金属抗癌药物分子设计进展

Wuhan金属抗癌药物分子设计及研究进展学生姓名：刘晨晨任课教师：岳智洲考核课程：药物分子设计专业班级：化工研1102班所在院系：化学工程学院成绩总评：2021年12月29日

金属抗癌药物分子设计及研究进展刘晨晨〔化工学院武汉理工大学湖北武汉430070〕摘要：攻克“癌症〞成为世界注目的一大热点，截至现在全世界已耗资300

多亿美元投入到癌症的预防、药物的研制、临床治疗中。其中，在六十年代末，科学家发现顺铂有抗癌活性，并通过临床验证，其对多种肿瘤均有良好的治疗效果，从而开辟了金属配合物抗癌作用研究的新领域，经过近三十年的努力，化学家发现一些过渡金属配合物，如Ⅷ族的Fe、Co、Ni、Rh、Ru、Pd、Ir，ⅥB的Mo、W，ⅤB族的V、Nb、Ta；ＩB族的CuAgAu和一些主族金属配合物，如ⅣＡ族的Sn、Ge等，都表现出不同程度的抗癌活性，其中某些配合物具有活性高、毒性低的特点，对铂金属类钌络合物有机锗络合物有机锡络合物金属茂类络合物钯配合物等金属抗癌药物的研究现状进行综述并对当前金属抗癌药物的理论作简单介绍。关键词:金属配合物抗癌铂类药物Abstract:Overcomethe"cancer"hasbecome

ahotspotof

theworld's

attention,as

isnow

theworldhas

spent

300billiondollars

into

cancer

prevention,

drugdevelopment,

clinicaltreatment.

Which,

in

thelate1960s,

scientistsdiscoveredthat

cisplatin

has

antitumoractivity,and

clinicallyvalidated,andits

varietyoftumors

havea

goodtherapeuticeffect,thusopeningup

theroleof

metalcomplexesof

anti-cancer

newareaof​​research,

afternearly

threedecades

ofefforts,

chemists

foundthatsome

transitionmetalcomplexes,suchas

ⅷgroup

of

Fe,Co,Ni,Rh,Ru,Pd,Ir,ⅥB

of

Mo,W,ⅤB

familyof

V,Nb,Ta;IB

family

the

CuAgAu

andsome

maingroup

metalcomplexes,

suchas

ⅣA

familyofSn,Ge,etc.,

haveshown

varyingdegreesof

anti-cancer

activityof

some

complexeshave

highactivityand

lowtoxicity

characteristicsofthe

platinum

metals

rutheniumorganotin

complexes

oforganic

germanium

complex

class

metallocene

complexes

ofpalladium

complexes

andothermetal

complexes

of

anti-cancerdrugs

werereviewedand

thecurrent

statusof

themetal

anti-cancer

drugs

tomake

abrief

theory.Keywords:MetalcomplexesAnti-cancerPlatinum前言二十世纪以来，癌症已成为人类健康的主要杀手，是仅次于心血管病的人类第二大死因化疗是治疗癌症的重要手段，60年代末，顺铂(Ⅱ)抗癌作用的发现及临床应用，开辟了金属配合物抗癌药物研究的新领域，随着人们对金属配合物的药理作用认识的进一步深入，新的高效低毒具有抗癌活性的金属配合物不断被合成出来目前运用于临床的数十种化疗或辅助抗癌药物中，只有局部癌症的治疗取得了较高的治愈率，但大多数药物只限于缓解病情近几十年来，国内外在该领域的研究范围已十分广泛，并将继续成为当前和今后研究的前沿和热点联合治疗时代的到来主要表达在内科治疗显示其越来越重要地位尽管目前为止已有数十种化疗或辅助抗癌药物运用于临床,而且对其中的一些肿瘤已取得相当高的治愈率,但大多数药物只能是缓解病情.因而各国都在抗癌药物的研究与开展上投入了大量的人力物力,有望在不久的将来能有所突破.本文对当前的一些金属抗癌药物的研究状况作一综述并对当前金属抗癌药物的理论作一简单介绍。1

