3外周神经系统药物高招教案上传精讲

课程名称

《药物化学》

授课单元

第三章外周经系统药物教师姓名

职

所属院系

药学

教室

药物分析教学层次授课对象

√科□专

成（本专科）授时间

学本元要容第一节影响胆碱能神经系统药物第二节影响肾上腺素能神经系统药物第三节组胺H受拮抗剂第四节局部麻醉药目与求1、掌硫酸阿托品、肾上腺素、盐酸麻黄碱、马来酸氯苯那敏、盐酸赛庚啶、盐酸西替利嗪、酸普鲁卡因、盐酸利多卡因的名称、化学结构、理化性质和临床用途；2、熟拟肾上腺素药和肾上腺素受体拮抗剂的分类受拮抗剂和局部麻醉药的结构类型；熟悉常用影响胆碱能神经系统药物、影响肾上腺素能神经系统药物、组H受体拮抗剂和局部麻醉药结构特点及作用特点；熟悉局部麻醉药的构效关系；3、了解外周神经系统药物的发概况。重与点重点：硫酸阿托品、肾上腺素、盐酸麻黄碱等难点：化学结构理化质媒与具教材，多媒体课件，CAL教光第页共页

++教

学内容

提要

教学方法

时间分配外周神经系统包括传入神经系统和传出神经系统。传出神经按神经末梢释放的递质不同分为胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经。目前临床使用的外周神经系统药物大部分作用于传出神经系统生似或拮抗作用照药理作用的不同，将影响传出神经系统的药物分为影响胆碱能神经系统药物和影响肾上腺素能神经系统药物。组胺是广泛存在于人体组织细胞中的一种自身活性物质，是释放细胞和邻近效应细胞之间的局部化学递质，可参与多种复杂的生理过程。抗组胺医药费主要分为H受体抗剂和H受拮抗剂，本章介绍临床常用的抗变态反应-H受拮抗剂。局部麻醉药是一类重要的外周神经系统药物，能可逆性地阻断神经冲动的产生和传导，在意识清醒的条件下使局部痛觉消失，以便进行外科手术。第一节影胆碱能神经系统药物一、拟胆碱药拟胆碱药是一类与乙酰胆碱作用相似的药物。根据作用机制的不同，临床使用的拟胆碱药可分为胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂。（一）胆受体激动剂胆碱受体激动剂分为M受体激动和体激动剂。乙酰胆碱因分子内有酯键，性质不稳定，在体内极易水解，且其作用对胆碱受体无选择性，故无临床实用价值。胆碱受体激动剂就是对乙酰胆碱的结构进行必要的改造以增加其稳定性，提高其选择性，并能与胆碱受体结合产生生理效应的药物。将乙酰胆碱的乙酰基部分、季铵氮原子修饰得到了用于临床的胆碱受体激动剂，如卡巴胆碱、氯贝胆碱等。

讲授法

270min

O

N

-乙酰胆碱

第页共页

从植物中提取分离得到的一些生物碱，如毛果芸香碱、毒蕈碱等，它们的结构虽与乙酰胆碱有较大差别，但都具有拟胆碱作用，均为M受激动剂，无N样用。硝酸毛果芸香碱*CH

H

H

CH

N

CH

.HNO

NO

O化学名：甲-1H-5-基)甲基]-3-乙二-2(3H)-呋喃酮硝酸盐1.物理性质本品为无色结晶或白色结晶性粉末；无臭；遇光易变质，应避光密封保存。本品易溶于水，微溶于乙醇，不溶于三氯甲烷或乙醚。熔点为174~178℃熔融时同时分解。比旋度比旋+80~+83°。毛果芸香碱含有咪咪环碱N-3N-1的值别为7.15和。本品为顺式结构，受热或碱性条件下C-3位发生差向异构化，生成较稳定的异毛果芸香碱。后者的生理活性仅为毛果芸香碱的~1/6。本品分子中具有羧酸内酯环，在碱性条件下，易水解生成无活性毛果芸香酸钠而溶解，为4.0~5.5时较稳定。本品具有硝酸盐的特征反应。本品具有缩瞳、降低眼内压作用、兴奋汗腺和唾腺分泌的作用。临床主要用第页共页

