立体异构型演示文稿

立体异构型演示文稿当前1页，总共94页。（优选）立体异构型当前2页，总共94页。（cis-,trans-）3()当前3页，总共94页。4当前4页，总共94页。5当前5页，总共94页。COOHZ型6当前6页，总共94页。7当前7页，总共94页。8当前8页，总共94页。6.2.2顺反异构型烯烃的合成顺式烯烃：

炔烃(炔烃比烯烃易于加氢)在林德拉(Lindlar)催化剂(用醋酸铅部分毒化的Pd/CaCO3)作用下，得到顺式加成产物－同步反应。9当前9页，总共94页。6.2.2顺反异构型烯烃的合成反式烯烃：炔类化合物在液氨/Na还原－分步反应10当前10页，总共94页。烯烃和溴的加成，因为生成溴鎓正离子中间体，是反式加成。

烯烃的硼氢化反应，因为生成四元环过渡态，是顺式加成。

另外，烯烃被冷稀高锰酸钾氧化为邻二醇，也是顺式加成。6.2.3顺反异构型环状化合物的合成环状烯烃转化为顺反异构型环状化合物。11当前11页，总共94页。在第一步中，甲硼烷（BH3）与双键加成生成烷基硼，称为烯烃的硼氢化反应。第二步中，烷基硼在碱性条件下与过氧化氢作用生成醇，BH2基团被氧化为羟基，这一步称为烷基硼的氧化反应。烯烃的硼氢化－氧化反应:像烯烃与水的反马氏加成产物12当前12页，总共94页。第一步：硼烷与烯烃的加成是一个协同反应，双键的断裂与新键的生成同时进行，所以是顺式加成。第一步是立体决定的一步！CH3CH3CH313当前13页，总共94页。第二步：硼烷的过氧化氢处理过氧根离子进攻硼原子。烷基迁移到氧原子上生成构象保持的产物。H-O-O-H+OH-H-O-O-+H2O14当前14页，总共94页。参考书《不对称催化—新概念与新方法》－丁奎岭，范青华主编；化学工业出版社，2009年。《手性合成》－林国强，孙兴文，陈耀全，李月明，陈新滋著；科学出版社，2013年。6.3光学活性(手性)化合物的合成15当前15页，总共94页。当前16页，总共94页。(二)对映异构体(Enantiomers)：彼此不能重合，但互为镜像的立体异构体，称为对映异构体。这一对化合物就像人的左右手一样，所以又称为手性分子。手性分子必存在另一个对映异构体。(一)立体异构体(Stereoisomers)：分子中原子互相连接的次序相同，但空间排列的方式不同。6.3.1概论17当前17页，总共94页。(三)对映异构体的特点:旋光性不同－能使平面偏振光的振动面发生偏转，故对映异构又称旋光异构或光学异构。互为镜像的异构体会向相反方向发生相同角度的偏转！(+)或(-)18当前18页，总共94页。19(2)生理作用不同S-(-)-苧烯R-(+)-苧烯橙子的气味松节油的气味当前19页，总共94页。(R)-thalidomide(S)-thalidomide(3)药理活性不同在20世纪60年代，镇静药沙利度胺(thalidomide，又名“反应停”)是以两个对映体的混合物(消旋体)用作缓解妊娠反应药物的。后来发现，在欧洲服用过此药的孕妇中有不少产下海豚状畸形儿，成为震惊国际医药界的悲惨事件。力克·胡哲－无肢勇士(NickVujicic)20当前20页，总共94页。两种对映体可产生类型不同的药理作用，

都可作为治疗药，如：左旋咪唑（levamisole）有驱虫和免疫刺激作用，而右旋咪唑（dextramisole）有抗抑郁作用。21当前21页，总共94页。Allcelestialbodies(天体)insolarsystemspiralforwardinaanticlockwisedirection，whichcallsright-handrule.世界上大多数学者认为，没有手性就没有生命。生物分子的手性起源公认为生命起源中的迷中之迷。22当前22页，总共94页。Inbotany(植物学),chiralityisalsoanimportantmorphologicalfeature.Mostofvinesgrowupentwiningroundthetrunkofthetreeaccordingtotheright-handrule,butfewareexception.Wisteriafloribunda

