第四章制剂工程9

第一节粉碎、过筛与混合一、粉碎二、筛分三、混合当前1页，总共132页。一、粉碎㈠概述㈡粉碎机理㈢粉碎方式㈣粉碎机当前2页，总共132页。㈠概述1.概念借助机械力将大块固体物料破碎成适宜程度的碎块或细粉的操作过程。2.目的减小粒径，增加比表面积。①提高难溶性药物的溶出度和生物利用度；②提高制剂质量，如提高混悬液的分散性与稳定性；③有利于制剂中各成分的混合均匀；④有助于从天然药材中提取有效成分等。当前3页，总共132页。㈠概述3.粉末分等（便于区别固体粒度的大小）最粗粉：指能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过20%的粉末；粗粉：指能全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过40%的粉末；中粉：指能全部通过四号筛，但混有能通过五号筛不超过60%的粉末；细粉：指能全部通过五号筛，并含能通过六号筛不少于95%的粉末；最细粉：指能全部通过六号筛，并含能通过七号筛不少于95%的粉末；极细粉：指能全部通过八号筛，并含能通过九号筛不少于95%的粉末；4、粉碎度（粉碎比，n)粉碎前粒度D与粉碎后粒度d之比。当前4页，总共132页。㈡粉碎机理粉碎过程主要依靠外加机械力的作用破坏物质分子间的内聚力。被粉碎的物料受到外力的作用后，在局部产生很大应力而且温度升高。当应力超过物料本身的分子间力即可产生裂隙并发展成为裂缝，最后则破碎或开裂。当前5页，总共132页。㈡粉碎机理粉碎过程常用的外加力冲击力(impact)、压缩力(compression)、剪切力(cutting)、弯曲力(bending)、研磨力(rubbing)等。物料的性质、粉碎程度不同，所需施加的外力也不同。冲击、压碎和研磨作用对脆性物质有效;纤维状物料用剪切方法更有效；粗碎以冲击力和压缩力为主，细碎以剪切力、研磨力为主；要求粉碎产物能产生自由流动时，用研磨法较好。实际上多数粉碎过程是上述的几种力综合作用的结果。当前6页，总共132页。㈢粉碎方式根据被粉碎物料的性质、产品粒度的要求以及粉碎设备等不，可采用不同的粉碎方式。

⑴闭塞粉碎与自由粉碎⑵开路粉碎与循环粉碎⑶干法粉碎与湿法粉碎⑷低温粉碎与混合粉碎

当前7页，总共132页。⑴闭塞粉碎与自由粉碎①闭塞粉碎

在粉碎过程中，未将已达到粉碎度要求的粉末及时排出而继续和粗粒一起重复粉碎的操作。粉末成了粉碎过程的缓冲物，影响粉碎效果，能量消耗较大，常用于小规模的间歇操作。②自由粉碎

在粉碎过程中及时将已达到粉碎度要求的粉末排出而不影响粗粒继续粉碎的操作。粉碎效率高，常用于连续操作。当前8页，总共132页。⑵开路粉碎与循环粉碎①开路粉碎

连续把粉碎物料供给粉碎机的同时，不断地从粉碎机中将已粉碎的细物料取出，即物料通过粉碎机一次完成粉碎的操作。操作简单，粒度分布宽，适合于粗碎或粒度要求不高的粉碎。②循环粉碎

经粉碎机粉碎的物料通过筛子或分级设备使粗颗粒重新返回到粉碎机反复粉碎的操作。动力消耗相对低，粒度分布窄，适合于粒度要求比较高的粉碎。当前9页，总共132页。⑶干法粉碎与湿法粉碎①干法粉碎物料处于干燥状态下进行粉碎的操作。在药品生产中大多采用干法粉碎。②湿法粉碎

在药物中加入适量的水或其它液体进行研磨的方法。由于液体对物料有一定渗透力和劈裂作用，有利于粉碎，且降低物料黏附性。可避免粉碎操作时粉尘飞扬，减轻某些有毒药物或刺激性药物对人体的危害。当前10页，总共132页。⑷低温粉碎与混合粉碎

①低温粉碎

利用物料在低温时脆性增加、韧性与延伸性降低的性质以提高粉碎效果的方法。②混合粉碎

两种以上的物料同时粉碎的操作。可避免一些粘性物料或热塑性物料在单独粉碎时粘壁以及物料间的附聚现象，且使粉碎与混合操作同时进行。当前11页，总共132页。㈣粉碎机⑴球磨机⑵冲击式粉碎机⑶流能磨