于治疗原发性青光眼。阿托品亦能与多数生物碱显色剂及沉淀试剂反应。本品的水溶液显硫酸盐的鉴别反应。本品具有外周及中枢M胆受体阻断作用常用于胃肠痉挛引起的绞痛、眼科诊疗、抗心律失常、抗休克、也可用于有机磷中毒的解救和手术前麻醉给药等。2.合类颠生物碱类抗胆碱的不良反应较多，因此对阿托品进行结构改造，目的是寻找选择性高、作用强、毒性低的合成类抗胆碱药。阿托品的酰基部分取代基较大，大取代基对阻断受体能十分重要。根据这一设计思想合成了多种叔胺类和季铵类抗胆碱药。叔胺类受拮抗剂的解痉作用较明显，同时也具有抑制胃酸分泌作用。常见的药物如贝那替嗪、苯海索、丙环定、哌仑西平等。苯海索、丙环定属于双环苯丙醇胺类，没有酯的结构。因其疏水性大，更易进入中枢，抑制中枢内乙酰胆碱的作用，临床用于治疗帕金森病。哌仑西平为含内酰胺的三环化合物，对胃及十二指肠溃疡疗效显著。季铵类药物因不易通过血脑屏障，因此对中枢副作用减少。该类药物对胃肠道平滑肌的解痉作用较强，并具有不同程度的神经节阻断作用，临床主要用于胃及十二指肠溃疡、胃炎等。如溴丙胺太林等。溴丙胺太林化学名：溴化N-甲基-N-(1-甲乙)-N-[2-(9呫吨9-酰氧基乙基-2-丙。又名普鲁苯辛。本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味极苦；微有引湿性。本品易溶于水、乙醇或三氯甲烷，不溶于乙醚。熔点为157~164，熔融时同时分解。本品分子中含有酯键，与氢氧化钠试液煮沸则水解生成呫吨酸钠，用稀盐酸中和，析出呫吨酸固体。经稀乙醇重结晶，熔点为213~219，呫吨酸遇硫酸即第页共页

显亮黄色或橙黄色，并显微绿色荧光。本品为季铵类抗胆碱药，具有较强的外周抗胆碱药作用，主要用于胃肠道痉挛、胃及十二指肠溃疡、胃炎、胰腺炎等疾病的治疗。（一）N受体拮抗剂N受体拮抗剂可分为N受拮抗剂和N体拮抗剂。1.N受拮抗剂N受拮剂又称为神经节阻断剂用于治疗重症高血压。但因作用广泛，不良反应多，现已少用。N受体拮抗剂N受拮抗剂又称为神经肌肉阻断剂N体存在骨骼肌细胞上，受体抗剂可使骨骼肌弛，临床作为肌松2.

药用于辅助麻醉。该类药物按照作用机制可分为非去极化型和去极化型两大类。非去极化型药物按来源又可分为生物碱类和合成类。主要药物有氯化筒箭毒碱，是从南美洲产防己科植物中提取出的最早应用于临床的骨骼肌松弛药，广泛用于骨骼肌松弛及辅助麻醉。泮库溴铵为甾体合成肌松药。去极化肌松药是通过对氯化筒箭毒碱的构效关系的研究而设计的一系列结构较简单的双季铵化合物，称为烃铵盐类，如氯化琥珀胆碱。第页共页