金属抗癌物抗癌理论

关于化学物质抗癌理论有多种，但对于金属抗癌理论影响最大的就是：抗癌双配位键合理论和“两极互补〞理论。

抗癌双配位键合理论

对于过渡金属离子来说，由于外层电子失去，存在着d、f空穴轨道或成单电子，根据泡林不相容原理，每个轨道需要自旋反平行的电子去填充，满足它的饱和性，这种不饱和性的成单电子或空轨道正是我们要用的，而DNA分子中的氨基〔－NH2〕上N

原子，磷酸根中的O原子，都有孤对电子，

这些孤对电子正好与过渡金属离子的空穴轨道配位，形成稳定的配合物。如：铂原子→铂离子〔Ⅱ〕，外层电子结构由5d96s1→5d8有6s空穴和5d成单电子，顺铂在体外可与DNA同股链内相邻鸟嘌呤及腺嘌呤的同股二个GN7，N1配位键合或者链间相邻鸟嘌呤的二个GN7，N7配位键合，形成双齿螯合物，主要形成GG，AG，GNG三种螯合物[3]。螯合物的形成抑制了DNA聚合酶ε的合成活性，

使聚合酶停留在结合顺铂的鸟嘌呤的3'－OH末端，而不能越过顺铂结合区，继续催化DNA的复制反响，这就干扰了聚合酶ε在体内同股鸟嘌呤

GG或GA的N7螯合，造成DNA损伤，从而抑制其模板功能，使DNA

复制不能进行，这是抗癌的主要原因。

1.2

两极互补理论〔ＴＰＣＴ〕[4]

我国的科研工作者杨频教授等通过对有代表性的Pt，Ru，Ti，Sn，Pd，V等6类180余种金属配合物的结构、活性及抗癌作用机理的根底上，创立了“两极互补理论〞，此理论分为三个层次：〔１〕分子结构的两极互补：即有活性的药物分子结构和性质上总是存在着亲水性和疏水性，正电性和负电性的两极，这样两极互补的分子既可以使药物溶于水，快速输送到细胞膜外表，又能穿透脂质核心胯膜，到达靶分子附近。〔２〕受体－底物作用方程式的两极互补：即药物分子与靶分子的相互作用总是经由“活性中间体〞通过电荷控制和轨道控制这种电价分性和共价性两极互补的作用方式与DNA骨价上的磷酸氧位点〔电价性〕和嘌呤，嘧啶的氮位点〔共价性〕键合。〔３〕受体、底物在对称性上的两极互补：即对于手性药物分子与DNA的作用，

表现出药物分子的右手性对映体与左手DNA的键合，

形成左手和右手两极互补的复合体。根据互补理论，DNA

分子为两极分子外表为带电L荷的骨架磷酸－糖链，双螺旋内部为疏水性碱基的层层堆叠，药物分子首先与DNA的磷酸基作用结合，然后，才能借助于DNA分子本身的动态构象变化，DNA的疏水区对药物亲脂基团的牵曳，

使碱基电位点裸露，从而使金属与碱基发生配位作用，磷酸基团氧位点具有较高的负电荷，是高的轨道电负性给予体，它与金属的作用主要是由静电性和吸引作用引起的属于电荷控制反响，形成电价键，碱基氮为低的轨道电负性给予体，与金属的配位属于轨道控制反响，形成共价键，两者共同存在、相辅作用，才能有效地使药物分子与DNA形成稳定的键合，从而导致DNA损伤，发挥其抗癌作用。

