帕妥珠单抗交流课件

帕妥珠单抗胃癌是全球常见的恶性肿瘤，我国尤其高发。由于幅员广阔、人口众多，经济卫生事业发展不平衡，我国的胃癌早期筛查体系尚需完善，多数病例在确诊时已经达到中晚期。对无法切除的晚期或转移性胃癌以及术后复发患者，采用细胞毒药物进行传统化疗的中位生存期仅11个月左右。近年来，分子靶向治疗的兴起为晚期胃癌提供了新的治疗策略和方法。手术仍是治疗胃癌的首选手段；早期诊断率低（2/3确诊时已为晚期）；根治手术率低<50%；5年生存率低(20%～30%)；胃癌术后复发率高(50~70%).胃癌的治疗现状HER-2即人类表皮生长因子受体-2。人类表皮生长因子受体家族包括四个成员，HER1,HER2,HER3,andHER4，它们均是具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体。每个受体包括3个不同的功能区。①细胞外区：配体结合的区域。②跨膜区域。③细胞内区：细胞内具有的酪氨酸激酶活性的区域。Her-2是什么？二个受体二聚化形成二聚体复合物是HER发挥功能基本条件，在所有的二聚体中，HER2-HER3二聚体被认为是最重要的信号对，可促进HER-2(+)的肿瘤的细胞增殖。上图显示的是HER-2与HER-4形成二聚体发挥效应的过程，配体与HER-4结合后，HER-2与HER-4形成二聚体，导致细胞内的酪氨酸激酶被激活，从而激活各种信号转导途径，引起一些列效应，如细胞增殖，运动，抗凋亡，侵袭，血管生成。

曲妥珠可以与区域四结合，阻断信号转导而发挥作用，抑制HER2活性，标记细胞,以便免疫系统识别杀灭。帕妥珠可与HER-2的胞外区域二结合，而该区域是二聚化形成的关键区域，从而，抑制HER-2与其他受体形成异源二聚体复合物，特别是HER-3，抑制多条HER的信号传导通路。胃癌细胞HER2状态的评判标准，早期的临床实践和研究大多沿袭了乳腺癌细胞的HER2评判体系，但胃癌HER2蛋白的表达及其模式与乳腺癌有着明显的差异，具有独特性，因此,Hofmann等改良了胃癌HER2状态的评判标准，并且通过ToGA研究等验证了其准确性和可行性，现已被学术界广泛接受。研究报道的胃癌患者her2基因过表达的阳性率在10%—20%。手术切除标本的表达形式（免疫组织化学法）活检标本的表达形式（免疫组织化学法）HER2-neu过表达的评估0没有染色，或<10%的肿瘤细胞有膜染色没有染色或没有肿瘤细胞有膜染色阴性1+≥10%的肿瘤细胞有微弱/勉强可见的膜染色；肿瘤细胞仅有部分膜染色只要有成簇的肿瘤细胞有微弱/勉强可见的膜染色，而不管着色肿瘤细胞百分比阴性2+≥10%的肿瘤细胞有弱到中等的完整膜染色，基侧膜或侧膜的染色只要有成簇的肿瘤细胞有弱到中等强度的完整膜染色，基侧膜染色或侧膜染色，而不管着色肿瘤细胞百分比意义不明确3+≥10%的肿瘤细胞有强的完整膜染色，基侧膜或侧膜染色只要有成簇的肿瘤细胞有强的完整膜染色，基侧膜染色或侧膜染色，而不管着色肿瘤细胞百分比阳性NCCN指南专家组对于免疫组检测HER2-neu结果2+表达的病例推荐再使用FISH或者或者其他原位杂交方法检测。IHC或FISH检测HER2-neu结果为3+表达的病例考虑为阳性。594例HER2阳性的进展期胃癌随机性接受单纯化疗（氟尿嘧啶／卡培他滨＋顺铂）或化疗联合曲妥珠单抗（氟尿嘧啶／卡培他滨＋顺铂联合曲妥珠单抗）。研究结果显示：联合组的中位生存期明显高于单纯化疗组（13．8vs11．1月，HR＝0．74，95％CI：0．6－0．91，P＝0．0048），无病生存率延长（6．7vs5．5月，P＝0．0002）。两组在不良反应方面无统计学差异：腹泻更容易发生在联合组中（9％vs4％）；联合用药更容易导致无症状的左室射血分数下降（5％vs1％）。ToGA临床试验CLEOPATRA试验

808个HER-2过表达的转移性乳腺癌患者被随机分配到曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和多西紫杉醇3药联用一组或曲妥珠单抗和多西紫杉醇两药联用一组。给予帕妥珠单抗一组的中位无进展生存期（PFS）为18.5个月，而曲妥珠单抗和多西紫杉醇联用一组为12.4个月。中期的分析还表明了三个药物联用组具有较好的总生存期。对于腹泻、皮疹、发热性中性粒细胞减少、粘膜炎症和皮肤干燥的发生率，三个药物联用组比两药物联用组更常见，但心脏毒性无显著差异。

增加帕妥珠单抗后，患者的无进展生存期和总生存期明显延长一线治疗曲妥珠单抗(同行化疗)曲妥珠单抗8mg/kgIV起始剂量第1周期的第1天,之后曲妥珠单抗6mg/kgIV每21天1次14或曲妥珠单抗6mg/kg起始剂量第1周期的第1天之后曲妥珠单抗4mg/kgIV每14天1次首选方案DCF(多西他赛,顺铂联合5-FU)多西他赛40mg/m2IV第1天四氢叶酸400mg/m2IV第1天5-FU400mg/m2IV第1天5-FU