心力衰竭的药物治疗

关于心力衰竭的药物治疗第1页，共57页，2023年，2月20日，星期四慢性心功能不全药（CHF）是各种病因所引起的多种心脏疾病的终末阶段，是指在适当的静脉回流下，心脏排出量减少，不能满足外周组织所需的一种病理生理状态，临床症状包括呼吸短促、疲乏、外周水肿或肺水肿等。

第2页，共57页，2023年，2月20日，星期四cardiacoutput(CO)↓3.4～5.5L/min

2.5L/min以下

心脏能力减损静脉淤血动脉灌注不足第3页，共57页，2023年，2月20日，星期四病因基本病因心肌负荷过重

心肌病损：心肌炎、心肌梗死、心肌中毒后负荷过重（瓣膜狭窄、高血压等）前负荷过重（瓣膜关闭不全、心内分流等）第4页，共57页，2023年，2月20日，星期四

诱发因素在临床上，约90%的心力衰竭病人发病时存在明显的诱因（一）感染（二）心律失常（三）妊娠和分娩（四）长期使用抑制心脏功能的药物或滞钠药物（五）其他换言之，任何可能引起心肌损害或加重心肌负担的因素都可能成为心力衰竭的诱因！第5页，共57页，2023年，2月20日，星期四表3.1980、1990、2000年上海地区2178例心力衰竭患者病因分布-------------------------------------------------------

不同病因在3个年度住院患者中的构成比(%)--------------------------------------1980年1990年2000年-------------------------------------------------------风湿性瓣膜病46.824.2*8.9**冠心病31.140.655.7高血压8.510.313.9#扩张型心肌病6.06.97.5其他7.618.014.0--------------------------------------------------------*注：与1980年比较，*P<0.0001；与1990年比较，**P<0.0001,#P=0.04第6页，共57页，2023年，2月20日，星期四表6Framingham研究中心力衰竭病人的死亡率---------------------------------------------诊断后男性女性---------------------------------------------2年37％33％6年82％67％---------------------------------------------------第7页，共57页，2023年，2月20日，星期四临床表现左心

症状：呼吸困难劳力性夜间阵发性端坐呼吸咳嗽咳粉红色泡沫痰第8页，共57页，2023年，2月20日，星期四右心体征：肝大水肿颈静脉怒张食欲不振、恶心、腹胀浆膜腔积液肝颈静脉返流征第9页，共57页，2023年，2月20日，星期四全心左心衰＋右心衰第10页，共57页，2023年，2月20日，星期四阶段A：有心力衰竭危险，但没有心脏结构性病变阶段B：有心脏结构性病变，但没有心力衰竭症状阶段C：有心力衰竭症状并有心脏结构病变阶段D：终末期病人需要特殊治疗。慢性心力衰竭最新分级方法（美国指南）第11页，共57页，2023年，2月20日，星期四

提高运动耐量防止心脏进一步受损防止或逆转心肌肥厚，重构改善预后，降低死亡率

CHF药物治疗目标第12页，共57页，2023年，2月20日，星期四§1CHF的病理生理及治疗药物分类（一）CHF的心肌的功能和结构的改变

1.功能改变

:1）收缩功能的下降–

正性肌力；减轻负荷

2）舒张功能障碍–β受体阻断药；ACEI等；

2.结构变化:1）心肌细胞凋亡

2）心肌细胞外基质各成分增加

3)心肌肥厚与重构

第13页，共57页，2023年，2月20日，星期四§1CHF的基本病理生理及治疗药物（二）CHF时神经内分泌变化

1．交感神经系统激活心细胞β1-受体的密度下降

2．肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活

3．精氨酸加压素分泌增加

4．其他内源性调节的变化第14页，共57页，2023年，2月20日，星期四心肌损害后神经激素激活

心肌受损刺激交感中枢性NE释放血管收缩水潴留前负荷血管充血刺激血管加压素血浆血管加压素AdoptedfromGoldmithSR,KuboSH,inDrugTreatmentofHeartFailure,1988;50后负荷心肌功能刺激肾素血浆血管紧张素-II醛固酮钠潴留第15页，共57页，2023年，2月20日，星期四§1CHF的基本病理生理及治疗药物（三）CHF时心肌肾上腺β受体信号转导变化