Wisteriasinensis23当前23页，总共94页。BeautifulShellfish(贝壳)24当前24页，总共94页。1.当药物分子中四面体碳原子上连接有4个互

不相同的基团时，该碳原子被称为不对称中

心或手性中心，用C*表示。2.分子中若含有n个手性中心，最多将产生2n个

立体异构体。(五)立体化学术语L-多巴，治疗帕金森综合症25当前25页，总共94页。3.分子的手性与对称性(1)要判断一个分子是否具有手性，就是要判断该分子的实物和镜像(对映异构体)是否能够重合。而物质分子能否与其镜像重合，可从分子中有无对称因素来判断。(2)具有对称面(σ)和对称中心(ἱ)的分子没有手性；含对称

轴(Cn)的化合物，不含对称面和对称中心，具有手性。26对称面(σ)当前26页，总共94页。27手性分子－实物和其镜像不重合；非手性分子－实物和其镜像重合，必含有对称中心或对称面。当前27页，总共94页。对称碳原子不对称碳原子(2R,4R)-2,3,4-三羟基戊二酸(2S,4S)-2,3,4-三羟基戊二酸(2R,3s,4S)-2,3,4-三羟基戊二酸(2R,3r,4S)-2,3,4-三羟基戊二酸三羟基戊二酸含手性碳原子的非手性分子28当前28页，总共94页。29含手性碳原子的非手性分子内消旋体请注意：内消旋体(meso-)与外消旋体(rac-)的差别。

内消旋体是分子内含有不对称性的原子，但因具有对称因素而形成的不旋光性化合物。是单一的化合物;外消旋体是对映异构体的1:1混合物。酒石酸当前29页，总共94页。不含手性碳原子的手性分子1.有手性中心的手性分子2.有手性轴的手性分子3.有手性面的手性分子30当前30页，总共94页。1.有手性中心的手性分子对映体已拆分C6H5H3CNCH2C6H5CH2CHCH2+伞形翻转效应除C外，N、S(P166)、P、As等也能作手性中心31当前31页，总共94页。2.有手性轴的手性分子（1）丙二烯型的旋光异构体（2）联苯型的旋光异构体32当前32页，总共94页。（1）丙二烯型的旋光异构体VontHoff（荷兰）Bel（法）（1901年诺贝尔奖）实例：a=苯基，b=萘基，1935年拆分。33当前33页，总共94页。C原子与X1（或X3）的中心距离和C原子与X2（或X4）的中心距离之和超过290pm，那么在室温（25oC）以下，这个化合物就有可能拆分成旋光异构体。（2）联苯型的旋光异构体34由于PPh2位阻太大引起的旋光异构体称为位阻异构体(atropisomer)当前34页，总共94页。35(3)有手性面的手性分子当前35页，总共94页。蒄（无手性）六螺并苯（有手性）(4)螺旋手性分子36当前36页，总共94页。(六)对映异构体构型的标示D/L标示法和R/S标示法D-(+)-甘油醛L-(-)-甘油醛D/L标示法－为了避免任意指定构型所造成的混乱,19世纪末，费歇尔建议用甘油醛为标准来确定对映体的构型。D、L与“+、-”没有必然的联系H.E.Fischer(1852-1919)37当前37页，总共94页。相对构型和绝对构型与假定的D、L甘油醛相关联而确定的构型。相对构型D-(+)-甘油醛D-(-)-乳酸HO绝对构型能真实代表某一光活性化合物的构型（R、S）38D、L-构型表示法有其局限性:(1)只适用于有一个手性碳原子化合物。对于含多个手性碳原子的化合物就难于表示;(2)必须能和甘油醛进行关联。但由于习惯的原因，目前在糖和氨基酸类物质中仍较普遍采用。当前38页，总共94页。(2)