2

主要金属抗癌类型

铂类抗癌药物铂类抗癌药物在癌症化疗中有着重要地位,在目前具有的铂类药物中顺铂(CDDP)和卡铂(也称碳铂)的研究和临床应用最为广泛,可用通式［PtA2X2]表示其中A2为2个单齿氨〔胺〕配体或1个双齿胺配体，是药物的载体局部；X2为2个单齿阴离子或1个双齿阴离子配体，是反响活性基团或离去基团。在细胞中它们以DNA为作用靶，通过取代反响与DNA上鸟嘌呤的N原子形成加合物，抑制DNA的复制。但由于生物体内药物存在的介质环境并非单一物质，除水分子外，还含有大量的氯离子、蛋白质以及其他亲核性生物分子。所以铂类抗癌药物在进攻DNA靶前就有可能发生水合取代等多种反响，不同的铂类抗癌药物化学结构不同、反响特性各有差异，但通过目前的研究初步确定铂类抗癌药物的抗癌作用机制分为四个步骤，它们是：跨膜运动，水合离解，靶向迁移，进攻DNA。目前的工作主要是在改进铂类抗癌药物或转向其它铂类抗癌药物的研发。铂类配合物的合成已历经三代。顺铂是第一代铂类抗癌药物。目前它已成为广泛用于治疗睾丸癌、子宫颈癌、卵巢癌和膀胱癌的化疗药物之一。该药的使用局限性是它的耐药性及剂量毒性尤其是对肾脏的损害较大。第二代铂类配合物结构如图1.2所示RixeO,OrtuzarW,AlvarezM.oxaplation,tetraplatin,cisplatinandcarboplatin:spectrumofactivityindrug-resistantcelllinesofthenationalcancerinstitue’santi-cancerscreenpanel.Biochempharmacol,1996,52(12):1855-1865.。其中以卡铂为代表,其水溶性优于顺铂,肾毒性低于顺铂,主要不良反响为骨髓抑制。第三代铂类代表化合物是奥沙利铂(Oxaliplatin)和乐铂(Lobaplatin)。奥沙利铂全称是草酸-(反式-L-1,2-环己二胺)合铂,实验研究说明RixeO,OrtuzarW,AlvarezM.oxaplation,tetraplatin,cisplatinandcarboplatin:spectrumofactivityindrug-resistantcelllinesofthenationalcancerinstitue’santi-cancerscreenpanel.Biochempharmacol,1996,52(12):1855-1865.图1.1第一代主要铂类抗癌药物的结构CarboplatinSpiroplatinNedaplatinCHIP图1.2第二代主要铂类抗癌药物的结构lobaplatin图1.3第三代铂类抗癌药物结构目前铂类配合物研究的方向是:寻找比顺铂和卡铂疗效更好,不良反响更小,药学特性得到改善的化合物、扩大抗癌谱、开发与顺铂和卡铂无交叉耐药性的新型药物。AngelinaBoccarelliAngelinaBoccarelli,FrancescoP.Intini,AngelinaBoccarelli,FrancescoP.Intini,RossellaSasanelli,MariaF.Sivo,MauroColuccia,andGiovanniNatile*,SynthesisandinVitroAntitumorActivityofPlatinumAcetonimineComplexesJ.Med.Chem.2006,49,829-8372021年，HelenMcoleyHelenM.Coley,HelenM.Coley,JulienSarju,andGabrieleWagner*,SynthesisandCharacterizationofPlatinum(II)OxadiazolineComplexesandtheirInVitroAntitumorActivityinPlatinum-Sensitiveand-ResistantCancerCellLinesJ.Med.Chem.2021,51,135–141图1.5StefanieZorbas-SeifriedStefanieZorbas-Seifried,*StefanieZorbas-Seifried,*ChristianG.Hartinger,KristofMeelich,MarkusGalanski,BernhardK.Keppler,andHaralabosZorbas*DNAInteractionsofpH-sensitive,antitumorbis(aninoalcohol)-Dichloroplatinum(II),Biochemistry2006,45,14817-14825图1.6卟啉类物质是一类具有特殊生物功能的化合物,对于增殖异常的肿瘤细胞具有一定的亲和力。近年来有学者利用卟啉类化合物能选择性地聚集在肿瘤组织内的特性,将抗癌药物与卟啉衍生物连接,制成多种具有导向作用的抗肿瘤药物。