甲苯咪唑阿苯达唑安全性研究总结汇报

阿苯达唑平安性评价

文献调研报告对驱虫药引起脑炎综合征的关注与监管信息2004年4月，国家药品不良反应监测中心召开国内专家专题探讨会。第六期《药品不良反应信息通报》、新闻媒体同步发布了《左旋咪唑等咪唑类驱虫药与脑炎综合征》的国家药品监管信息。首次全国通报后，咪唑类驱虫药上市后的平安性问题引起我国社会舆论界的广泛关注。进一步实施药品监管措施，规范该药的合理运用，防范严峻不良反应的发生，保障用药人群的平安，燃眉之急。在SFDA药品评价中心的支持与指导下，我们接受托付，完成了阿苯达唑上市后平安性再评价的文献调查探讨支配。调查探讨内容与目的文献调研内容：上市后平安性再评价。研发概况、适应症、市场信息、药政管理、上市后临床视察论文、ADRs报告等。文献调研目的：为提高临床用药的平安性——提出初步的合理化建议为制定相关的药政监管措施——供应（决策）参考依据调查探讨方法数据库检索，查找相关文献，按解除标准剔除无关文献，纳入文献质量评估、原始资料登记、数据统计、汇总分析等。机检国内中文数据库：CBMdisc（中国生物医学文献数据库）SFDA信息中心编辑出版的《中国药学文摘》SFDA的ADRs监测中心数据库分别输入检索词检索：阿苯达唑（丙硫咪唑、肠虫清）；驱虫药；咪唑类驱虫药；药物不良反应；副作用。机检国外英文数据库：Medline（医学文摘联机数据库）PubmedWHO的ADRs监测中心数据库分别输入检索词检索：Albendazole；Anthelmintic；anthelminticimidazoles；ADRs/adverseeffect/adversedrugreaction；sideeffect网络检索：搜寻引擎（google，北大天网等）国内各医药网站（中国医药数字图书馆，沈阳医药卫生价格信息网、中国医药询问网等）；国外药品管理部门网站（FDA网站，WHO网站等）；临床暨循证医药学数据库（MARTINDALE药典，全球药物字典，医师药物参考书PDR,美国药典药品数据库等）国内的中国学术期刊网，万方数据资源系统输入中英文关键词检索：研制开发概况/advanceddevelopment；适应症/indication；ADRs通报/adverse

reaction

bulletin；市场信息/marketletter；药政管理/drug

administration文献纳入标准ADZ上市后的临床探讨文献：有效性和平安性探讨，合并运用其他药物的治疗性视察。ADRs个案报告、成组病例分析。药物流行病学探讨。综述性文献(不纳入ADRs例数统计，仅用于补充查找原始文献)。出版或发表时间：1985-2004年，在医药学杂志上公开发表。符合纳入标准的信息，追溯原始文本资料文献解除标准试验探讨（药代动力学、药效学探讨、药物分析、动物试验、毒理学探讨）。药学工艺探讨、药物分析。动物组织形态学探讨。体外试验。不符合我国ADRs诊断标准的病例报告依据解除标准，来剔除搜集到的文献。文献质量评估标准参照“循证医学中文献证据等级标准的系统性综述”中的文献质量评定法：Ⅰ级：大规模多中心临床随机双盲比照探讨，meta（荟萃）分析。Ⅱ级：随机双盲或单盲临床试验，高质量或较高质量的队列探讨、病例比照探讨。Ⅲ级：设计良好的比照探讨、开放性病例探讨、系列病例分析、现况调查报告、成本效果探讨、系统性综述。Ⅳ级：无比照探讨、小样本阅历总结（30例以下）和ADRs报道。原始文本资料阅读与数据整合纳入文献全文阅读，填写原始文献信息,审核ADRs诊断，剔除无效病例（缺乏性别、年龄、主要症状），提取相关数据，进行汇总、整理、统计分析。登记文献分类与文献质量调查表（附件1），进行文献质量评估文献调研资料总结。1.1产品概况阿苯达唑——苯并咪唑类衍生物，抗寄生虫（抗肠道蠕虫）最佳药物之一：广谱、高效、廉价，——广泛应用。图1Albendazole的化学结构式