当前12页，总共132页。⑴球磨机是最普通的粉碎机之一，由水平放置的圆筒（球磨罐）及其内一定数量的钢、瓷或玻璃圆球所组成。当圆筒转动时带动内装球上升，球上升到一定高度后由于重力作用下落，靠球的上下运动使物料受到冲击力和研磨力而被粉碎。粉碎效果与圆筒的转速、球与物料的装量、球的大小与重量等有关。粉碎主要靠冲击和研磨的联合作用。当前13页，总共132页。⑴球磨机圆通转速过小时，球随罐体上升至一定高度后往下滑落，这时物料的粉碎主要靠研磨作用，效果较差。转速过大时，球与物料因离心力作用随罐体旋转，失去物料与球体的相对运动。当转速适宜时，除一小部分球泄落外大部分球随罐体上升至一定高度，并在重力与惯性力作用下沿抛物线抛落，产生冲击和研磨作用，粉碎效果最好。当前14页，总共132页。⑴球磨机根据物料的细度要求选择适宜大小的球体；球体的直径越小、密度越大，物料粉碎越细。球和粉碎物料的总量一般为罐体总容积50%左右。球磨机粉碎效率较低，但为密闭粉碎，适合于贵重物料的粉碎。

当前15页，总共132页。⑵冲击式粉碎机物料粉碎的作用力以冲击力为主。适用于脆性、韧性物料，以及中碎、细碎、超细碎等，应用广泛，因此又称“万能粉碎机”。典型的粉碎机①锤击式粉碎机②冲击柱粉碎机当前16页，总共132页。①锤击式粉碎机包括高速旋转的旋转轴、安装在轴上的数个锤头、机壳上的衬板及下部的筛板。当物料从加料斗进入到粉碎室时，由高速旋转的锤头的冲击和剪切作用以及被抛向衬板的撞击等作用而被粉碎，细料通过筛板出料，粗料继续被粉碎。当前17页，总共132页。②冲击柱粉碎机（转盘式粉碎机）在高速旋转的转盘上固定有若干圈冲击柱，固定盖上也装有若干圈冲击柱。物料由加料斗加入，由固定板中心轴向进入粉碎机，由于离心作用从中心部位被甩向外壁的过程中受到冲击柱的冲击，而且受冲击力越来越大，粉碎的越细，最后物料达到外壁，细粒由底部的筛孔出料，粗粉在机内重复粉碎。

当前18页，总共132页。⑶流能磨粉碎机理完全不同于上述各碎机，粉碎动力来源于高速气体。压缩空气通过喷嘴进入粉碎室时产生超音速气流，物料被气流分散、加速、并在粒子与粒子间、粒子与器壁间发生高速撞击、冲击、研磨而进行粉碎。压缩空气夹带的细粉由出料口进入旋风分离器进行分离，较大颗粒由于离心力的作用沿磨的外侧而下，重复粉碎过程。

当前19页，总共132页。⑶流能磨①适用于粒度要求为3～20m超微粉碎；②由于高压空气从喷嘴喷出时产生焦耳汤姆逊冷却效应，故适用于热敏性物料和低熔点物料粉碎；③设备简单，易于对机器及压缩空气进行无菌处理，可适用于无菌粉末的粉碎；④粉碎费用高，在粒度要求非常细的情况下才能使用。当前20页，总共132页。二、筛分（分级）㈠概述㈡影响筛分效率的因素㈢筛分设备

当前21页，总共132页。㈠概述1.分级的概念

将不同粒度的混合物料按粒度大小进行分离的操作。2.筛分法的概念借助筛网将物料进行分离的方法。筛分法操作简单、经济而且分级精度较高，因此在医药工业中应用最广泛的分级操作之一。当前22页，总共132页。㈠概述3.筛分的目的获得粒度均匀的物料，保证药品质量以及制剂生产的顺利进行。《兽药典》对颗粒剂、散剂等粉末制剂的粒度要求均有规定。在混合、制粒、压片等单元操作中，筛分对混合度、粒子的流动性、充填性、片重差异、片剂的硬度、裂片等具有明显的影响。当前23页，总共132页。㈠概述4.药筛的种类⑴冲眼筛（模压筛）

在金属板上冲出圆形的筛孔而成。其筛孔坚固，孔径不易变动，多用于高速旋转粉碎机的筛板及药丸的筛选。⑵编织筛用一定机械强度的金属丝（如不锈钢、铜丝、铁丝等），或其它非金属丝（如丝、尼龙丝、绢丝等）编织而成。尼龙丝对一般药物较稳定，在制剂生产重应用较多，但编织筛线易产生位移致使筛孔变形。当前24页，总共132页。㈠概述5.筛号表示药筛的孔径大小。筛子的孔径规格各国都有标准，我国有药典标准和工业标准，药典选用了国家标准的R40/3系列。表7-1我国药典标准筛规格表当前25页，总共132页。㈠概述6.目工业标准常用“目”数表示筛号，即以每一英寸(25.4mm)长度上的筛孔数目表示。筛号的表示方法相同，但所用筛线的直径不同，筛孔的大小也不同，因此必须注明孔径的具体大小，常用m表示。每英寸有100个孔的筛号标记为100目筛，能通过100目筛的粉末称100目粉，使用铜丝工业筛时，粉末粒径为172m。当前26页，总共132页。㈡影响筛分效率的因素①粒子的形状和表面状态不规则、密度小、带电性强等物料不易过筛；②物料中含湿量增加易成团或堵塞筛孔；③筛分装置的参数，如筛面的倾斜角度、振动方式、运动速度、筛网面积、物料层厚度以及过筛时间等。当前27页，总共132页。㈢筛分设备1.摇动筛2.振荡筛