ChristianLottnerChristianLottner,ChristianLottner,Karl-ChristianBart,Gu¨ntherBernhardt,andHenriBrunner*，SolubleTetraarylporphyrin-PlatinumConjugatesasCytotoxicandPhototoxicAntitumorAgentsJ.Med.Chem.2002,45,2079-20892004年，WolfgangFriebolinWolfgangFriebolin,GerhardSchilling,MargotZo¨ller,andEberhardAmtmann*,SynthesisandStructure-ActivityRelationshipofNovelAntitumoralPlatinumXanthateComplexesJ.Med.Chem.2004,47,2256-2263图1.8FrantisˇekZÿa´kFrantisˇekZÿa´k,FrantisˇekZÿa´k,JaroslavTura´nek,*AlesˇKroutil,PetrSova,AdolfMistr,AnnaPoulova´,PetrMikolin,ZdiradZÿa´k,§AndreaKasˇna´,DanaZa´luska´,Jirˇı´Necˇa,‡LenkaSÿindlerova´,Platinum(IV)ComplexwithAdamantylamineasNonleavingAmineGroup:Synthesis,Characterization,andinVitroAntitumorActivityagainstaPanelofCisplatin-ResistantCancerCellLinesJ.Med.Chem.2004,47,761-763(acetato)(1-adamantylamine)amminedichloroplatinum(IV)]，结构如图9所示。这种药物对耐顺铂癌细胞株表现出快速高效的细胞毒性，并且同顺铂不产生交叉耐药性。中草药抗癌的生物效独具特色,即有抗癌,又有扶正、增效减毒及抗转移等特殊作用,这种多层次的效应是西药所不具备的,但中草药也存在剂量大,起效慢等问题。这可以通过复合金属类抗癌药物加以克服,这种复合型药物具有巨大的开发前景。Yee-PingHo8Yee-PingHo,*KennethK.W.To,SteveC.F.Au-Yeung,*XinningWang,GeLin,andXiuwenHanPotentialNewAntitumorAgentsfromanInnovativeCombinationofDemethylcantharidin,aModifiedTraditionalChineseMedicine,witha8Yee-PingHo,*KennethK.W.To,SteveC.F.Au-Yeung,*XinningWang,GeLin,andXiuwenHanPotentialNewAntitumorAgentsfromanInnovativeCombinationofDemethylcantharidin,aModifiedTraditionalChineseMedicine,withaPlatinumMoietyJ.Med.Chem.2001,44,2065-2068图1.10中药－铂配合物XiaLiuxeswithepoxysuccinatesasleavinggroups.Bioorganic&MedicinalChemistryLetters17(2007xeswithepoxysuccinatesasleavinggroups.Bioorganic&MedicinalChemistryLetters17(2007)3831–3834图YaoYuYaoYua,Li-GuangLoubYaoYua,Li-GuangLoub,Wei-PingLiua,*Synthesisandanticanceractivityoflipophilicplatinum(II)complexesof3,5-diisopropylsalicylate，EuropeanJournalofMedicinalChemistry43(2021)1438－1443二异丙基水杨酸合铂〔II〕配合物多核铂配合物的合成成为研究新型铂类抗癌药物的又一突破。研究结果说明,它与DNA发生多点键合,对DNA结构破坏更加严重。其抗癌活性一般高于顺铂,并与之无交叉耐药性。JinchaozhangJinchaoZhanga,b,*JinchaoZhanga,b,*LeiLiu,YuqiuGong.Synthesis,characterizationandantitumoractivityofnewtypebinuclearplatinum(II)complexes.EuropeanJournalofMedicinalChemistryxx(2021)1-6 L为甲胺、乙胺、二甲胺、丙胺或环己胺图1.13双核铂〔II〕配合物2．2有机锡类配合物1972年Brown首先发现Ph3SnOOCCH3对癌细胞的生长具有抑制作用,随后Crowe报道了一些二烃基锡衍生物具有抗癌活性以来,这一领域的研究引起了人们的极大兴趣,80年代后,人们对锡的络合物进行了研究和筛选,发现其中有些锡化合物的抗癌活性比顺铂高出很多,但其缺点是副作用大、抗瘤谱狭窄。目前对其抗肿瘤机理不甚明确,正在进一步研究。