药理学 第十三章抗结核病药和抗麻风病药

第十三章抗结核病药和抗麻风病药Anti-tuberculosisandanti-leprosydrugs1本章要求

掌握一线抗结核病药异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素及吡嗪酰胺的抗结核作用，不良反应，耐药性，抗结核病药的应用原则。2

（Anti-tuberculosisdrugs）第一线药：异烟肼、利福平（利福喷汀、利福定）、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素第二线药：卡那霉素、阿米卡星、对氨基水杨酸（PAS）、环丙沙星、氧氟沙星、氨硫脲（氨苯硫脲）、环丝氨酸、卷曲霉素、乙（丙）硫异烟胺、紫霉素

抗结核病药3

异烟肼（isoniazid,rimifon,雷米封）

1952年是抗TB作用最强的首选药

4药动学

吸收：快而完全，F为90%，1~2小时达峰浓度

t1/22~5小时（慢代谢型）t1/270min（快）分布：广泛，通透性好，可广泛分布于脑，胸、 腹膜腔、淋巴结，纤维化或干酪样或厚壁空洞病灶内，细胞内等代谢：肝乙酰化（快、慢型）排泄：原型和代谢产物（乙酰异烟肼、异烟酸）由尿排泄，肾功能不全及老年患者无需调整剂量5快代谢型（黄种人占50%）：乙酰异烟肼

易致肝损害

异烟肼

乙酰异烟肼（肝损害)乙酰化

（肝）

慢代谢型（黄种人占10～20%）：原型异烟肼

易致神经系统毒性6优点1、给药途径广：po、im、iv、腔内2、穿透力强，体内分布均匀：Vd=0.6L/kg

（1）可透入细胞内，杀死巨噬细胞内TB菌（2）透入肺部纤维化、干酪样、空洞病灶（厚壁空洞）及骨组织（3）脑脊液、胸水中药浓度与血浓度相仿

73、耐药性可产生，但无交叉耐药（1）耐药菌对人体毒力，治疗仍有效（2）耐药不持久（3）与其他抗结核药无交叉耐药（4）合并用药，显著其耐药性4、疗效好，毒性低

8作用

作用强：MIC0.025g/ml

低浓度抑菌，高浓度杀菌(10g/ml）对繁殖期作用更强（浸润性、急粟）

机理：可能为抑制分支菌酸酶，使分支菌酸合成受阻，细胞壁脂质减少，细胞壁的屏障作用降低，使细胞丧失耐酸性，疏水性和增殖力而死亡

9临床应用

1.治疗各型结核的首选药，联合用药

急粟、结脑：大剂量（10~20mg/kg/d） 口服或静滴普通结核：1次/d晨起空腹顿服（0.2~0.3/d）

2~3次/w较大剂量间歇疗法

102．预防结核病，卡介苗为一级预防，口服给药为二级预防（结核菌素试验异常阳性）。3．促进卡介苗创口愈合：误种皮下或创口反应强烈，可致局部溃疡或腋下淋巴结溃疡（粉剂、软膏或溶液，创口处理3－4周可愈）。4．上呼吸道病毒感染（以类多醛与病毒分子竞争与该辅酶的结合，结合成的辅酶失去转氨、脱羧等活性）11不良反应

1、神经系统

（1）C.N.S一般剂量偶有失眠、头昏、轻度精神兴奋，可逐渐消失大剂量（500mg/d，或慢乙酰化型） 可致精神失常：如兴奋、神经错乱、惊厥等，故癫痫、精神病史、嗜酒者慎用12谷氨酸

脱羧酶（B6）

脱羧

-氨基丁羧

维生素B6缺乏，谷氨酸生成GABA障碍，中枢抑制性递质减少，产生中枢兴奋。13

（2）周围神经炎四肢麻木、肌震颤、痛觉过敏、肌萎缩等 原因：VitB6缺乏所致宜补充VitB6

异烟肼结构与B6相似，与B6竞争性拮抗阻碍B6形成辅酶B6排泄

异烟肼与B6形成稳定的腙类化合物，

B6利用

142、肝毒性

快代谢型易见（为乙酰异烟肼所致）

可致暂时性转氨酶、黄疸、肝小叶坏死

定期查肝功能，与利福平、吡嗪酰胺合用时尤应注意。

3、其他

皮疹、发烧、粒细胞减少、口干、上消化道不适等15药物相互作用

1、肝药酶抑制作用，苯妥英钠、双香豆素等的血浓度

2、VitB6、皮质激素本药疗效

3、利福平、乙醇增加其肝毒性

4、含铝的抗酸剂干扰其吸收16利福平（rifampicin）

1965

为甲哌利福霉素橙红色广谱抗菌17抗菌作用

1、G+、G-球菌：金葡、链、肺炎、脑膜炎

2、TB3、麻风杆菌G-杆菌：变形、大肠、流感衣原体、支原体某些病毒抗菌谱（广）强敏感18机理：抑制DNA依赖的RNA多聚酶

阻mRNA合成抑菌、杀菌

耐药性：易产生；不宜单用。可能是

RNA多聚酶β亚单位突变，结合

19药动学

吸收：口服吸收好，F为90%-95%，维持12小时餐后服

同时服PAS分布：同异烟肼，分布均匀代谢：去乙酰化，仍有抗菌活性排泄：主为胆汁、肾排，尿、大便、唾液、痰、泪液 呈橘红色；巩膜、皮肤可黄染。有肝肠循环。主张晨顿服，与PAS合用应间隔6小时（因为减少其吸收）