化学名氯化2,2′-[(1,4-二代1,4-亚丁基双氧)][N,N,N-三甲基乙铵]二水合物，又名司可林。本品为白色或几乎白色的结晶性粉末；无臭，味咸，有引湿性。本品极易溶于水溶于乙醇和三氯甲烷于乙醚点157~163品溶液呈酸性，PH约为4。本品分子中有酯键，水溶液不稳定，易发生水解反应和温是主要影响因素。时稳定，时缓慢水解，碱性条件下很快被水解。此外，温度升高，水解也加快。水解产物为一分子的琥珀酸和两分子的氯化胆碱。本品为去极化性骨骼肌松弛药，起效快，持续时间短，易于控制。临床作为全身麻醉的辅助药，但大剂量时可引起呼吸肌麻痹，而且不能用抗胆碱酯酶药对抗。泮库溴铵化学名1,1′-[α,17β双(乙氧)-5α-雄甾烷2β,16β-二基双(1-甲哌啶鎓二物本品为白色或近白色结晶或结晶性粉末；无臭，味苦，有引湿性。本品易溶于水（：溶乙醇（1：氯甲烷1：）和二氯甲烷1：4乎不溶于乙醚。熔点213~218℃本品水溶液呈右旋性。本品为大手术辅助药的首选药物。第页共页

教

时教学内

容

提要

学方

间分法

配第页共页

教

时教学内

容

提要

学方

间分法

配第二节

影响肾上腺素能神经系统药物肾上腺素能药物作用于人体内肾上腺素受体而产生生理效应要括拟肾上腺素药和肾上腺互受体拮抗拮抗剂。一、拟上腺素药（一）发、分类肾上腺素是由肾上腺髓质分泌的主要激素，具有明显的升高血压作用20世初，首次人工合成了肾上腺素的消旋体，随后消旋体拆分成功，并证实人工合成的左旋体与天然品完全相同。后来，人们逐步发现除肾上腺素外，人体内还广泛存在去甲肾上腺素和多巴胺两种与之作用相似的化合物。麻黄（二）典药物肾上腺素化学名：-4-[2-(甲基-1-基乙]-1,2-苯酚。性质：（结中有一个手性碳原子R构具左旋光性异构体的作用强于S(+)-异构体。肾上腺素水溶液在室温放置或加热后，易发生消旋化反应，使活性降低pH4以下消旋化反应速度较快。（）定性：分子结构中具有儿茶酚（邻苯二酚）结构，性质不稳定，接触空气或受日光照射，极易被氧化变质，生成红色的肾上腺素红，进一步聚合成棕色多聚物。碱性条件下加速氧化，中性及酸性条件下，也易发生氧化，但相对碱性下较稳定。在相同条件下，温度越高，氧化速度越快。金属离子催化此反应。制备注射剂时应加抗氧剂，避免与空气接触并避光保存。去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺等分子结构中也具有儿茶酚结构，也易被氧化变质。第页共页

教

学内

容提要

教学方法

时间分配（）pH3-3.5时碘试液反应，再加硫代硫酸钠试液使过量碘的颜色消退，溶液呈红色。（）三氯化铁试液反应，即显翠绿色（酚羟基与铁离子络合呈色）；再加氨试液后变为紫色，最后变为紫红色。用途：肾上腺素对α和β受均有较强的激动作用，主要用于治疗过敏性休克、心脏骤停的急救、支气管哮喘等。肾上腺素口服无效，常用剂型为盐酸肾上腺素注射液。盐酸麻黄碱EphedrineHydrochloride)

讲授法

45min化学名2)-2-甲氨基苯烷1-醇酸盐麻碱是从草麻等植物中分离出的一种生物碱。结构中有两个手性碳原子，有四个光学异构体，手性碳原子的构型分别(1,2)(1,2R、(1,2)、(1,2S)。四个光学异构体中只有麻碱R,S有显著活性(+)-伪麻(1S,的作用比麻黄碱弱，常用于复方感冒药中用于减轻鼻出血等。性质：第页共页