1．β1-受体下调

2．β1-受体与兴奋性Gs蛋白脱藕联或减敏

3．G蛋白耦联受体激酶(GRKs)活性增加

→→受体与G蛋白脱耦联→→受体减敏。

第16页，共57页，2023年，2月20日，星期四

心衰治疗发展史

非药物治疗

卧床:制动;限制入液量;洋地黄类,利尿剂1980s以前药物治疗洋地黄类;利尿剂;血管扩张剂;正性肌力药1980s药物治疗洋地黄类;利尿剂;神经内分泌药物1990s机械装置CRT;ICD;LVAD;其他?2000s细胞/基因基因治疗

;细胞植入/再生

;异种移植2010s第17页，共57页，2023年，2月20日，星期四（四）抗CHF药物的分类1.肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药(1)血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药，如卡托普利

(2)血管紧张素Ⅱ受体（AT1）拮抗药:氯沙坦等(3)醛固酮拮抗药:螺内酯2.利尿药

氢氯噻嗪、呋塞米等3.β受体阻断药

美托洛尔、卡维地洛等4.强心苷类地高辛5.扩血管药：硝普钠、肼屈嗪、哌唑嗪等6.非强心苷类正性肌力药米力农，维司力农等。

第18页，共57页，2023年，2月20日，星期四血管紧张素转化酶抑制药

慢性心力衰竭治疗的基石

卡托普利

（Captopril）

依那普利

（Enalapril）临床试验证明：

ACEI能缓解症状，降低病死率和改善预后基础研究证实：

ACEI能逆转左室肥厚，防止心室的重构第二节肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药

第19页，共57页，2023年，2月20日，星期四循环和局部组织中的ACEAngI缓激肽ACE抑制药AngII血管平滑肌增殖收缩，外周阻力升高肾上腺皮质分泌醛固酮，水钠潴留失活肽PGI2NO抗生长增殖、抗肥厚促进促进血管内皮B2受体食糜酶(chymases)AT1促进AngIAngIIACE抑制药治疗心衰的作用机制第20页，共57页，2023年，2月20日，星期四ACEI治疗CHF的临床应用与评价

既能：消除或缓解CHF症状，提高运动耐力，改进生活质量。又能：防止和逆转心肌肥厚降低病死率。常与利尿药、地高辛等药合用，作为治疗CHF的基础药物。缺点：咳嗽,血管神经性水肿等不良反应。第21页，共57页，2023年，2月20日，星期四第22页，共57页，2023年，2月20日，星期四二、血管紧张素Ⅱ受体拮抗药

直接阻断AngⅡ与其受体的结合，发挥拮抗作用对ACE途径及非ACE途径产生的AngⅡ都有拮抗作用也能预防及逆转心血管的重构

CHF的作用与ACE抑制药相似，不良反应较少作为对ACE抑制药不耐受者的替代品第23页，共57页，2023年，2月20日，星期四三、抗醛固酮药

临床研究证明，常规治疗加用螺内酯可显降CHF病死率，防止左室肥厚时心肌间质纤维化，改善血流动力学和临床症状。CHF时单用螺内酯仅发挥较弱的作用，但与ACE抑制药合用则可同时降低AngⅡ及醛固酮水平，既能进一步减少患者的病死率，又能降低室性心律失常的发生率，效果更佳。

第24页，共57页，2023年，2月20日，星期四

利尿药

心力衰竭的基本治疗中效：噻嗪类,如氢氯噻嗪强效：如呋塞米弱效：留钾利尿如螺内酯第25页，共57页，2023年，2月20日，星期四

利尿药治疗CHF利尿药久用降低血管壁Na+,血管扩张，降低心脏负荷，消除或缓解静脉充血及其所引发的肺水肿和外周水肿,改善心功能。第26页，共57页，2023年，2月20日，星期四

临床应用(1)轻度CHF单独应用利尿效果良好,常用噻嗪类利尿药.对CHF伴有明显充血和郁血者尤为适用。如无静脉充血征象时，用利尿药并无意义，反因激活神经内分泌功能，兴奋RAAS系统，增加血浆NA水平而产生不利影响。中度CHF者，可口服袢利尿药或与噻嗪类和留钾利尿药合用。第27页，共57页，2023年，2月20日，星期四

临床应用(2)严重CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿或全身浮肿者，需迅速强力利尿，宜静脉给予大剂量呋塞米。留钾利尿药如螺内酯利尿作用较弱，少单用，多与其它利尿药合用，增强利尿效果及防止失钾。常用于严重CHF伴腹水者。对用ACE抑制药、β-受体阻断药治疗的严重CHF患者，加用螺内酯可防止纤维化，明显降低死亡率和猝死。第28页，共57页，2023年，2月20日，星期四β-受体阻断药传统观念:

CHF时禁用β受体阻断药，因其可抑制心肌收縮力，使心衰恶化。近十年来在CHF的治疗上发生了根本性的转变，研究证明，CHF时交感神经系统的活性增加，对心肌产生有害的效应，可促CHF恶化。因此，该研究为β受体阻断药治疗CHF奠定了重要的理论基础。第29页，共57页，2023年，2月20日，星期四卡维地洛(carvedilol）对扩张型心肌病伴CHF患者。能缓解症状,上调β1受体，拮抗过高的交感效应，抑制RAAS而减轻心脏的前后负荷；减慢心率和减少心肌耗氧量，提高运动耐力,临床应用收到良好效果。主要药物第30页，共57页，2023年，2月20日，星期四

一、β受体阻断药治疗心衰的主要机制

1.抗交感神经作用，上调β受体2.抑制RAAS而减轻心脏的前后负荷3.抗心律失常与抗心肌缺血作用第31页，共57页，2023年，2月20日，星期四以NYHA心功能分类II~III级CHF为对象，

基础病因为扩张型心肌病者尤为适合。可阻止临床症状恶化，改善心功能，降低猝死及心律失常的发生率，且患者能很好地耐受。CHF者长期使用β-受体阻断药，不仅可改善临床症状和血流动力学的异常，而且可提高CHF患者的生活质量、改善长期预后和降低死亡率临床应用第32页，共57页，2023年，2月20日，星期四15.612.411.97.8SOLVD(1991)CIBIS-IIMERIT-HF(1999)利尿剂地高辛利尿剂地高辛ACEI利尿剂地高辛ACEI利尿剂地高辛β-受体阻滞剂ACEI151050一年死亡率（%）第33页，共57页，2023年，2月20日，星期四HeartFailure2001接受b-受体阻滞剂治疗的有b-受体阻滞剂禁忌症的适合但没用b-受体阻滞剂治疗的10%15%75%

BB应用不充分欧洲和美国：BB使用率为9-40%。德国：使用率仅占10%。

2000年德国CHF的BB使用情况临床实践中的主要问题第34页，共57页，2023年，2月20日，星期四β阻滞剂长期治疗心衰的效应与短期治疗的负性肌力作用截然不同：治疗≥3月，一致改善收缩功能，LVEF增加治疗4~12月，能逆转心肌重塑第35页，共57页，2023年，2月20日，星期四β受体阻断药的应用注意1病种选择:对扩张型心肌病CHF的疗效最好，优于冠心病、高血压性心脏病。2从小剂量开始，逐渐增加剂量,使患者能够耐受又不致引起CHF。3观察的时间要长，即其慢性效果显著，一般心功能的改善平均奏效时间为3个月。4应合并使用其它抗CHF药，如利尿药、ACE抑制药和地高辛,作为基础治疗措施。对其应用尚需不断探索和总结经验。第36页，共57页，2023年，2月20日，星期四

强心苷类药物在心血管疾病的临床应用中历史最悠久，迄今已逾200年。在临床上应用的强心苷有:

速效：毒毛花苷-K,毛花苷-丙

中效：地高辛(digoxin)

慢效：洋地黄毒苷等

基本结构：苷元＋糖

苷元:甾核＋不饱和内酯环

近20年来对其作用机制及其在CHF中的治疗地位有了新的认识。

第五节强心苷类（Cardiacglycosides）

第37页，共57页，2023年，2月20日，星期四传统认为强心苷的主要作用是:

增强心肌

收缩性。

晚近研究表明，

强心苷具有直接和间接

改善CHF时神经体液异常的作用

也是其治疗CHF的重要机制，可视其为

“神经激素调节剂”

强心苷药理作用第38页，共57页，2023年，2月20日，星期四药理作用对心脏的作用

1．正性肌力作用（positiveinotropicaction）即加强心肌收缩性

(1)心脏收缩敏捷，收缩期缩短，舒张期延长，使心脏得到充分供血和休息(2)增加心脏排出量(3)降低心肌耗氧量，提高心脏效率

抑制Na+-K+-ATPase→细胞内钠↑钾↓→钠钙交换↑→胞内钙↑→心肌兴奋收缩藕联加强→收缩加强第39页，共57页，2023年，2月20日，星期四正性肌力作用机制细胞外细胞内Na-K-ATPaseNa-K-ATPaseGK+Na+Na+Ca++Na+↑↑强心苷正性肌力作用机制Ca++↑↑Na↑-第40页，共57页，2023年，2月20日，星期四药理作用对心脏的作用减慢心率作用强心苷的迷走效应是其减慢心动频率和治疗室上性心律失常的主要依据。第41页，共57页，2023年，2月20日，星期四药理作用对心脏的作用3.对传导组织和心肌电生理特性的影响电生理特性窦房结心房房室结浦肯野纤维