ADZ开发与临床应用1975年由捷瑞克（gyurik）和theodorides合成，美国史克（smithkline）公司开发，起先作为家畜用驱虫药（狗、猫、牛、羊等）运用。1982年驱虫新药首次用于临床，治疗人类的蠕虫病。目前已应用于亚、非、拉美洲80多个国家。我国1979年首次合成，1981年起先试生产，随后批准用于临床。2003年9月，阿苯达唑口服乳剂作为四类新药在国内上市。剂型有5种：片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、糖浆。目前有39家企业生产ADZ，（详见附件3,4）。ADZ临床药理1：不行逆性抑制肠道线虫对葡萄糖的摄取，使虫体内源性糖原耗竭，引起肠细胞胞浆微管变性；并与微管蛋白结合，造成细胞内运输堵塞，致使高尔基器内分泌颗粒积累，胞浆渐趋溶解。还抑制延胡索酸还原酶，阻挡三磷酸腺苷的产生，导致虫体死亡。ADZ临床药理2：不溶于水，肠道缓慢吸取后，肝内代谢为亚砜与砜醇及2-胺砜醇，前者为杀虫成分。ADZ可完全杀死钩虫卵、鞭虫卵，还可部分杀死蛔虫卵。体内药物浓度分布依次为肝、肾、肌肉，可通透血脑屏障，脑组织有确定的浓度。ADZ说明书适应证：“为广谱驱虫药，除用于治疗钩虫、蛔虫、鞭虫、蛲虫、旋毛虫等线虫病外，还可用于治疗囊虫和包虫病”。用药阅历：人体各种蠕虫感染及其引发的皮肤幼虫移行症和内脏幼虫移行症。非洲、拉丁美洲及亚洲等国家广泛应用于临床个例治疗和现场群防群治。世界卫生组织（WHO）举荐应用的驱虫药[1]，1.2市场状况1999年7月-9月份MDZ销售额占抗寄生虫药市场3.1％～4.1％，ADZ销售额占抗寄生虫药市场67.2％～79.3％。

——SFDA南方医药经济探讨所的《中国药品零售分析系统》统计报表。2004上半年安乐士（MDZ）销售额为21.2万元，占5.84％；肠虫清（ADZ）销售金额为312.7万元,占86.07％；而其他全部的抗蠕虫药合计约29.4万元，占8.09%。