当前28页，总共132页。1.摇动筛根据药典规定的筛序，按孔径大小从上到下排列，最上为筛盖，最下为接受器。把物料放入最上部的筛上，盖上盖，固定在摇动台进行摇动和振荡数分钟，即可完成对物料的分级。常用于粒度分布的测定或少量剧毒药、刺激性药物的筛分。当前29页，总共132页。2.振荡筛利用机械或电磁作用使筛产生振动将物料进行分离的设备。分离效率高，单位筛面处理能力大，维修费用低，占地面积小，重量轻等优点，被广泛应用。当前30页，总共132页。三、混合㈠概述㈡影响混合效率的因素㈢混合设备

当前31页，总共132页。㈠概述1.混合的概念广义：两种以上组分均匀混合的操作。包括固-固、固-液、液-液等组分的混合。狭义：固-固粒子的混合。当前32页，总共132页。㈠概述2.混合的目的混合操作以含量均匀一致为目的。合理的混合操作是保证制剂产品质量的重要措施之一。在片剂生产中，混合不好会出现斑点，崩解时限、强度不合格，影响药效等。特别是含量非常低的毒性药物、长期连续服用的药物、有效血药浓度和中毒浓度接近的药物等，主药含量不均匀对生物利用度及治疗效果带来极大的影响，甚至带来危险。当前33页，总共132页。㈡混合的影响因素固体物料混合过程中常常伴随离析现象，离析是与混合相反的过程，可使已混合均匀的物料重新分层，降低混合程度。影响混合速度及混合度的因素物料因素设备因素操作因素当前34页，总共132页。1.物料的粉体性质的影响粒度分布、粒子形态及表面状态、粒子密度、含水量、流动性、粘附性、凝集性等，特别是粒子径、粒子形态、密度等。各个成分的粉体性质存在显著差异时，混合过程中或混合后容易发生离析现象而失去均匀混合。一般来说，粒径的影响最大，密度的影响在流态化操作中比粒径更显著。当前35页，总共132页。2.设备类型的影响混合机的形状及尺寸，内部插入物（当板、强制搅拌等），材质及表面情况等。应根据物料的性质选择适宜的混合机。当前36页，总共132页。3.操作条件的影响物料的充填量、装料方式、混合比、混合机的转动速度及混合时间等。V型混合机装料量占容器体积的30%左右时，混合效果最佳。转动型混合机的转速过低——粒子在物料层表面向下滑动，如各成分的物性差异较大则易产生分离现象；转速过高——粒子受离心力的作用随转筒一起旋转而几乎不产生混合作用。当前37页，总共132页。㈢混合设备实验室常用的混合方法有搅拌混合、研磨混合、过筛混合等。大批量生产中的混合多采用搅拌或容器旋转设备进行混合。对于含有剧毒药品、贵重药品或各组分混合比例相差悬殊时采用“等量递增”的原则进行混合。混合设备可分为容器旋转型和容器固定型两大类。当前38页，总共132页。1.容器旋转型混合机靠容器本身的旋转作用带动物料上下运动而使物料混合的设备。⑴水平圆筒型混合机⑵V型混合机⑶双锥型混合机当前39页，总共132页。1.容器旋转型混合机当前40页，总共132页。⑴水平圆筒型混合机筒体在轴向旋转时带动物料向上运动，并在重力作用下往下滑落的反复运动中进行混合。总体混合主要以对流、剪切混合为主，而轴向混合以扩散混合为主。操作中最适宜转速为临界转速的70～90%；最适宜充填量或容积比（物料容积/混合机全容积）约为30%。混合度较低，但结构简单、成本低。当前41页，总共132页。⑵V型混合机由两个圆筒成V型交叉结合而成。交叉度=80～81，直径与长度之比为0.8～0.9。物料在圆筒内旋转时，被分成两部分，再使这两部分物料重新汇合在一起，这样反复循环，在较短时间内即能混合均匀。以对流混合为主，混合速度快，在旋转混合机中效果最好，应用非常广泛。最适宜转速为临界转速的30～40%；最适宜充填量为30%。当前42页，总共132页。⑶双锥型混合机在短圆筒两端各与一个锥型圆筒结合而成，旋转轴与容器中心线垂直。混合机内的物料的运动状态与混合效果类似于V型混合机。当前43页，总共132页。2.容器固定型混合机物料在容器内靠叶片、螺带或气流的搅拌作用进行混合。⑴搅拌槽型混合机⑵锥型垂直螺旋混合机当前44页，总共132页。⑴搅拌槽型混合机由断面为U型的固定混合槽和内装螺旋状二重带式搅拌桨组成，搅拌桨可使物料不停地以上下、左右、内外的各个方向运动的过程中达到均匀混合。混合时以剪切混合为主，混合时间较长，但混合度与V型混合机类似。常适用于制粒前的捏合(制软材)操作。当前45页，总共132页。⑵锥型垂直螺旋混合机由锥型容器和内装的一个至二个螺旋推进器组成。螺旋推进器在容器内既有自转又有公转。在混合过程中物料在推进器的作用下自底部上升，又在公转的作用下在全容器内产生旋涡和上下的循环运动。混合速度快，混合度高，所需动力消耗较其它混合机少。不易清洁。当前46页，总共132页。第二节制粒一、概述二、湿法制粒及设备三、干法制粒及设备四、喷雾制粒及设备五、液相中晶析制粒法当前47页，总共132页。一、概述1.制粒将粉末、熔融液、水溶液等物料加工制成具有一定形状与大小粒状物的操作。作为粒子的加工过程，几乎与所有的固体制剂相关。制粒物——最终产品、中间体。当前48页，总共132页。一、概述2.制粒的目的①改善流动性颗粒状比粉末状粒径大，每个粒子周围的粒子数目少，因而，粘附性和凝集性减弱，大大改善颗粒的流动性。②防止各成分的离析