2003年，MalaNathMalaNathSandeepPokharia,XueqingSong.Neworganotin(IV)derivativesofdipeptidesasmodelsformetal–proteininteractions:invitroanti-tumouractivityAppl.Organometal.Chem.2003;17:305–314等人合成及表征了数种有机锡〔IV〕二肽衍生物，结构式MalaNathSandeepPokharia,XueqingSong.Neworganotin(IV)derivativesofdipeptidesasmodelsformetal–proteininteractions:invitroanti-tumouractivityAppl.Organometal.Chem.2003;17:305–314dibutyltin(IV)complexesofdipeptidetriphenyltin(IV)complex有机锡配合物最近Jose′S.CasasJose′S.Casasa,AlfonsoCastina,Fe′lixCondori.Synthesis,structureandcytotoxicityofdiorganotin(IV)complexesof2,6-lutidine-a2,3-diol(Lu):ThecrystalstructuresofLuJose′S.Casasa,AlfonsoCastina,Fe′lixCondori.Synthesis,structureandcytotoxicityofdiorganotin(IV)complexesof2,6-lutidine-a2,3-diol(Lu):ThecrystalstructuresofLuand[SnMe2(H2O)(Lu-2H)]JournalofOrganometallicChemistry692(2007)3547–3554图锡－维生素配合物2.3茂金属类配合物由于Cp2TiCl2、Cp2VCl2具有光谱抗癌活性,且呈现与顺铂较弱的交叉抗药物活性,因此对金属茂钛、钒等茂金属配合物研究成为热点。2005年，Franz-JosefK.RehmannFranz-JosefK.Rehmann,LaurenceP.Cuffe,OscarMendozaFranz-JosefK.Rehmann,LaurenceP.Cuffe,OscarMendoza.Heteroarylsubstitutedansa-titanoceneanti-cancerdrugsderivedfromfulvenesandtitaniumdichloride.Appl.Organometal.Chem.2005;19:293–300X=O、S、N-Me图3.1二茂钛类抗癌配合物2021年，zeljkoPetrovskiZeljkoPetrovski,MartaR.P.NortondeMatosZeljkoPetrovski,MartaR.P.NortondeMatos.Synthesis,characterizationandantitumoractivityof1,2-disubstitutedferrocenesandcyclodextrininclusioncomplexes.JournalofOrganometallicChemistry693(2021)675–684二茂铁类抗癌配合物2.4其它金属抗癌配合物HanaKostrhunovaHanaKostrhunova,HanaKostrhunova,JakubFlorian,OlgaNovakova,AnnaF.A.Peacock,PeterJ.Sadler,andViktorBrabec*,DNAInteractionsofMonofunctionalOrganometallicOsmium(II)AntitumorComplexesinCell-FreeMediaJ.Med.Chem.2021,51,3635–36431234CristinaMarzanoCristinaMarzano,*MauraPellei,DavideColavito,Synthesis,Characterization,andinVitroAntitumorPropertiesofTris(hydroxymethyl)phosphineCopper(I)ComplexesContainingtheNewBis(1,2,4-triazol-1-yl)acetateLigand，J.Med.Chem.2006,49,7317-7324123图4.2三种铜〔I〕配合物的结构IrisH.HallIrisH.Hall,1*CourtneyE.Tolmie,1BetsyJoBarnes,CytotoxicityofTantalum(V)andNiobium(V)SmallCarboraneComplexesandModeofActioninP388LymphocyticLeukemiaCellsAppl.Organometal.Chem.14,108–118(2000)图钽〔IV〕、铌(IV)的配合物基于金的金属药物在治疗风湿性关节炎方面已应用50多年，并且近70％的治愈率。近十多年来陆续合成了一些金〔I〕、金〔III〕的配合物，研究发现不少金配合物表现出抑制某些癌细胞生长的成效，因而开发基于金的抗癌药物激起人们的兴趣。LuigiMessoriLuigiMessori,FrancescoAbbate,GiordanaMarcon,Gold(III)ComplexesasPotentialAntitumorAgents:SolutionChemistryandCytotoxicPropertiesofSomeSelectedGold(III)CompoundsJ.Med.Chem.2000,43,3541-3548LuigiMessori,FrancescoAbbate,GiordanaMarcon,Gold(III)ComplexesasPotentialAntitumorAgents:SolutionChemistryandCytotoxicPropertiesofSomeSelectedGold(III)CompoundsJ.Med.Chem.2000