——北京，上海，广州，成都，武汉和沈阳六个城市的调查据WormControlWeb（蠕虫限制网）报道国外有10亿患者曾运用肠虫清，而用过类似制剂（指其它药厂生产的阿苯达唑）的患者也超过2亿。价格低廉，史克的肠虫清1盒（200mg×10片）零售价8～12元，其它药厂出售的阿苯达唑零售价更便宜。在各大城市药店均可购买到。1.3国内外药政管理措施3.1国内外现行的药政管理措施世界卫生组织（WHO,1998）第10版基本药物书目中，举荐4个治疗肠道线虫的一线药物是ADZ，左旋咪唑（已撤出美国市场，1999年），MDZ和噻嘧啶。ADZ被美国药典，英国药典和欧洲药典收录。目前有80多个国家在运用ADZ。在美国ADZ属处方药品，FDA批准的适应症为囊虫病和脑囊虫病(猪肉绦虫)。非FDA批准的适应症有犬钩(口线)虫、蛔虫症，钩虫、华支睾吸虫、蛲虫、棘颚口线虫、广州管圆线虫、皮肤幼虫移行症、内脏幼虫移行症。没有发觉ADZ对怀孕妇女后代有致畸作用（欧洲医药评价署EMEA，1997），英美和西欧发达国家药典明示：孕妇禁用，或停药一月内避开怀孕。英国制药工业协会(ABPI)也提出类同建议。我国2004年版国家基本药物书目中抗肠虫药项下依次为MDZ、ADZ、噻嘧啶、哌嗪、氯硝柳胺。ADZ在我国属非处方药物。国家医疗保险药品书目中是乙类药品。人群肠道寄生虫感染特殊普遍全世界有20亿人群感染了肠道寄生虫，尤其在发展中国家，人群感染特殊普遍。1987-1991年全国人体寄生虫分布调查结果：我国人体寄生虫达60余种，大多数地区的人群感染率在60%以上。国内外已有实施甲苯咪唑和阿苯达唑大面积人群防治肠道寄生虫病的支配阅历。1.4检索到的防治支配信息：我国中小学生人群防治肠道寄生虫病项目，曾列入卫生部《十五寄生虫病的防治规划》实施。卫生部、国家教委（WHO资助项目）“全国学生肠道寄生虫感染防治方案”（实施全国学生肠道蠕虫感染综合防治方案/全国学生常见肠道蠕虫感染综合防治方案）。卫生部1996-2000年全国寄生虫病防治支配。新疆1993年新疆维吾尔自治区寄生虫病监测与防治方案/新疆学龄前儿童、中小学生肠道寄生虫病监测与防治探讨。卫生部、教化部（教委）、全国爱卫会联合发文：1、《全国学生常见病综合防治方案》1992年，卫生部、教化部；2、《全国学生常见病综合防治方案技术规范》1993年，卫生部、教化部；3、《关于印发全国学生常见病综合防治终期考评方案的通知》卫疾控发[2000]414号，2000年，卫生部、教化部。4、《关于表彰全国学生常见病综合防治先进集体和先进个人的确定》卫疾控发〔2002〕293号，2002年，卫生部、教化部。5、《关于开展全国人体重要寄生虫病现状调查的通知》2002年，卫生部。学生肠道蠕虫病的防治工作取得了显著的效果：全国城乡中小学生蛔虫和钩虫感染率1992年14.94%和26.60%，1995年6.46%和12.03%，2000年1.1%和6.6%，在一些经济发达地区，蛔虫感染率已下降至1%以下，达到发达国家水平。2004年全国重要人体寄生虫病调查结果：全国土源性线虫感染率为19.34%，从总体上呈现下降趋势，中南部经济欠发达地区土源性线虫感染率照旧居高不下，食源性寄生虫病在局部地区明显上升，囊虫病、包虫病在西、北部地区流行仍较严峻。因此，合理运用抗肠道寄生虫病药，最大可能的削减用药风险是一个永久的话题。2.0探讨文献的类别与质量评估(1)国内探讨文献227篇，其中:大部分属于临床疗效与平安性验证论文，共183篇，占80.62%，药物流行病学方面，共44篇，占9.38%。文献的探讨质量：Ⅲ级文献共157篇，Ⅳ级文献共70篇。文献的探讨方法分类见表1。探讨文献的类别与质量评估(2)收集到国外文献20篇，论文质量评估：I级论文1篇，III级论文5篇，IV级论文14篇。有关ADR探讨的论文主要为IV级。文献的探讨方法分类见表2。3.0国内外ADR状况汇总3.1国家ADRs监测中心数据库资料ADZ的ADRs报告有21例，以免疫过敏反应和药物性皮疹为多见，其中红斑疹3例，皮疹6例，斑丘疹1例，荨麻疹3例，过敏反应3例，发热（流感综合征）3例，肝细胞性黄疸2例。3.2WHO的ADRs监测中心数据库资料ADZ的SADR涉及：神经、免疫、消化、心血管、血液、呼吸、泌尿、皮肤等系统、器官，见表2。3.3共收集183篇有关ADZ的临床试验暨疗效与平安性验证文献有84篇论文（45.9％）既报告有效性，又报告ADRs。ADRs发生率在1.6％～66.44％之间，累计总发生率为5.38％（2451/45585）；合并用药后发生率波动在3.9％～30.39％。有41篇仅有ADRs的描述而无具体例数。其他99篇论文（54.1%）没有提及ADRs。ADRs类型有：头痛、头晕、嗜睡、腹部不适、食欲下降、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、胸闷、心慌、一过性肝区刺痛、皮疹、休克、痫样发作、躁狂症等。3.4收集国内SADRs有效病例153例涉及皮肤、神经、消化、血液、心脏、泌尿等系统器官，见表4。以神经系统损害最多见，占43.79%，其中脑炎综合征/脱髓鞘脑病占39.87%；皮肤损害次之，占26.80%。表3国内阿苯咪唑致严峻ADRs一览表ADRs例数（n）构成比（%）1．神经系统6743.792．皮肤4126.803．血液系统63.924．消化系统138.505．心脏31.966．泌尿系统31.967．免疫过敏反应2013.07合计153100.003.5收集国外SADRs有效病例61例涉及多系统与器官,以病例数多少排序：皮肤、消化、血液、神经、免疫、泌尿等系统[34-48]，见表5。表5国外阿苯达唑引起的严峻ADRsARDs例数（n）构成比（%）1.神经系统914.752．血液系统1118.033．消化系统1321.314．免疫系统914.755．皮肤病1626.236．泌尿系统ADR34.92合计61100.004.0SADRs文献资料汇总分析4.1ADZ的SADRs国家/地区分布涉及国内21省市、国外11个国家。4.2