混合物中各种成分的粒度、密度存在差异时容易出现离析现象。混合后制粒，或制粒后混合可有效地防止离析。当前49页，总共132页。一、概述2.制粒的目的③防止粉尘飞扬及器壁粘附粉末易粉尘飞扬，且粘附性严重，制粒后可防止环境污染与原料的损失，有利于GMP的管理。④调整堆密度，改善溶解性能；⑤改善片剂生产中压力的均匀传递；⑥便于服用，携带方便，提高商品价值。当前50页，总共132页。一、概述3.制粒方法同样的处方，制粒方法不同，颗粒的形状、大小、强度不同，而且崩解性、溶解性也不同——药效不同。制粒方法选择原则——根据所需颗粒的特性。制粒方法：湿法制粒——应用最广泛干法制粒喷雾制粒当前51页，总共132页。二、湿法制粒及设备湿法制粒在药物粉末中加入粘合剂，靠粘合剂的架桥或粘结作用，使粉末聚结在一起而制备颗粒。湿法制成的颗粒的表面性质好、外形美观、耐磨性强、压缩成形性好——应用最为广泛。当前52页，总共132页。二、湿法制粒及设备1.挤压制粒2.转动制粒3.高速搅拌制粒4.流化床制粒

当前53页，总共132页。1.挤压制粒⑴方法药物粉末加适当的粘合剂制备软材后，用强制挤压方式使其通过具有一定大小筛孔的筛板或筛网而制粒。制软材是挤压制粒的关键步骤，应选择适宜粘合剂及其用量。粘合剂用量过多：软材被挤压成条状，并重新粘合在一起；粘合剂用量过少：不能制成完整的颗粒而成粉状。软材质量往往靠熟练技术人员或熟练工人的经验来控制，可靠性与重现新较差。当前54页，总共132页。1.挤压制粒⑵制粒设备有螺旋挤压式、旋转挤压式、摇摆挤压式等。当前55页，总共132页。1.挤压制粒⑶特点①颗粒的粒度由筛网的孔径大小调节，粒子形状为圆柱状，粒度分布较窄；②挤压压力不大，可制成松软颗粒，适合压片；③制粒过程经过混合、制软材等，程序多、劳动强度大，不适合大批量生产。当前56页，总共132页。2.转动制粒⑴方法在药物粉末中加入一定量的粘合剂，在转动、摇动、搅拌等作用下使粉末结聚成球形粒子。转动制粒过程分为三个阶段母核形成阶段、母核长大阶段、压实阶段。多用于药丸的生产，凭经验控制。当前57页，总共132页。2.转动制粒⑵设备圆筒旋转制粒机、倾斜转动锅等。当前58页，总共132页。3.高速搅拌制粒⑴方法