,43,3541-3548图4.4金〔III〕配合物NagavarakishorePillarsettyNagavarakishorePillarsetty,KavitaK.Katti,TimothyJ.Hoffman,InVitroandinVivoAntitumorPropertiesofTetrakis((trishydroxymethyl)NagavarakishorePillarsetty,KavitaK.Katti,TimothyJ.Hoffman,InVitroandinVivoAntitumorPropertiesofTetrakis((trishydroxymethyl)phosphine)gold(I)ChlorideJ.Med.Chem.2003,46,1130-1132图4.5[Au(P(CH2OH)3)4)]-Cl的合成JohnnyEasmonJohnnyEasmon,*GerhardPu¨rstinger,JohnnyEasmon,*GerhardPu¨rstinger,GottfriedHeinisch,Synthesis,Cytotoxicity,andAntitumorActivityofCopper(II)andIron(II)Complexesof4N-Azabicyclo[]nonaneThiosemicarbazonesDerivedfromAcylDiazinesJ.Med.Chem.2001,44,2164-2171图4.6TSCs及铜〔II〕-TSCs配合物XiaZhongXiaZhong,aHu-LaiWei,bWei-ShengLiu.Thecrystalstructuresofcopper(II),manganese(II),andnickel(II)complexesofa(XiaZhong,aHu-LaiWei,bWei-ShengLiu.Thecrystalstructuresofcopper(II),manganese(II),andnickel(II)complexesofa(Z)-2-hydroxy-N0-(2-oxoindolin-3-ylidene)benzohydrazide—potentialantitumoragents.Bioorganic&MedicinalChemistryLetters17(2007)3774–3777M.P.SathishaM.P.Sathishaa,UllasN.ShettibM.P.Sathishaa,UllasN.Shettib,V.K.Revankar.SynthesisandantitumorstudiesonnovelCo(II),Ni(II)andCu(II)metalcomplexesofbis(3-acetylcoumarin)thiocarbohydrazone.EuropeanJournalofMedicinalChemistry43(2021)2338e2346R.SenthilKumarR.SenthilKumara,S.Arunachalama,*Synthesis,DNAbindingandantitumoractivitiesofsomenovelpolymer–cobalt(III)complexescontaining1,10-phenanthrolineligandPolyhedron27R.SenthilKumara,S.Arunachalama,*Synthesis,DNAbindingandantitumoractivitiesofsomenovelpolymer–cobalt(III)complexescontaining1,10-phenanthrolineligandPolyhedron27(2021)1111–1120R.SenthilKumara,S.Arunachalama,*DNAbindingandbiologicalstudiesofsomenovelwater-solublepolymerecopper(II)ephenanthrolinecomplexes.EuropeanJournalofMedicinalChemistry43(2021)2082-2091Structureof[Cu(phen)2(BPEI)]Cl24H2O.&Structureofcis-[Co(phen)2(BPEI)Cl]Cl24H2O70年代初,钌的络合物被合成出来,1984年意大利化学家GiovanniMestroni首次发现顺式和反式的Ru(Ⅱ)Cl2(DMSO)4对几种鼠类转移性肿瘤具有抑瘤生长的性质。2003年，OlgaNovakovaOlgaNovakova,HaimeiChen,OldrichVrana.DNAInteractionsofMonofunctionalOrganometallicRuthenium(II)AntitumorComplexesinCell-freeMediaBiochemistryOlgaNovakova,HaimeiChen,OldrichVrana.DNAInteractionsofMonofunctionalOrganometallicRuthenium(II)AntitumorComplexesinCell-freeMediaBiochemistry2003,42,11544-11554图4.10钌配合物2021年，Jieliu等人合成及表征了一系列八面体结构的钌配合物，研究了其构效关系和抗癌机制。其中5、6号配合物对多种癌细胞株显示强大的抗癌活性。图4.11钌配合物3