ADRs涉及身体多个系统、器官国外依次为皮肤、神经、消化、血液、免疫、泌尿等系统。国内依次为神经系统损害最多见（主要表现为脑炎综合征/脱髓鞘脑病），皮肤损害居其次，免疫过敏反应损害居第三位，严峻者可引起死亡。4.3性别分布ADZ：国内外资料性别分布均无差异。部分文献认为女性易受药物损伤。由于缺乏ADRs发生率比较，因此，是否与性别有关尚须要进一步探讨。

4.4特殊人群问题ADZ：国内以儿童较多见，国外以老年人多见。这与用药目的有关。国内多用于中小学生的群防群治，国外多用于成人寄生虫病的治疗。

4.5潜藏期长短与ADRs类型有关速发型变态反应（如过敏性休克、过敏性药疹），一般在数分钟至数小时内发生；迟发型变态反应（如脱髓鞘脑病、血液系统损害），在用药后数天至数月内发病。ADRs名称潜伏期与例数7d7d－14d>15d脑病100视神经炎200肝毒性（肝炎）010白细胞减少011癫痫050合计371表8国外文献报道阿苯达唑所致严峻ADRs的潜藏期

（1980-2004）4.6ADRs类型ADZ的SADRs：血小板削减症、白细胞削减症、血小板削减性紫癜、肝功能异样、脱髓鞘性脑病、视神经炎、药疹、关节痛、溶血反应等。4.7阿苯达唑所致严峻ADRs文献资料总结1国内外普遍存在的药物平安性问题；2广泛涉及全身不同的系统与器官；3性别易感性有待进一步论证；4儿童与中老年多见，符合ADRs普遍规律；5潜藏期长短取决于ADRs的种类；6ADRs类型多样化。ADRs类型多样化依据Rawlins和Thompson的新的不良反应分类方法：属于Ａ类反应（与剂量相关反应）有：血小板削减症、白细胞削减症、血小板削减性紫癜Ｃ类反应（胃肠道刺激反应）有:恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。H类反应（与免疫相关反应）有：脑病、视神经炎、严峻药疹、血小板削减症、白细胞削减症、血小板削减性紫癜等。U类反应（未分类的反应）有：心动过缓、胃肠道出血、癫痫等。本次调查未涉及到：B类（促进某些微生物生长反应）D类（特定给药方式反应）E类（撤药反应）F类（遗传缺陷反应）G类（基因毒性反应）5.0SADRs发朝气理探讨ADZ的SADRs多为变态反应，可能与本品含有的化学结构“苯环”和“咪唑基”有关。“苯环”和“咪唑基”具有的免疫化学特性，是一种半抗原，吸取后与体内某种载体蛋白结合而成为完全性抗原，于是具有免疫原特性，成了一种免疫刺激剂，诱导机体产生抗体，形成抗原-抗体复合物，或诱发免疫过敏（变态）反应。据此推想：本品多数是作用于具有过敏体质的个体，刺激机体诱导产生多种不良反应。少数另有其它作用机制，精确的发朝气理有待深化探讨。5.1皮肤损害严峻药物性皮疹、荨麻疹、剥脱性皮炎等。多在服药后的1h～2d内发生，停药及抗过敏治疗有效，符合速发型变态反应（Ⅰ-III型变态反应）。

5.2神经系统损害ADZ神经系统损害与LMS、MDZ的相像：脑炎综合征/脱髓鞘性脑病、视神经炎、癫痫等。推想“苯环”和“咪唑基”作用于具有过敏体质的个体，诱发一种迟发的由T细胞介导的CNS急性脱髓鞘性脑病（Ⅳ型变态反应）。

5.4消化系统损害胃肠道出血、急性药物性肝炎、血胆红素和转氨酶上升等。药物性肝炎可能与Ⅲ型免疫变态反应有关；但引起胃肠道出血机制不明，也可能与肠道内的自身免疫反应有关。