R和S系统:由于D/L-构型表示法有局限性，1970年，IUPAC建议根据绝对构型的观点，对对映异构体的构型提出了另一种表示方法，即R/S-构型表示法。将手性中心的取代基按原子序数依次排列，A>B>C>D，把最小基团D作为手性碳原子的顶端，A、B、C为四面体底部的3个角，从底部向顶端方向看，若保持从大到小基团按顺时针方向排列者，称为R型；若为逆时针方向排列者，称为S型。39R,S-构型的确定当前39页，总共94页。Cahn-Ingold-Prelog(CIP)惯例－次序规则40当前40页，总共94页。41当前41页，总共94页。4)对取代的烯基，具有Z构型的基团比具有E构型的基团优先。5)具有R构型的基团比具有S构型的基团优先。42当前42页，总共94页。43右手螺旋法则RR,S-构型的确定符合右手螺旋法则－R不符合右手螺旋法则－SR,S-构型的确定新方法当前43页，总共94页。(七)对映体及其测定:(1)旋光法；(2)手性色谱分离法－手性柱拆分44当前44页，总共94页。旋光法45当前45页，总共94页。旋光仪温控旋光仪46当前46页，总共94页。光学纯度(opticalpurity):对映体样品测定的旋光与最大旋光之比。比旋光的测量：αL(dm)×c(g/100ml)α：测量值L：样品池的长度(dm)C：浓度(g/100ml)D：波长20：温度光学纯对映体旋光已知，可从测定的旋光值来计算光学纯度：光学纯度（%）=[α]obs./[α]max×100%旋光测定对映体组成的传统方法局限性:（1）必须知道纯对映体的比旋；（2）旋光测量受许多因素，如波长、溶剂、溶液浓度、温度，比旋值较大的杂质的存在显著影响；（3）需要较大量的样品，化合物的α必须足够大以获得合理数值。[α]D20([α]obs.)=样品池47当前47页，总共94页。(2)手性色谱分离法－手性HPLC拆分R/S异构体，

然后测定含量.手性气相色谱柱手性液相色谱柱48当前48页，总共94页。对映选择性过量值EnantioselectivityExcess(ee)气相色谱仪－GasChromatography(GC)高压液相色谱仪－HighPressureLiquidChromatography(HPLC)49当前49页，总共94页。手性高压液相制备色谱柱制备手性色谱柱

50当前50页，总共94页。对映异构体的HPLC图及ee的计算P1P2出峰时间8.98分钟11.08分钟峰面积97.62.4P1P2出峰时间9.07分钟11.03分钟峰面积49.850.2消旋体对映体51当前51页，总共94页。R,RS,RR,SS,S非对映异构体：非对映异构体（diastereoisomers)是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像关系的立体异构体。物理和化学性质不一样(核磁，熔沸点，TLC极性等都不同)。52当前52页，总共94页。相应地样品的非对映体组成可以用“非对映体过量”%

d.e.(diastereomericexcess)或dr(diastereomericratio)来描述。

or:dr=([S,S]+[R,R])/([S,R]+[R,S])53指出下列(A)与(B)、(A)与(C)的关系(即对映体或非对映体关系)。思考题当前53页，总共94页。(八)不对称合成定义：在反应中借助外来的不对称因素(手性环境－手性底物、手性助剂、手性试剂、手性催化剂)，使前手性(prochiral)化合物不等量地转化为两种构型相反的手性产物，例如苯乙酮的不对称还原，在不对称因素的影响下加氢到前后两个面的几率是不等的，会得到数量不等的R构型和S构型产物，这就是不对称合成。S型,R型,54当前54页，总共94页。55手性催化剂反应物1反应物2当前55页，总共94页。不对称合成的方法－手性传递方式不同：1.底物控制法:通过底物中原有的手性，在产物中形成新的手性中心。