前景与展望

虽然现在已经合成、筛选了一些金属抗癌配合物，并已经或正在应用于临床。但这些药物一方面抗肿瘤系窄，另一方面，有不同程度的毒副作用和持续时间短等缺点，因此，设计、筛选、合成新一代高效、广谱、低毒、持续时间长的抗癌药物，仍为当前努力的方向：一方面，金属抗癌剂根据作用机理，其属于直接作用于脱氧核糖核酸的药物，它可直接切断DNA链，针对这点，科学家正在研究有特异性断链DNA、RNA功能的金属配合物。另一方面，低氧选择性抗肿瘤药物的研究，给人们开辟了另一条合成金属类抗肿瘤药物的途径，其突出特点是它对肿瘤细胞有选择性的杀伤作用，而不杀伤正常细胞，这条思路代表了金属抗癌剂研究的新方向，现在在研究抗癌道路上最大的障碍是对抗癌剂的筛选和抗癌作用机理的认识。据粗略统计，全世界每年从13000种新药中进行筛选，初过关者仅为种，再经过几年的临床考验，从降至0．3，即大约每三年选出一种抗癌新药。此外，根据认识论，任何一种科学技术都是在实践的根底上形成理论，再在理论的根底上指导实践，现在对于癌症的研究正处在实践上升到理论这一阶段，对一些药物在体内的作用机理不明确，就阻碍了下一步研究的进展速度；但将来随着人们对癌症的逐渐认识和实践积累以及计算机在此领域的应用：一方面定会加速药物的大面积筛选，防止盲目投入。另一方面，通过计算机对分子结构的分析，有助于进一步深入讨论金属抗癌剂的作用机理和了解分子结构及对抗癌性能的预测。近年来一些富有创造性的新观念和新方法被用于金属抗癌药物的设计和开发JieLiu*,WenjieZheng,*JieLiu*,WenjieZheng,*Synthesis,antitumoractivityandstructure–activityrelationshipsofaseriesofRu(II)complexes.JournalofInorganicBiochemistry102(2021)193–202参考文献[1]商丹,张朝平.金属抗癌药物的研究现状[J].贵州大学学报(自然科学版),2005,22(1):69-74.[2]任宏斌,魏红.金属配合物抗癌药物研究[J].药学实践杂志,2021,19(2):117-119.[3]刘伟平等.治疗癌症的铂族金属配合物[J].药学进展,2021,25(1):27-31.[4]刘伟平等.铂类抗癌药物展望[J].贵金属,2005,26(1):47-52.[5]柴晓华等.金属药物研究新进展[J].化学试剂,2021,30(2):99-104.[6]刘杰,计亮年.金属钌配合物的抗肿瘤活性及其作用机理[J].化学进展,2004,16(6):969-973.[7]徐刚等.非铂类金属抗肿瘤药物的研究进展[J].化学进展,2007,18(1):107-113.[8]陈绍文,尹汉东.具有抗癌活性有机锡化合物的研究进展[J].聊城大学学报(自然科学版),2006,19(3):50-53.[9]王飞利,等.非铂类金属抗癌化合物的研究进展[J].化学研究与应用,2021,15(5):612-615.[10]邓元等.含钼化合物及其配合物的抗癌抗肿瘤活性[J].化学通报,2005,(7):522-527.[11]韦捷敏,田华.王麟生抗癌金属配合物的研究新进展[J].化学世界,2003,(11):602-606.[12]M.P.Sathishaa,UllasN.Shettib,V.K.Revankar.SynthesisandantitumorstudiesonnovelCo(II),Ni(II)andCu(II)metalcomplexesofbis(3-acetylcoumarin)thiocarbohydrazone.EuropeanJournalofMe