华法林的药物基因组学宫田敏行

华法林的药物基因组学宫田敏行第1页/共26页内容华法林的抗凝作用机制影响华法林药效的基因,CYP2C9

与

VKORC1基因型频率基于基因型的前瞻性临床研究第2页/共26页华法林华法林是心血管病医疗中临床常用的药物，其疗效肯定.然而，临床上确定华法林的个体适宜剂量存在一定的困难。主要表现为个体因素及外界因素的多变性对剂量的影响明显，从而需要在用药过程中对患者进行频繁的INR检测。

第3页/共26页维生素K与华法林相似的化学结构华法林维生素K1(叶绿醌)第4页/共26页维生素K得名于koagulation（凝固）HenrikDamandEdwardDoisy1943年诺贝尔生理学及医学奖

维生素K的特点：缺乏维生素K导致血液凝固障碍

defectinkoagulation(瑞典语凝固)

Dr.Dam是丹麦人.第5页/共26页VitaminKCycleandAnticoagulantMechanismofWarfarinCH3ROHOHOOORCH3g-谷氨酰羧化酶VKORC1凝血酶原前体CCCHOOCCOOH凝血酶原CCCHOOCH还原态

VitaminK环氧化VitaminKWarfarin由CYP2C9降解

抑制谷氨酸g-羧基谷氨酸第6页/共26页CYP2C9华法林降解酶华法林半衰期VKORC1华法林靶基因华法林敏感性影响华法林量效关系的基因第7页/共26页

华法林的个体因素

多样性

基因因素,VKORC1,CYP2C9年龄环境因素

依从性

自然维生素K摄入量

疾病状态

药物相互作用第8页/共26页724名日本人中CYP2C9的错义突变Blue:DeleteriousmutationsYinetal,HypertensRes,2008CYP2C9*3等位基因

频率3.2%杂合性6.5%有害的

错义突变

等位基因

频率.3.7%杂合性7.3%第9页/共26页单倍体型NCVC**欧洲*频率,%VKORC1单倍体型频率的种族差异

A型非A型3862919亚洲*8911与华法林需要剂量低有关与华法林需要剂量高有关*takenfromNEJM,2005,**Kimuraetal.,2008第10页/共26页日本人中VKORC1/CYP2C9的基因型频率华法林highlowCYP2C9w/ww/*3*3/*3华法林VKORC1non-A/non-Anon-A/AA/Ahighlow0.0080.1640.828Genotypefrequency0.0080.1540.7750.9360.0010.0100.0520.0630.0000.0000.0000.001第11页/共26页白种人（高加索人）中VKORC1/CYP2C9的基因型频率华法林highlowCYP2C9w/ww/*3*3/*3华法林VKORC1non-A/non-Anon-A/AA/Ahighlow0.3410.4370.140Genotypefrequency0.2200.2820.0900.6450.1080.1380.0440.3160.0130.0170.0050.039第12页/共26页日本人华法林日剂量与基因型相关性的分析男性(%)年龄(Years)体重(kg)华法林剂量(mg/日)华法林剂量范围(mg/日)66(71)68.1±10.659.8±9.72.96±1.061.00-5.50Kimuraetal.,ThrombRes,2007就诊于NCVC心血管病区的93名日本籍病人参加了此研究.上述病人的抗凝强度稳定控制于INRof1.6-2.6.第13页/共26页不同VKORC1和CYP2C9基因型与华法林的日剂量差异VKORC1,3730G>AAA(80)AG(14)p=0.0052.83+/-1.003.68+/-

1.12Warfarin(mg/day)CYP2C9*3,Ile359LeuWT(88)Hetero(9)(N)p=0.0163.05+/-

1.052.17+/-0.84Warfarinmg+/-SDKimuraetal.,ThrombRes,2007第14页/共26页年龄、性别、体重与特定基因变异对华法林剂量影响作用的多元回归分析独立影响因素Std#Pix100#:Standardizedregressioncoefficient.*:

P<0.01,

**:0.01<P<0.05.********年龄性别体重VKORC1,-1639G>AGGCX,8016G>ACYP2C9*3,42613A>C-0.1410.7860.3740.735-0.451-0.8471.698.127.785.884.605.19Kimuraetal.,ThrombRes,2007所有因素中此6个变量对其中33％华法林总剂量变异存在直接影响.第15页/共26页age,sex,weight,interactingdrugsVKORC1单体型未知因素45%非基因因素15%CYP2C9基因型30%(9-37%)10%(6-22%)总结：影响华法林剂量个体间多样性的因素第16页/共26页内容华法林抗凝机制影响华法林治疗剂量的基因,CYP2C9

和

VKORC1

的遗传频率基于基因型的前瞻性临床研究第17页/共26页华法林药物基因组学的前瞻性研究Gageetal.,Useofpharmacogeneticandclinicalfactorstopredictthetherapeuticdoseofwarfarin.ClinPharmacolTher.2008,84(3):326-31.Wenetal.,ProspectivestudyofwarfarindosagerequirementsbasedonCYP2C9andVKORC1genotypes.

ClinPharmacolTher.2008,84(1):83-9.Caracoetal.,CYP2C9genotype-guidedwarfarinprescribingenhancestheefficacyandsafetyofanticoagulation:aprospectiverandomizedcontrolledstudy.

ClinPharmacolTher.2008,83(3):460-70.Andersonetal.,Randomizedtrialofgenotype-guidedversusstandardwarfarindosinginpatientsinitiatingoralanticoagulation.Circulation.2007,116(22):2563-70.第18页/共26页前瞻性研究

Wenetal.,ProspectivestudyofwarfarindosagerequirementsbasedonCYP2C9andVKORC1genotypes.

ClinPharmacolTher.2008,84(1):83-9.

台湾的一项前瞻性研究，对108名初次接受华法林治疗的汉族中国人以CYP2C9和VKORC1基因多态性为指导确定华法林初始治疗剂量。根据基因型确定华法林剂量后，83％的病人在两周内达到了稳定的治疗INR强度，无出血或血栓栓塞事件发生。10％（11例）的病人INR>4，但在研究过程中并未发生临床出血事件。在12周时，69％的病人华法林维持量与初始预计值相同。第19页/共26页该研究还不足以支持对患者进行以基因型为指导的香豆素类药物治疗的初始剂量确定Mannuccietal.,JThrombHaemost,6,1450-52,2008华法林药物基因组学的前瞻性研究第20页/共26页存在的问题根据基因型调整华法林剂量是否优于目前基于INR调整华法林剂量？该方案产生的效益是否大于基因型检测所需的花费?基因分型是否会延迟患者开始抗凝治疗的时机?该方案提供的证据是否不足够可靠,但却导致医生据此减少了维持治疗期间进行INR检测的频率?Mannuccietal.,JThrombHaemost,6,1450-52,2008第21页/共26页重点信息及思考该研究还不足以支持对患者进行初始香豆素类药物治疗时以基因型为指导确定初始剂量。目前已经明确VKORC1和CYP2C9基因多态性对华法林的量效关系存在影响。以基因型不同对华法林剂量作出调整有助于减少严重不良反应的发生。为明确这一点，需要开展前瞻性设计的临床研究，以确定基于基因型的华法林药物调整方案的有效性。许多亚洲人携带相同的CYP2C9和VKORC1基因型，所以有可能在这些患者中检测到与华法令剂量相关的其它基因型，从而为他们确定合适的华法林剂量。第22页/共26页致谢InterindividualvariabilityinwarfarindoseCerebrovascularDivisionDrs.KazuyukiNAGATSUKA,HarukoYAMAMOTO,KotaroMIYASHITA,YasuhisaAKAIWA,RyoichiOTSUBO,ToshihoOTSUKI,KazuoMINEMATSU,HiroakiNARITOMIDiv.TransfusionMedicineDr.ShigekiMIYATADept.PreventiveCardiology

Drs.YoshihiroKOKUBO,AkiraOKAYAMAResearchInstituteDrs.TongYIN,RinaKIMURA,AkikoKADA,ShigenoriHONDADirectorGeneralDr.HitonobuTOMOIKE第23页/共26