————————————————————————————————————自律性降低★

增高●传导性减慢★有效不应期缩短★

缩短●

————————————————————————————————————

迷走兴奋★促钾外流抑钙内流；过度Na+-K+-ATPase抑制●第42页，共57页，2023年，2月20日，星期四对伴有房颤或室率快的心功能不全疗效最佳

对瓣膜病、风心(高度二尖瓣狭窄除外)、冠心和高心所导致的心功不全疗效较好对有机械性阻塞和有能量代谢障碍的心功能不全疗效差对肺心、活动性心肌炎(如风湿活动期)或严重心肌损伤,疗效也较差,且容易发生中毒。临床应用CHF第43页，共57页，2023年，2月20日，星期四1.心房纤颤:抑制房室传导，增加隐匿传导,减慢心室率2.心房扑动缩短心房不应期，使房扑转为房颤转为房颤后，停用强心苷，部分恢复窦性节律3.阵发性室上性心动过速

兴奋迷走神经活性，抑制房室传导，因而有效临床应用心律失常第44页，共57页，2023年，2月20日，星期四胃肠道反应，如厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛。某些神经症状如头痛、疲乏、眩晕、恶梦、谵妄、幻觉，偶见惊厥，还有黄、绿视症及视力模糊等视觉障碍。不良反应及防治第45页，共57页，2023年，2月20日，星期四快速型心律失常:其中以室性早搏为多见早见机制：高度抑制Na+-K+-ATP迟后除极（有人主张应用Ca2+通道阻滞药）房室传导阻滞：迷走神经兴奋性；高度抑制Na+-K+-ATP

窦性心动过缓:

抑制窦房结心脏毒性最严重、最危险的不良反应第46页，共57页，2023年，2月20日，星期四

停药。1.过速性心律失常

静脉滴注钾盐(细胞外K+可阻止强心苷与膜Na+-K+ATP酶的结合，故能阻止毒性的发展)2.心动过缓或II、III度房室传导阻滞用阿托品解救，禁用钾盐。中毒救治第47页，共57页，2023年，2月20日，星期四对严重中毒者苯妥英钠:

与强心苷争夺Na+-K+-ATP酶，能抑制早搏、心动过速，并不减慢房室传导。利多卡因:

解救室性过速及心室颤动。地高辛抗体Fab片段:

对危及生命的极严重中毒者，静脉注射，能迅速结合并中和地高辛，使后者脱离Na+-K+-ATP酶而解除毒性.第48页，共57页，2023年，2月20日，星期四强心苷类药物的安全范围窄抗心律失常药（奎尼丁、胺腆酮、钙通道阻滞药、普罗帕酮等）提高地高辛血药浓度、减少地高辛用量

苯妥英钠

降低地高辛血药浓度

拟肾上腺素药

提高心肌自律性

排钾利尿药致低血钾加重强心苷毒性

药物相互作用第49页，共57页，2023年，2月20日，星期四

扩张小动脉

血管扩张药

扩张静脉

↓↓血压↓外周阻力

↓

回心血量↓↓↓↓↓冠脉供血后负荷↓↓前负荷↓

改善心功能

↓

LVFP↓LVEDP

↓氧耗↓肺楔压

CHF好转扩管药治疗CHF的依据第50页，共57页，2023年，2月20日，星期四一、应用依据

缓解症状，改进血流动力学效应、提高运动耐力和生活质量，但多数未能降低病死率。血管扩张药治疗CHF的根据为：扩张静脉（容量血管）减少静脉回心血量，降低前负荷，进而降低肺楔压，LVEDP等，缓解肺部充血症状。扩张小动脉（阻力血管）降低外周阻力，降低后负荷，进而改善心功能，增加心排出量，增加动脉供血，缓解组织缺血症状。第51页，共57页，2023年，2月20日，星期四二、常用药物比较药物作用部位及机制↓前负荷↓后负荷硝酸酯类 主要扩张静脉++++硝酸异山梨酯肼屈嗪扩张小动脉