2.辅基控制法:在合成的某一阶段引入一个手性辅助基团，形成局部诱导产生新的手性中心。3.试剂控制法:以手性试剂的手性中心为诱导，在非手性底物中引入手性中心。4.催化剂控制法:手性催化剂诱导非手性底物与非手性试剂转化为手性产物。－手性增值56当前56页，总共94页。6.3.1由手性反应物开始的不对称合成采用光学纯的手性物质为反应物，利用反应物中的手性中心控制立体异构体的生成方向，使前手性基团转化为新的手性中心。（P162）

局限性：起始原料必须为稳定易得的光学纯物质。例如：硝基甲烷与醛的加成反应(反应从羰基背后发生)Felkin-Anh(费尔金-安)模型57当前57页，总共94页。58如图纽曼投影式所示。手性碳上的最大基团(基团大小由CPI规则确定)与羰基碳氧键保持垂直，且羰基位于RM和RL之间。亲核试剂从RS和RM之间进攻羰基。Felkin-Anh(费尔金-安)模型仅作了解构象能量最低当前58页，总共94页。6.3.2由手性助剂作用下的不对称合成借助手性助剂(chiralauxiliaries)，从非手性物质转化为光学纯的对映体。(P163)

手性助剂的使用条件:(1)高度立体选择性;(2)引入和脱离容易，不发生外消旋化；(3)回收率很高，且保持光学纯度；(4)价廉易得。Evans手性助剂－酰亚胺类基团：59当前59页，总共94页。Enders手性腙Evans手性脯氨醇60当前60页，总共94页。

用手性BINAL-H(一种手性联萘二酚修饰的氢化铝锂试剂)还原。

6.3.3手性试剂用于不对称合成61

与手性助剂的方法不同，手性试剂与底物不连接，避免了手性助剂与底物进行连接与脱离过程。手性试剂价格昂贵。(P167)当前61页，总共94页。手性硼烷试剂该实例说明应用手性硼烷进行的手性合成反应具有很高的立体选择性。在反应过程中，形成两种能量差别相当大的过渡态(A)和(B)，而(A)的能量小于态(B)的能量。在(A)中顺-2-丁烯的甲基接近C3’上体积较小的氢原子，在(B)中该甲基接近于体积较氢原子大得多的M基团，这就导致两种过渡态在能量上的悬殊，从而使反应具有较高的立体选择性。62当前62页，总共94页。6.3.4不对称催化反应在手性催化剂作用下，潜手性底物转化为手性产物的过程,称为不对称催化合成.(手性配体)(配位)当前63页，总共94页。64不对称催化

生物催化(Enzyme,Cell,etal.)有机金属催化化学催化有机小分子催化金属中心＋手性配体金属中心决定催化剂的反应活性；手性配体则控制立体化学,即对映选择性不对称Aldol反应(S)-BINAP-Rh(I)当前64页，总共94页。65不对称合成的几个主要反应：不对称催化氢化不对称环氧化当前65页，总共94页。661.催化不对称氢化反应的“拓荒者”－威廉诺尔斯在提高催化剂的催化效率的过程中，诺尔斯采用[(R,R)-DIPAMP-Rh(I)(COD)]+BF4-为催化剂，从非手性烯胺出发，经过催化不对称氢化和酸性水解两步反应得到L－Dopa（治疗帕金森综合症的有效药物）。从而解决了制备L－Dopa的关键步骤。此路线于1974年投产，是第一个通过不对称催化反应合成的商品药物。当前66页，总共94页。672.催化不对称氢化反应的另一个“开拓者”－野依良治

Noyori手性催化剂BINAP-Ru(II)对C=C、C=O、C=N双键的不对称催化加氢都有极好的对映选择性。TON值最高可达106(1克催化剂就可以合成1吨手性产物).目前野依良治发明的Ru-BINAP已广泛用于抗生素、左旋葡萄糖的工业合成，同时在新的化学试剂、药品和高性能材料的合成方面也有广泛应用。当前67页，总共94页。