将药物粉末、辅料和粘合剂加至一个容器内，靠高速旋转的搅拌器的作用迅速完成混合并制成颗粒。先将药粉和各种辅料倒入容器中，搅拌混合均匀后，加入粘合剂，搅拌制粒。制粒完成后，倾倒湿颗粒或从安装于容器底部的出料口自动放出湿颗粒，进行干燥。当前59页，总共132页。3.高速搅拌制粒⑵特点在一个容器内进行混合和制粒操作，和传统的挤压制粒相比，具有省工序、操作简单、快速等优点。改变搅拌桨的结构，调节粘合剂用量及操作时间，既可制备致密、强度高的适合于胶囊剂的颗粒，也可制备松软的适合压片的颗粒。在制药工业中的应用非常广泛。带有干燥功能的搅拌制粒机，物料在完成制粒后，通热风进行干燥，可节省人力、物力，减少人与物料的接触机会，适应于GMP管理规范的要求。当前60页，总共132页。4.流化床制粒药物粉末在自下而上的气流的作用下保持悬浮的流化状态，粘合剂液体向流化层喷入，使粉末聚结成颗粒。一台设备内完成混合、制粒、干燥过程，又称一步制粒。当前61页，总共132页。4.流化床制粒⑴设备流化床制粒机容器、气体分布装置（如筛板等）、喷嘴、气固分离装置（如图中袋滤器）、空气进口和出口、物料出口组成。当前62页，总共132页。4、流化床制粒⑵操作药物粉末与各种辅料装入容器中，从床层下部通过筛板吹入适宜温度的气流，使物料在流化状态下混合均匀，然后开始均匀喷入粘合剂液体，粉末开始聚结成粒，经过反复的喷雾和干燥，当颗粒的大小符合要求时停止喷雾，形成的颗粒继续在床层内干燥，出料送至下一步工序。当前63页，总共132页。4.流化床制粒⑶特点在一台设备内进行混合、制粒、干燥，甚至包括包衣等操作，简化工艺、节约时间、劳动强度低；颗粒的密度和粒子强度小，但粒度均匀、流动性、压缩成形性好。当前64页，总共132页。三、干法制粒及设备干法制粒将药物粉末直接压缩成较大片剂或片状物后，重新粉碎成所需大小的颗粒。不加任何液体，靠压缩力使粒子间产生结合力。方法简单、省工省时。常用于热敏性物料、遇水易分解的药物，以及容易压缩成形的药物的制粒，1.压片法2.滚压法当前65页，总共132页。三、干法制粒及设备1.压片法将固体粉末先在重型压片机上压实，制成直径为20～25mm的胚片，然后再破碎成所需大小的颗粒。当前66页，总共132页。三、干法制粒及设备2.滚压法利用转速相同的二个滚动圆筒之间的缝隙，将药物粉末滚压成片状物，然后通过颗粒机破碎制成一定大小颗粒。片状物的形状根据压轮表面的凹槽花纹来决定，如光滑表面或瓦楞状沟槽等。当前67页，总共132页。四、喷雾制粒及设备将药物溶液或混悬液用雾化器喷雾于干燥室内的热气流中，使水分迅速蒸发，直接制成球状干燥颗粒。在数秒钟内完成料液的浓缩、干燥、制粒过程，原料液含水量可达70%～80%以上。当前68页，总共132页。四、喷雾制粒及设备当前69页，总共132页。喷雾制粒法的特点优点液体直接制备固体颗粒；热风温度高，但雾滴比表面积大，干燥速度非常快（通常数秒～数十秒），物料的受热时间极短，干燥物料的温度相对较低，适合于热敏性物料的处理；粒度范围约在30至数百微米，颗粒多呈中空球状，具有良好的溶解性、分散性和流动性。当前70页，总共132页。喷雾制粒法的特点缺点设备高大、汽化大量液体——设备费用高、能量消耗大，操作费用高；粘性较大料液易粘壁，使用受到限制，需用特殊喷雾干燥设备。当前71页，总共132页。第三节干燥一、概述二、物料中水分的性质三、干燥方法与设备当前72页，总共132页。一、概述利用热能使物料中的湿分（水分或其它溶剂）汽化，并利用气流或真空带走汽化的湿分，获得干燥的产品。物料中的湿分多数为水，带走湿分的气流一般为空气。干燥的加热方式热传导加热、对流加热、热辐射加热、介电加热等。在制药中应用最普遍的是对流加热干燥（对流干燥）。当前73页，总共132页。一、概述干燥是制剂生产中不可缺少的单元操作，如固体原料药及湿法制粒物的干燥，辅料及流浸膏的干燥等。干燥的目的使物料便于加工、运输、贮藏和使用，保证药品的质量和提高药物的稳定性。当前74页，总共132页。二、物料中水分的性质在一定空气条件下，根据物料所含水分能否通过干燥除去，分平衡水分与自由水分。平衡水分