不宜20临床应用

1、结核适合于各型结核，联合用药（加其他第一线药）2、麻风为联合用药的必要组分，作用快、强3、其他细菌感染耐药金葡及其他细菌感染：如：肺炎、肺脓肿、心内膜炎、败血症、细菌性脑膜炎、沙眼、病毒性角膜炎等4、严重的胆道感染（肝肠循环）21RifIso抗菌谱广：结核、麻疯、G+球菌、G-、病毒、衣原体窄：主要是作用于结核菌机理抑制DNA依赖的RNA多聚酶，阻碍mRNA合成特异地抑制分支菌酸的合成耐药性产生快较慢，易恢复体内特点代谢后从胆汁排出，且形成肝肠循环，PAS可抑制其吸收，具酶诱导作用）代谢后从尿中排出PAS可提高其药效，无酶诱导作用应用抗感染应用广（结核、麻疯、预防流脑、耐药性伤寒、菌痢、克隆病、心内膜炎、军团病，肝病性搔痒22不良反应

1、消化道刺激症状2、肝毒性：转氨酶、肝肿大、黄疸等定期复查肝功能3、过敏反应：皮疹、药热、血小板及白细胞

或“流感综合征”—多见于大剂量间歇疗法（1~2次/w）

234、神经系统：偶可有嗜睡、共济失调、精神紊乱等5、致畸：早孕禁用6、诱导肝药酶

自身诱导

加速某些药物代谢：皮质激素、雌激素、口服避孕药、双香豆素、普萘洛尔、地高辛、巴比妥类等24药物的相互作用1、对氨水杨酸可延缓利福平吸收2、利福平有肝药酶诱导作用，可缩短口服避孕药、口服降糖药、口服抗凝药、糖皮质激素等药物的半衰期。25利福喷汀（rifapentine）利福定（rifandin）特点

1、抗菌机制、临床应用、不良反应等均同利福平，有交叉耐药2、利福喷汀为长效，2次/w与利福平每日给药疗效相当

3、抗菌效力强于利福平，分别为8和3倍。26

乙胺丁醇（Ethambutol）

1、抗菌作用

为一线抗结核药，细胞内、外抗菌，也可用于链霉素或异烟肼的耐药治疗，自身耐药产生慢，但对其他细菌无效.机制：与Mg2+结合,抑制菌体RNA合成

272、临床应用（1）单用可产生耐药性，较缓慢，与

其他抗结核药无交叉耐药性。需联合用药3、不良反应：少见（1）球后视神经炎：视力，红绿色盲，可逆性与剂量疗程有关（2）其他：偶有过敏反应，肝损，高尿酸血症28链霉素（streptomycin）

1944为治疗TB的第一个药物特点：1、对浸润性、粟粒性结核疗效好（接近异烟肼）

2、穿透力差（Vd=0.25l/kg）：难进入细胞 对纤维化、干酪化厚壁空洞 骨结核疗效差 结脑

3、易产生耐药性，必联合用药

4、毒性大，1g/d为宜，或2-3次/w，疗程2~3月29吡嗪酰胺（pyrazinamide）

特点：1、抗结核作用中等（酸性环境杀菌，在pH=7

时无活性）

2、口服易吸收，通透性好（细胞内、脑脊液可达高浓度）

3、易耐药，与其他无交叉耐药

4、毒性较大（1）肝损害：转氨酶、黄疸 （2）诱发痛风、关节痛等（减少尿酸排泄） 现改为低剂量、短疗程作短疗程强化治疗30

对氨水杨酸（para-aminosalicylicacid，PAS）

1.作用弱（为二线抗TB药），单用耐药慢（4月才产生），作为联合化疗的辅助用药312．与异烟肼合用（竞争肝乙酰化酶）可升高后者的浓度而增强疗效，但不易进入细胞内与BBB。3．抗菌作用与磺胺类相似，阻碍细菌利用PABA而抑制叶酸合成4．副作用较多，胃肠道刺激，肾脏损害，影响血液等，但毒性低

。32新型抗结核菌药

1．结核放线菌素(Tuberactin,TuberactinomycinN;恩维霉素,Enviomycin

)

：为多肽类，抗结核作用仅为卡那霉素的一半，但对肾脏和听力的损害低，且可用于Aminoglycosides的耐药治疗2．氯苯吩嗪（clofazimine）：受酸性环境作用易聚集在Mφ，t1/269天以上，并可在RES（网状内皮系统）聚集，杀菌浓度较低3．喹诺酮类：氟嗪酸，帕氟沙星，环丙沙星33抗结核药的用药原则

1、早期用药如早期浸润性结核 （1）病灶区血液供应未受损害，药物易达病灶区 （2）病变可复性大，修复机能强2、联合用药（1）疗效，缩短疗程 （2）防止，延缓耐药性产生 （3）毒性（适当降低单药剂量） 以异烟肼为基础，加1~2种均可； 重症（急粟、肾结核、结脑）可三联、四联343、坚持全疗程规律用药

治疗方案1:①强化治疗期2个月，异烟肼+利福平+吡嗪酰胺，尽快控制症状，使痰菌转阴，促进病灶吸收稳定。②巩固治疗期4个月，异烟肼+利福平，巩固疗效，减少复发。治疗方案2:

异烟肼+利福平，9个月。

病灶广泛，病情严重，采用三联或四联。对空洞型、干酪性、粟粒性结核和结核性脑膜炎采用4联，疗程2~3年。35

短程疗法优点：1、疗效好，复发率低

2、患者顺应性好，康复早