教

学内

容提要

教学方法

时间分配（麻黄碱与一般生物碱的不处为氮原子在侧链上构属芳烃胺类与般生物碱的性质不完全相同。碱性较强；与多种生物碱试剂不能生成沉淀。（）子中不含儿茶酚结构，性质较稳定。（麻黄碱在碱性溶液中与硫铜试液反应成蓝紫色的配位化合物加乙醚振摇，醚层显紫红色，水层呈蓝色。用途：麻黄碱对α和β受都有激动作用，具有松弛支气管平滑肌，收缩血管、兴奋心脏等作用。临床主要用于支气管哮喘，过敏性反应、低血压等。酒石酸去甲肾上腺素NoradrenalineBitartrate)化学名：R

)-4-(2-氨基-1-羟基乙基-1,2-二酚重酒石酸盐一水合物。性质：（）子中氨基的β位碳原子为不对称碳原子，有一对旋光异构体，临床上所使用的去甲肾上腺素是其R-构型左旋异构体，左旋体活性比右旋体大约27倍。去甲肾上腺素水溶液在室温放置或加热后，易发生消旋化反应，使活性降低。（分结构中具有儿茶邻二酚构与上腺素类似性质不稳定，接触空气或受日光照射，极易被氧化变质，生成红色第10页共页

教

学内容

提要

教学方法

时间分配的去甲肾上腺素红，进一步聚合成棕色多聚物。制备注射剂时应加抗氧剂，避免与空气接触并避光保存。（）甲肾上腺素在酒石酸氢钾饱和溶液中pH3~3.5，比肾上腺素稳定，几乎不被碘氧化，与碘试液反应后，再加硫代硫酸钠试液使过量碘的颜色消退，溶液为无色或仅显微红色或淡紫色。（与肾上腺素、异丙肾上腺素相区别）。（）子结构中具有酚羟基，与三氯化铁试液反应，即显翠绿色；再加入碳酸钠试液即显蓝色，最后变成红色。用途：去甲肾上腺素主要激动α受，又很强的收缩血管作用，临床主要用于治疗各种休克。沙丁胺醇化学名：1-(4-羟-3-羟甲基苯基-2-(叔丁氨基乙醇硫酸盐性质：（）子结构中具有酚羟基，与三氯化铁试液反应显紫色；再加碳酸钠试液生成橙黄色混浊。（沙胺醇溶在弱碱性的硼溶液中可被铁氰化钾氧化化产物与4-氨基安替比林生成橙红色缩合物。用：为β2受激动剂，主要用于支气管哮喘。口服有效，作用时间长。第11页共页

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提要

教学方法

时间分配二、肾上腺素能拮抗剂根据肾上腺素能拮抗剂对α和β受选择性的不同分为α肾腺素能拮抗剂α受体阻断剂）和β肾上腺素能拮抗剂（β受体阻断剂。（一）α受阻断剂α受体阻断剂又可分为二类的竞争性α受体阻断剂和长效的非竞争性受阻断剂。短效主要有妥拉明Phentolamine）和妥拉唑啉（Tolazoline），而长效类主要有酚苄明Phenoxybenzamine。在临床上这类药物主要用于改善微循环，治疗外周血管痉挛性疾病及血栓闭塞性脉管炎等。（二）α1受阻断剂该类药物是20世纪60年代发展来的一类降压药，且对血脂具有益影响。α1体阻断剂能选择性的阻断突触后1受而不影响2体，能松弛血管平滑肌，不引起反射性心动过速，故副作用较轻且可口服，主要有哌唑嗪（）特拉唑嗪（Terazosin、多沙唑嗪Doxazosin）和美他唑嗪（）。第12页共页

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提要

教学方法

时间分配盐酸哌唑嗪化学名为氨，二氧基喹啉呋甲)哌嗪盐酸盐。甲磺酸酚妥拉明化学名为3-[[(4,5--1H-咪唑2-基甲基4-苯基氨基]酚甲磺酸盐。（三）β受阻断剂β受阻断剂临床上广泛用于治疗心绞痛、心肌梗塞、高血压、心律失常等。根据受体阻断剂对不同亚型受体的亲和力不同，可分为非特异β阻断剂、1体阻断剂和具α1受拮抗活性β受体阻断剂。β受阻断剂按化学结构可分为苯乙醇胺类和芳氧丙醇胺类两种类型。第13页共页