683.不对称环氧化－夏普莱斯夏普莱斯不对称环氧化反应在(S)-和(R)-缩水甘油、(S)-和(R)-甲基缩水甘油的生产能力已达吨级。这些缩水甘油是生产治疗心脏病药心得安、(7R,8S)-环氧十九烷等的原料。下面是手性2，3－环氧醇的立体和区域选择性开环的方法：1980年，夏普莱斯等发现，在少量异丙基钛和光学纯的酒石酸二烷基酯作用下，叔丁基过氧化氢能够高度立体选择性的将烯丙醇中的碳碳双键氧化得到环氧醇。当前68页，总共94页。69(7R,8S)-环氧十九烷酒石酸当前69页，总共94页。成功的不对称反应的标准：高对映体过量值(ee);2.手性辅剂或手性催化剂易于制备并能循环使用；3.可以制备R或S两种构型；4.最好是催化量的，并且是高效合成(TON和TOF值高)目前，获得手性化合物的方法仍然以外消旋体拆分为主，不对称催化合成应用于工业化生成还非常少。70当前70页，总共94页。(九)一些复杂化合物实例

1.牛胰岛素的人工合成1965年我国的上百位化学工作者经过6年多坚持不懈的努力，获得了人工全合成牛胰岛素晶体。这是世界上第一个人工合成的蛋白质。两条肽链:A链21个氨基酸残基,B链30个残基，分子量5700道尔顿，1953年确定全部化学结构。71当前71页，总共94页。2.维生素B12Woodward&Eschenmoser领导两个实验室100位合成化学家完成全合成.72当前72页，总共94页。3.海葵毒素(Palytoxin)C129H223N3O54(2680),64个不对称中心,7个非末端双键,异构体数目271个。1990年由Kishi（Harvard）领导的24位研究生和博士后经历8年努力完成了Palytoxin的全合成。73当前73页，总共94页。4.紫杉醇（Taxol）

74当前74页，总共94页。结束语

手性合成对医药、农药、材料科学和生命科学有重要意义，同时对多种学科的交叉，新学科的生长，对生命科学，有机化学，无机化学，分析化学，环境化学，化学反应机理等学科发展有着促进作用。对于合成化学家来说，合成不仅是一种得到化合物的手段，也是体现他的创造力、聪明才智、能力和毅力的场所。德国化学家Tietze如是评论现代有机合成化学。在控制分子三维结构的合成中，化学和生物技术相互竞争又相互促进，取得了令人瞩目的成就。从合成蛋白质、维生素B12到含有64个手性碳原子的海葵毒素，合成化学家几乎能自主地合成任何复杂的分子。不对称合成不仅是一门科学，也是一门艺术。

75当前75页，总共94页。酶催化的不对称合成酶的特性

1、高效性：酶的催化效率比无机催化剂更高，使得反应速率更快；

2、专一性：一种酶只能催化一种或一类底物，如蛋白酶只能催化蛋白质水解成多肽；

3、多样性：酶的种类很多，大约有4000多种；

4、温和性：是指酶所催化的化学反应一般是在较温和的条件下进行的。

5、活性可调节性：包括抑制剂和激活剂调节、反馈抑制调节、共价修饰调节和变构调节等。

6.有些酶的催化性与辅因子有关。

7.易变性，由于大多数酶是蛋白质，因而会被高温、强酸、强碱等破坏。酶(enzyme)，指由生物体内活细胞产生的一种生物催化剂。大多数由蛋白质组成(少数为RNA)。能在机体中十分温和的条件下，高效率地催化各种生物化学反应，促进生物体的新陈代谢。酶催化(Enzymecatalysis）可以看作是介于均相与非均相催化反应之间的一种催化反应。76当前76页，总共94页。化学生物学生物化学，顾名思义是研究生物体中的化学进程的一门学科，常常被简称为生化。它主要用于研究细胞内各组分，如蛋白质、糖类、脂类、核酸等生物大分子的结构和功能。化学生物学，则着重于利用化学合成中的方法来解答生物化学所发现的相关问题。77当前77页，总共94页。(十)不对称有机反应用于判断反应机理78当前78页，总共94页。1.外消旋化