在一定空气状态下，当物料表面产生的水蒸气压与空气中水蒸气分压相等时，物料中所含水分叫平衡水分。在该空气条件下，平衡水分是干燥除不去的水分。自由水分

物料中所含水分中大于平衡水分的部分称为自由水分，或称游离水分。即在干燥过程中能除去的水分。当前75页，总共132页。三、干燥方法与设备被干燥物料的性质、干燥程度、生产能力的大小等不同，所采用的干燥方法及设备也不同。㈠干燥方法的分类按操作方式分类：间歇式、连续式。按操作压力分类：常压式、真空式。按加热方式分类：传导干燥、对流干燥、辐射干燥、介电加热干燥。当前76页，总共132页。㈡干燥设备1.厢式干燥器2.流化床干燥器3.喷雾干燥器4.红外干燥器5.微波干燥器6.冷冻干燥机当前77页，总共132页。1.厢式干燥器在干燥厢内设置多层支架，在支架上放入物料盘。空气经预热器加热后进入干燥室内，以水平方向通过物料表面进行干燥。为了使干燥均匀，干燥盘内的物料层不能过厚，必要时在干燥盘上开孔，或使用网状干燥盘以使空气透过物料层。当前78页，总共132页。1.厢式干燥器设备简单，适应性强，在制剂生产中广泛应用于生产量少的物料的间歇式干燥中。缺点劳动强度大、热量消耗大等。当前79页，总共132页。2.流化床干燥器（沸腾干燥器）热空气自下而上通过松散的粒状或粉状物料，形成“沸腾床”而进行干燥。湿物料由加料器送入干燥器内多孔气体分布板之上，经加热后的空气由流化床底部的分布板吹入，使物料呈悬浮状态作上下翻动，进行干燥。干燥产品由卸料口排出，废气由干燥器顶部排出，经袋滤器或旋风分离器回收其中夹带的粉尘后由抽风机排空。当前80页，总共132页。2.流化床干燥器设备构造简单，操作方便，操作时颗粒与气流间的相对运动激烈，接触面积大，强化了传热、传质，提高了干燥速率；物料的停留时间任意调节，适宜于热敏性物料。不适宜于含水量高，易粘结成团的物料，要求粒度适宜。广泛应用于片剂颗粒的干燥。当前81页，总共132页。3.喷雾干燥器喷雾干燥蒸发面积大、干燥时间短（数秒至数十秒），在干燥过程中雾滴的温度大致等于空气的湿球温度，一般为50℃左右，非常适用于热敏物料及无菌操作。干燥制品多为松脆的空心颗粒，溶解性好。料液及热空气经过除菌高效滤过器滤过，可获得无菌干品。抗生素粉针、中药粉针的制备。当前82页，总共132页。4.红外干燥器利用红外辐射元件所发出来的红外线对物料直接照射加热进行干燥。⑴原理

红外线辐射器所产生的电磁波以光的速度辐射至被干燥的物料，当红外线的发射频率与物料中分子运动的固有频率相匹配时，引起物料分子的强烈振动和转动，分子间发生激烈的碰撞与摩擦而产生热，达到干燥的目的。当前83页，总共132页。4.红外干燥器⑵特点优点

物料表面和内部的分子同时吸收红外线——受热均匀、干燥快、质量好。缺点

电能消耗大。当前84页，总共132页。5.微波干燥器属于介电加热，把物料置于高频交变电场内，从物料内部均匀加热，迅速干燥的方法。使用的频率为915MHz或245MHz。当前85页，总共132页。5.微波干燥器⑴原理水分子是中性分子，但在外加强电场的作用下极化，并趋向与外加电场方向一致的整齐排列，改变电场的方向，水分子又会按新的电场方向重新整齐排列。若外加电场不断改变方向，水分子就会随着电场方向不断地迅速转动，水分子间产生剧烈的碰撞和摩擦，部分能量转化为热能。微波干燥器是一种高频交变电场，能使湿物料中的水分子迅速获得能量而汽化，从而使湿物料得到干燥。当前86页，总共132页。5.微波干燥器⑵特点优点

加热迅速、均匀、干燥速度快，热效率高；对含水物料的干燥特别有利；控制灵敏、操作方便。缺点成本高，对有些物料的稳定性有影响。常用于避免物料表面温度过高或防止主药在干燥过程中的迁移时使用。当前87页，总共132页。6.冷冻干燥机含有大量水分的物料（溶液或混悬液）先冻结至冰点以下（通常-10～-40℃）的固体，然后在高真空条件下加热，使水蒸气直接从固体中升华出来进行干燥。冷冻干燥利用升华进行干燥，故也称升华干燥。当前88页，总共132页。冷冻干燥的特点⑴优点①真空度高、温度低，故适于热敏性药物、易氧化物料及易挥发成分的干燥，可防止药物的变质和损失。②干燥后制品体积与液态时相同，产品呈疏松、多孔、海绵状而易溶解，故常用于生物制品、抗生素等临用时溶解的粉针剂的制备。⑵缺点设备投资高、动力消耗大、干燥时间长、生产能力低。当前89页，总共132页。第四节灭菌与无菌技术一、概述灭菌杀灭或除去所有微生物繁殖体和芽孢的操作。细菌的芽孢抗热能力强，灭菌效果常以杀灭芽孢为准。药剂学中灭菌措施既要除去或杀灭微生物，又要保证药物的稳定性、有效性及安全性。选择灭菌方法应结合药物的性质加以全面考虑。

当前90页，总共132页。灭菌法的分类灭菌法物理灭菌法干热灭菌法湿热灭菌法射线灭菌法滤过灭菌法化学灭菌法气体灭菌法化学药剂杀菌法当前91页，总共132页。二、物理灭菌法㈠干热灭菌法利用火焰或干热空气进行灭菌的方法。1.火焰灭菌法2.干热空气灭菌法当前92页，总共132页。1.火焰灭菌法直接在火焰中烧灼灭菌的方法。灭菌迅速、可靠、简便，适用于耐火焰材质的物品、金属、玻璃及瓷器等用具的灭菌，不适用于药品的灭菌。当前93页，总共132页。2.干热空气灭菌法高温干热空气进行灭菌。干燥状态下，微生物的耐热性强，必须长时间高温加热才能达到灭菌的目的。药典规定为135～145℃灭菌需3～5小时；160～170℃灭菌需2～4小时；180～200℃灭菌需0.5～1小时。热原经250℃30分钟，或200℃以上45分钟，可遭破坏。必须通过实验，在保证灭菌物品无损害的前提下指定达到完全灭菌的温度与时间。当前94页，总共132页。2、干热空气灭菌法适用于耐高温的玻璃制品、金属制品以及不允许湿气穿透的油脂类和耐高温的粉末化学药品等。粉针剂用无菌瓶、小容量注射剂的安瓿。缺点穿透力弱，温度不易均匀，灭菌温度较高，灭菌时间较长，不适于橡胶、塑料及大部分药品。当前95页，总共132页。㈡湿热灭菌法