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提要

教学方法

时间分配1．苯乙醇胺类苯乙醇胺类主要有索他洛尔（Sotalol、拉贝洛尔Labetalol）其中拉贝洛尔临床上多用于治疗重症高血压有α1受拮抗活性β受体阻断剂。比单纯的β受体阻断剂更优越，因为它α受体阻断作用有效的产生血管舒张作用；它β受阻断作用有效的阻止血管舒张伴随的心博过速。索他洛尔是异丙肾上腺素苯环4位甲基磺酰氨基取代的类似物，可作为K+通道阻滞剂，具抗心律失常作用。2．芳氧丙醇胺类临床常用的属于芳氧丙醇胺类的β受体阻断剂有：普萘洛Propranolol噻吗Timolol多洛（Nadolol、美托洛（Metoprolol阿洛（Atenolol比索洛（Bisoprolol、艾司洛尔（Esmolol）倍他洛Betaxolol等。β受阻断剂是在对异丙肾上腺素进行结构改造时发现的氧醇胺类β受阻断剂结构上的特点为在芳环与侧链碳原子之间插-OCH2-受体阻断作用强于苯乙醇胺类。（）酸普萘洛尔PropranololHydrochloride）第14页共页

22233222332222332223322教

学内容

提要

教学方法

时间分配（）石酸美托洛尔（Tartrate（）替洛尔Atenolol）第节

组H受拮剂一、概述（一）乙二胺类（二）哌嗪类（三）氨基醚类（四）丙胺类（五）三环类（六）哌啶类（一）乙二胺类CH

NCHCHN

CHCH

CH

NCHCHN

CHCH芬苯扎胺

N曲吡那敏

NCHN第15页共页

333323332233333323332233332教

学内容

提要

教学方法

时间分配安他唑啉（二）哌嗪类F

Cl

N

O

COOH

N

N

N

F

NHN

H

西替利嗪

桂利嗪

氟桂利嗪（三）氨基醚类O

CHNCH

Cl

HCHO

N

H

Cl

COCHCHCH

N苯海拉明

氯马斯汀HCH

N

H

Cl

COCHCH

N

司他斯汀（四）丙胺类HC

N

CH

HC

CC

CHNHN

NHOOCHCHCCl氯苯那敏

阿伐斯汀第16页共页

333333333333教

学内容

提要

教学方法

时间分配（五）三环类NCHCHN(CHCH异丙嗪

)

SNCH2美喹他嗪

NC

2

2

3

3氯普噻吨赛庚啶

赛庚啶OOS

ClSNNCH

N酮替芬（六）哌啶

CH

NOOCH氯雷他定HON

HO

CHCHCH

NNCH

NH

F

NCH

OCH特非那定

阿司咪唑第17页共页

2332323323教

学内容

提要

教学方法

时间分配FNNCH左卡巴斯二、典型药物马来酸氯苯那敏C

3

Cl

化学名：对---[2-（二甲氨基）乙基]基]吡啶马来酸盐。名扑尔敏。性质本品的升华物具有特殊晶型，可用于区别其它受体拮抗剂；本品可发生戊烯二醛反应，即在的缓冲溶液中，本品可与化氰试液反应，吡啶开环，再与苯胺缩合，显黄橙色NR

CNBr

NBrCN

RHOOR

CHNH

CHNH

NCH

R盐酸赛庚啶..1

12

O化学名：甲基-4-（H-苯并[a,d环三烯-5-亚基）哌啶盐酸盐倍半水物。盐酸西替利嗪第18页共页

教

学内容

提要

教学方法

时间分配Cl

OCOOH.2HCl化学名：（4-氯苯基）苯基甲]哌嗪基]乙基乙酸二盐酸盐结构中有哌嗪基，氯代苯基，苄基和乙氧基乙;