一个纯的光活性物质，如果体系中的一半量发生构型转化，就得外消旋体，这种由纯的光活性物质转变为外消旋体的过程称为外消旋化。如果构型转化未达到半量，就叫部分外消旋化。79当前79页，总共94页。含有手性碳原子的化合物，若手性碳很容易形成正碳离子、负碳离子、自由基等中间体时，常会发生外消旋化。经形成正碳离子、负碳离子、自由基等中间体发生外消旋化。H+-H+-H+H+-H2O-H2OH2OH2O60-70oC4小时（+）-肾上线素（无药效）（-）-肾上线素（有药效）H+80当前80页，总共94页。

含手性碳的化合物，若手性碳上的氢在酸或碱的催化作用下，易发生烯醇化，在烯醇化的过程中常会发生外消旋化。经烯醇化发生外消旋化。D-(-)-乳酸L-(+)-乳酸81当前81页，总共94页。含多个C*的化合物，使其中一个C*发生构型转化的过程称为差向异构化。如果是端基的C*发生构型转化，则称为端基差向异构化。82当前82页，总共94页。

D-(-)-麻黄素有生理活性，易结晶L-(+)-假麻黄素生理活性只有麻黄素的1/5。碳正离子83当前83页，总共94页。2、亲电加成反应的立体化学烯烃亲电加成反应的历程可通过加成反应的立体化学实验事实来证明，我们以2-丁烯与溴的加成为例进行讨论。实验：2-丁烯与溴的加成的立体化学事实说明，加溴的第一步不是形成碳正离子.84当前84页，总共94页。若是形成碳正离子的话，因碳正离子为平面构型，溴负离子可从平面的两面进攻碳正离子，其产物就不可能完全是外消旋体，也可能得到内消旋体，这与实验事实不符。外消旋体内消旋体85当前85页，总共94页。用生成溴鎓离子中间体历程可很好的解释上述立体化学事实。形成的环状结构中间体（溴鎓离子），即阻碍环绕碳碳单键的旋转，同时也限制Br–只能从三元环的反面进攻，又因Br–进攻两个碳原子的机会均等，因此得到的是外消旋体。外消旋体86当前86页，总共94页。构型异构、旋光异构、对映异构、非对映异构、差向异构的关系1：构型异构2：旋光异构3：对映异构4：非对映异构5：差向异构87当前87页，总共94页。88当前88页，总共94页。CompanyReactionProductInventorMonsantoHydrogenationL-DopaKnowles

SumitomoCyclopropanation

CilastatatinArataniAnic,EnichemHydrogenationL-PhenylalanineFioriniJ.T.BakerEpoxidation

DisparlureSharplessARCOEpoxidationGlycidolsSharplessTakasagoRearrangementL-MentholNoyoriMerckEpoxidationMk-47(ophthalmic)CoreyE.MerckEpoxidationAntihypertensiveJocobsonTakasagoHydrogenationCarbapenemNoyoriIndustrializedAsymmetricCatalysis89当前89页，总共94页。（二）形成和分离对映立体异构体的拆分原理：当对映体的酸或碱（＋）－A和（－）－A分别和旋光性的碱或酸（－）－B作用后，形成非对映体的两种盐（＋）－A（－）－B和（－）－A（－）－B。由于两种非对映体的盐的溶解呈现出颇为明显的差别，于是可以用结晶－重结晶的方法来分离，然后将得到的晶体分解从而得到所需的物质适用范围：外消旋混合物，外消旋化合物，外消旋固体溶液90当前90页，总共94页。**拆分剂所必须具备的几个条件

1.拆分剂和被拆分的物质的化合物必须容易形成，且又容易被分解成原来的组分2.所形成的非对映立体异构体，至少二者之一必须能形成好的晶体，并且两个非对映异构体在溶解度上有可观的差别。3.拆分剂应尽量达到旋光纯态4.拆分剂必须是廉价的或容易制备的，或在拆分完成之后，能够容易地和接近于定量地回收91当前91页，