饱和蒸气或沸水或流通蒸气中进行灭菌。蒸气潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，灭菌效率比干热灭菌法高。1.热压灭菌法2.流通蒸气灭菌法3.煮沸灭菌法4.低温间歇灭菌法当前96页，总共132页。1.热压灭菌法⑴概念、特点及适用范围用压力大于常压的饱和水蒸气杀灭微生物。灭菌可靠、效果好，能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢，故应用最广泛。热压灭菌所需的温度（蒸气表压）与时间的关系如下：115℃（67kPa），30分；121℃（97kPa），20分；126℃（139kPa），15分。适用于能耐高压蒸气的药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡胶塞、膜滤过器等。当前97页，总共132页。热压灭菌的注意事项①必须使用饱和蒸气。②必须将灭菌器内的空气排除否则温度达不到规定值。实验证明，蒸气中含有1%空气时，传热系数降低60%，直接影响灭菌效果。③灭菌时间必须由全部药液温度达到所要求的温度算起。④灭菌完毕后停止加热，必须使压力逐渐降到0，才能放出柜内蒸气，待柜内压力和大气压相等后，稍稍打开灭菌锅，再过10～15分钟全部打开，以避免锅内外压差太大、温差太大而使物品冲出和使玻璃瓶炸裂，保证操作人员的安全。当前98页，总共132页。影响湿热灭菌的因素①细菌的种类与数量②药物性质与灭菌③蒸气的性质④介质的性质当前99页，总共132页。①细菌的种类与数量不同细菌、同一细菌不同发育阶段对热的抵抗力不同，繁殖期对热的抵抗力比衰老时期小得多，细菌芽孢的耐热性更强。细菌数越少，灭菌时间越短。整个生产过程尽可能缩短。最终灭菌小容量注射剂——从原料投入至配制结束历时不能超过6h；配液结束至灌装结束的时间不大于8h；灌封后的药品必须在4h内进行灭菌。最终灭菌大容量注射液——药液自配制至灌装应在4h内完成；从灌装到灭菌不应超过6h；灌装结束至灭菌的存放时间不宜超过6h。当前100页，总共132页。②药物性质与灭菌灭菌温度越高灭菌时间越短。温度越高，药物的分解速度加快；灭菌时间越长，药物分解的越多；药物灭菌既要杀灭细菌，又必须保证药物的有效性，在达到有效灭菌的前提下应适当降低灭菌温度或缩短灭菌时间。当前101页，总共132页。③蒸气的性质

饱和蒸气热含量较高，热的穿透力较大，因此灭菌效力高。湿饱和蒸气

带有水分，热含量较低，穿透力差，灭菌小率力较低。过热蒸气

温度高于饱和蒸气，但穿透力差，灭菌效率低。当前102页，总共132页。④介质的性质制剂中含有营养物质，如糖类、蛋白质等，增强细菌的抗热性。介质pH值的影响。一般中性环境耐热性最大，碱性次之，酸性不利于细菌的发育。当前103页，总共132页。2.流通蒸气灭菌法在常压下100℃流通蒸气加热杀灭微生物。通常灭菌时间为30～60分钟。不能保证杀灭所有的芽孢，系非可靠的灭菌法，可适用于消毒及不耐高热的制剂的灭菌。当前104页，总共132页。3.煮沸灭菌法把待灭菌物品放入沸水中加热灭菌的方法。通常煮沸30～60分钟。灭菌效果差，常用于注射器、注射针等器皿的消毒。必要时加入适当的抑菌剂，如甲酚、氯甲酚、苯酚、三氯叔丁醇等，可杀死芽孢菌。当前105页，总共132页。4.低温间歇灭菌法将待灭菌的物品，用60～80℃水或流通蒸气加热1h，将其中的细菌繁殖体杀死，然后在室温下放置24h，让其中的芽孢发育成为繁殖体，再次加热灭菌、放置，反复进行3～5次，直至消灭芽孢为止。适用于不耐高温的制剂的灭菌。费时，工效低，且芽孢的灭菌效果往往不理想，必要时加适量的抑菌剂，以提高灭菌效率。当前106页，总共132页。㈢射线灭菌法1.辐射灭菌法2.紫外线灭菌法