分子中有羧基，可离子化，故不易透过血脑屏障，基本上没有镇静作用，属非镇静类受拮抗剂。氯雷他定ClNNO

3第19页共页

3N3N教

学内容

提要

教学方法

时间分配化学名（8-氯-5,6-二氢-11H苯[5,6]-环庚烷[1,2-b]吡-11-基-1-哌啶羧酸乙酯。哌啶环的碱性叔N原子被中性的氨甲酸酯取代，是其成为选择性非镇静类H1受拮剂的直接结构因。富马酸酮替芬OOSHHOOH,HONCH化学名二氢-（1-甲基-4-亚哌啶基H-苯并-环庚[b]噻-酮反丁烯二盐酸。本品为苯并环庚烯环并噻吩的三环结构，具有酮基和N-甲基哌啶基；本品的受拮抗作用约为氯丙嗪的10倍有较强的镇静、嗜睡副作用。第四节局部麻醉药作用于神经末梢或神经干，可逆性地阻断感觉神经冲动的产生和传导，在意识清醒条件下使局部痛觉等暂时消失，以便顺利地进行外科手术。一、局部麻醉药的发现可卡因→卡因→苯佐因→普鲁卡

讲授法

45minHCN

O

OCH

HCN

O

O

OH

HC

O

OCHO

OHO二、局部麻醉药结构类型

N第20页共页

22教

学内容

提要

教学方法

时间分配酯类盐酸普鲁卡因、丁卡因、布他卡因酰胺类盐利多卡因、布比卡因。其他氨基酮类；氨基醚类；氨基甲酸酯。一）酯类1.构特点酯的两部分芳香酸和氨基醇盐酸普鲁卡因ProcaineHydrochloride又名：盐酸奴佛卡因O

讲授法

45minO

N

.HClHN苯酸

氨醇O

O

N

CH3CH3

.

HN22.鲁卡因的发现年古柯树叶中提取到一种生物碱为年用于临床。第21页共页

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学内容

提要

教学方法

时间分配可卡因的缺点：成瘾性：成瘾性及其它一些毒副反应。结构复杂：需要简化，寻找更好的局部麻醉药。3.卡因的结构剖析苯甲酸酯的重要性：完全水解或部分水解爱宁(ecgonine)和康宁甲酯不具局部麻醉作用。用其他羧酸代替苯甲酸成酯，麻醉作用降低或完全消失。C

CN

OH

CN

OH

OH可卡因4.卡因的结构简化

爱康宁

爱康宁甲酯可卡因母核结构进行简化，制备了哌啶醇苯甲酸酯，如优卡因α-eucaine)β-卡因(β均具有局麻作用。5.甲酸酯类的研究年证实对氨基苯甲酸乙(苯佐卡)具有局部麻醉作用。相继发现奥索卡因(orhocaine)和新奥索仿new)，溶解度较小，制成盐酸盐又酸性太强，不能应用。O

O

OO

CH

HO

OCH

H

OCHH

H

HO苯佐卡因

奥索卡因

新奥索仿第22页共页

教

学内

容提要

教学方法

时间分配年得到。盐酸普鲁卡因化学名：4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)酯盐酸盐。性质:（1）稳定性：分子中含有酯键，易被水解。水解后生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，失去局麻作用。其水溶液水解速率受温度pH的影响较大。在pH3～3.5时最稳定，在碱性、中性及强酸性条件下易水解。结构中有芳伯氨基，其水溶液易被氧化变色，当增大和温度升高均可加速氧化，紫外线、氧、重金属离子可加速氧化变色。（2）显芳香第一胺鉴别反应。结构中有芳伯氨基，具有重氮化-偶合反应，在稀盐酸中与亚硝酸钠反应生成重氮