性2严重出血+致残或眼内出血或需要输血2-3U3致死性或血红蛋白↓≥5g/dL,明显低血压+升压剂/手术,ICH或输血≥4U天累积危险比0.00.010.020.030.040.05036912151821242730波立维标准剂量，ASA低剂量波立维标准剂量,ASA高剂量波立维剂量加倍，ASA低剂量波立维标准剂量波立维剂量加倍HRPPIntnASA300-325mg4.63.80.830.0360.043ASA75-100mg4.24.51.070.43波立维:剂量加倍vs标准剂量主要结局波立维剂量加倍，ASA高剂量结论波立维剂量对比波立维剂量加倍显著地降低了PCI患者的支架血栓形成和主要心血管事件(CV死亡,MI或卒中)在未行PCI的患者中,氯吡格雷剂量加倍与标准剂量治疗无显著差异(70%无显的CAD或因CABG过早停用研究用药）研究中CURRENT定义的大出血略有增加，但TIMI大出血,ICH,致死性出血或CABG相关的出血无差异ASA剂量对比ASA300-325mg和ASA75-100mg剂量组的有效性或出血无显著差异临床意义高（加倍）剂量的波立维（600mg/150mg/75mg），适用于大多数准备接受早期PCI治疗的ACS患者，具有临床净获益；对于接受PCI治疗的ACS患者，每1000人使用波立维加倍剂量而非标准剂量7天，可进一步预防6次MI和7次支架血栓形成，仅增加3次严重出血，但不增加致死性出血、CABG相关出血或TIMI大出血.行PCI治疗的患者应持续使用波立维标准剂量方案.1阿司匹林与心血管一级预防2抗血小板治疗最佳剂量探索3消化道损伤与血栓形成风险权衡抗血小板研究热点肝脏主要代谢酶：细胞色素P450(CYP3A4,CYP2C19)ADPreceptor(P2RY12)细胞色素P450(CYP2C19)：氯吡格雷与PPI的共同代谢途径，PPI可竞争性抑制CYP2C19活性降低活性氯吡格雷血药浓度降低血小板聚集抑制率缺血性事件率可能上升CYP2C19，

PPI与氯吡格雷共同代谢途径回顾性研究MEDCO显示

PPI可能减弱氯吡格雷临床效能PPI联合氯吡格雷治疗，使心血管事件率升高PPI对于氯吡格雷的影响具有类效应Meta分析：结果不一致Siller-Matulaetal.2009ESC原因：登记研究或小规模研究检测血小板聚集率，患者非随机化入选，且多为高龄伴多种合并症，也无法保证药物治疗依从性，混杂因素众多，无法证明因果关系2009ESC公布了两大最新研究证据，进一步阐述PPI与氯吡格雷相互作用的证据CURRENTOASIS7:拟行早期PCI介入治疗ACS患者中波立维和阿司匹林最佳剂量的2X2析因随机化试验OASIS-7ShamirR.MehtaonbehalfoftheCURRENTInvestigators0.501.50总体NSTEMI/UASTEMI男性女性年龄<=65yrs年龄>65yrs非糖尿病糖尿病史未使用GPIIb/IIIa院内用GPIIb未使用PPI使用PPI非吸烟者现行吸烟者ASA低剂量ASA高剂量1723210886634613009422310975625713400383112288493676755557108456380862086124.54.25.04.15.83.07.14.25.63.96.03.85.74.93.84.24.83.93.64.23.64.62.76.03.64.93.54.73.24.24.62.64.33.50.8050.4190.7020.8360.4650.4080.0450.0240.501.503.73.64.03.54.62.95.23.64.13.15.23.14.83.93.43.63.83.03.12.83.03.02.24.42.83.62.54.12.33.33.52.13.22.70.2480.1480.4180.5670.8940.6130.0500.191CV死亡,MI或卒中MI或支架内血栓波立维：加倍剂量vs标准剂量PCI亚组队列标准剂量%加倍剂量%标准剂量%加倍剂量%交互性P交互性P剂量加倍更好剂量加倍更好标准剂量更好标准剂量更好2N2009ESC最新公布

TRITON-TIMI38研究PPI事后亚组分析TRITON–TIMI38ACS(STEMIorUA/NSTEMI)&PlannedPCIPRASUGREL(60mgLD,10mgQD)氯吡格雷(300mgLD,75mgQD)1级终点:心血管死亡,MI,卒中ASAN=13,608双盲中位治疗时间–14.5个月O’DonoghueMLetal.LancetSeptember1,2009DOI:10.1016/S0140-6736(09)61525-7随机分组时PPI的使用情况n=4529,占总受试人群的33%PPI种类 治疗个体（率）泮妥拉唑 1844(40%)奥美拉唑 1675(37%)埃索美拉唑 613(14%)兰索拉唑 441(9.7%)雷贝拉唑 66(1.5%)O’DonoghueMLetal.LancetSeptember1,2009DOI:10.1016/S0140-6736(09)61525-7TRITONTIMI38结果显示：PPI不影响氯吡格雷治疗或普拉格雷治疗的主要临床结局终点，与MI、支架血栓形成和出血危险降低均无显著相关性氯吡格雷校正HR(95%CI)普拉格雷校正HR(95%CI)CV死亡、MI或卒中0.96(0.82-1.12)0.99(0.83)CV死亡0.97(0.82-1.14)1.02(0.85-1.22)MI1.00(0.84-1.18)0.98(0.80-1.19)支架血栓形成（ARC确诊或疑诊）1.12(0.78-1.59)1.01(0.60-1.71)临床净终点*1.00（0.86-1.15)1.00（0.85-1.16)*死亡、MI、卒中或非CABG相关TIMI大出血O’DonoghueMLetal.LancetSeptember1,2009DOI:10.1016/S0140-6736(09)61525-7TRITON-TIMI38研究显示：

氯吡格雷和普拉格雷治疗患者应用PPI,未增加心血管事件危险校正HR=0.94，95%CI0.80–1.11，P=0.46校正HR=1.00