3.微波灭菌法

当前107页，总共132页。1.辐射灭菌法以60Co同位素放射的γ射线杀菌。用2.5×104戈瑞。原理可使有机化合物的分子直接发生电离，产生破坏正常代谢的自由基，导致微生物体内的大分子化合物分解。特点不升高灭菌产品的温度，穿透性强，适合于不耐热药物的灭菌，如维生素类、抗生素、激素、肝素、医疗器械、高分子材料、中药灭菌等。《英国药典》、《日本药局方》已收载。缺点

设备费用高，某些药品可能产效降低、产生毒性物质或发热物质，同时要注意安全防护等问题。当前108页，总共132页。2.紫外线灭菌法用紫外线照射杀灭微生物。灭菌的紫外线波长是200～300nm，灭菌力最强的波长是254nm。原理

①促使核酸蛋白变性；②UV照射空气后产生微量臭氧。当前109页，总共132页。2.紫外线灭菌法特点

紫外线穿透力微弱，能穿透清洁空气及纯净的水。适用于照射物表面之灭菌、无菌室的空气及蒸馏水的灭菌；不适用于药液的灭菌、固体物质深部的灭菌；普通玻璃可吸收紫外线，装于容器中的药物不能灭菌。注意

人体照射过久，会发生结膜炎、红斑及皮肤烧灼等现象，故一般在操作前开启1～2小时，操作时关闭。当前110页，总共132页。3.微波灭菌法以微波照射而产生的热杀灭微生物。微波是指频率在300兆赫到300千兆赫之间的电磁波。原理

在微波照射下，电场方向每秒改变几亿次或几十亿次，极性分子在交变电场的作用下极化并能产生剧烈的转动而发热，微波能穿透到介质的深部，通常可使介质表里一致地加热。适用于水性注射液的灭菌。当前111页，总共132页。3.微波灭菌法特点

低温、常压、省时（一般为2～3分钟），高效、均匀、保质期长（不破坏药物原有成分，灭菌后的药品存放期可增加1/3以上）、节省能源、不污染环境、操作简单、易维护等优点。当前112页，总共132页。㈣滤过灭菌法用滤过方法除去活的或死的微生物——机械除菌的方法。适用于对热不稳定的药物溶液、气体、水等。繁殖期细菌很少有小于1m，芽孢大小为0.5m或更小些。常用的除菌滤器有微孔薄膜滤器，一般选用孔径0.22m或0.3m。滤过法应配合无菌操作技术，并必须对成品进行无菌检查，以保证其除菌质量。当前113页，总共132页。三、化学灭菌法用化学药品直接作用于微生物而将其杀死。化学杀菌剂不能杀死芽孢，仅对繁殖体有效。化学杀菌的目的在于减少微生物的数目，以控制无菌状态至一定水平。1.气体灭菌法2.药液法当前114页，总共132页。1、气体灭菌法利用环氧乙烷等杀菌性气体进行杀菌。用于粉末注射剂，不耐加热灭菌的医用器具、设施、设备等。甲醛蒸气、丙二醇蒸气、甘油和过氧乙酸蒸气进行操作室内的灭菌。不适用于对制品的质量有损害的场合，同时应注意灭菌后的残留气体的处理。当前115页，总共132页。2.药液法利用药液杀灭微生物。常用的有0.1～0.2%苯扎溴铵溶液，2%酚或煤酚皂溶液，75%乙醇等。常用于其他灭菌法的辅助措施，即手指、无菌设备和其它器具的消毒等。当前116页，总共132页。第五节滤过一、概述二、滤过机理三、影响滤过的因素四、滤过器当前117页，总共132页。一、概述将固体混合物强制通过多孔性介质，使固体沉积或截留在多孔性介质上，而使液体通过，从而达到固-液分离的操作。多孔性介质称滤过介质或滤材，截留于滤过介质上的固体称为滤饼，通过滤过介质的液体称为滤液。滤过的目的视需要而定。当前118页，总共132页。二、滤过机理根据固体粒子在滤材中被截留的方式不同，将滤过过程分类为⑴介质滤过⑵滤饼滤过

当前119页，总共132页。⑴介质滤过药液通过滤过介质时固体粒子被滤过介质截留而达到固-液分离的操作。机理

①筛析作用：固体粒子的粒径大于滤过介质的孔径，粒子被截留在滤过介质表面，滤过介质起了一种筛网的作用。如微孔滤膜、超滤膜和反渗透等。②深层截留作用：粒径小于滤过介质孔径的固体粒子在滤过过程中进入到介质的一定深度，并被截留在介质的深层而分离的作用。如砂滤棒、垂熔玻璃漏斗、多孔陶瓷、石棉滤过板等。当前120页，总共132页。⑵滤饼滤过固体粒子聚集在滤过介质表面之上，滤过的拦截作用主要由所沉积的滤饼起作用。若药液中固体含量大于1%时，由于滤过介质的架桥作用，滤过开始时在滤过介质上形成初始滤饼层，在继续过滤过程中，逐渐增厚的滤饼层起拦截颗粒的作用。药材浸出液的滤过属于滤饼滤过。当前12