5.5血液系统损害溶血性贫血、再生障碍性贫血等。本品影响血液系统是通过抑制骨髓造血功能，造成继发性贫血及粒细胞缺乏症，另外可能系获得性免疫异样，引起有抗体参与的溶血反应（Ⅱ型免疫变态反应）。

5.6心脏损害心动过缓和心肌炎，机制不明。可能为本品过量会过度抑制延胡索酸还原酶，阻碍ATP产生，造成心肌损害。

5.7泌尿系统损害血尿和急性肾炎。可能是药品主要从肾排泄，对肾小球或尿道粘膜会造成不同程度的损伤。6.0上市后平安性再评价的小结6.1ADZ的临床文献质量等级较低，全球仅有一篇Ⅰ级文献，绝大部分都属于Ⅲ级或Ⅳ级文献。6.2我国50%左右的临床文献根本就没提及ADRs，国外状况相对稍好，总之，对药品平安性的关注还是远远不够的。6.3初步显露国际性的药物平安隐患ADZ上市后阅历了二三十年的广泛应用，全球各地都有SADRs的报道，ADZ的ADRs发生率<1%，属偶见或罕见ADRs。少数还会遗留残疾或导致死亡。6.4对公众健康与平安产生的危害不行低估不同器官损害的药源性疾病。平安隐患来自易感人群：过敏体质、过敏史、肝肾功能不全、儿童和老年人群、超剂量、长疗程运用药品是药品SADRs发生的重要缘由。6.5WHO和我国抗蠕虫基本药物，广谱高效，应用普遍价格便宜，人群需求量大，连年来销量居榜首顽固（难治）性寄生虫病的首选良药。有较好的疗效，有效的消退了寄生虫病带来的危害。7.0存在的问题与建议7.1依据现有文献资料，ADZ与脑炎综合征之间因果关系是否明确？很可能，但缺乏流行病学探讨的论证。7.2LMS、MDZ与ADZ间的风险/利益关系如何？药物间的风险/利益比之比较：左旋咪唑＞ADZ＞MDZ＞噻嘧啶；人群间的比较：大多数人，利大于弊，少数人，弊大于利。7.3建议进行前瞻性多中心探讨开展严峻ADRs监测探讨支配依据现有的文献资料，尚不足以得出这个品种的SADRs发生率，只有进行前瞻性ADRs监测探讨，才能明确ADRs的发生率、相关紧急度以及评判因果关系。健全与实施严峻ADRs报告制度结合开展动物试验探讨阐明发朝气理。7.4建议修订说明书,如何修改？按我国和国际通用的药品说明书要求，进行修改，有利于合理用药的指导。责令药企限期修改药品运用说明书。修订阿苯达唑说明书的建议a1、规范用量：补充小儿用量，应标明每公斤体重的剂量范围，仅有“12岁以下小儿用量减半”是不合理的。修订阿苯达唑说明书的建议b2、规范用法：如说明书中“旋毛虫病……连服7日”之后，应补充“为1个疗程，间隔2周，再重复1-2个疗程”；多疗程用法中的间隔停药休息期应予以限定；如说明书中“囊虫病……10日为1个疗程，需1～3个疗程；疗程间隔……多为3个月”，“包虫病，疗程1个月，需5个疗程以上，疗程间隔为7～10日。”与前述文献记载相差较远。修订阿苯达唑说明书的建议c3、恰当表述适应症：建议改写为“适用于治疗由各种蠕虫及其幼虫感染引起的寄生虫病及内脏或皮肤幼虫移行症：除了治疗很多种线虫病如钩虫、蛔虫、鞭虫、蛲虫、旋毛虫、血丝虫等感染外，还可治疗吸虫病如华支睾吸虫、血吸虫，治疗原虫病如贾第鞭毛虫，绦虫感染及其囊虫病和包虫病等”。修订阿苯达唑说明书的建议d4、申请增加新的适应症：动员企业按法规要求申请增加下列新适应症：业已经临床阅历证明有效的病种，如治疗绦虫、异毛环毛蚓、肝胆华支睾吸虫、粪类圆线虫、贾第鞭毛虫、棘颚口线虫、广州管圆线虫、肾膨结线虫等感染，内脏幼虫移行症、皮肤幼虫移行症。修订阿苯达唑说