抗凝药的基础及应用

抗凝血药分类及作用机制抗凝血药（anticoagulants）:是一些干扰凝血因子，阻止血液凝固药品。主要用于血栓栓塞性疾病预防与治疗。抗凝药的基础及应用第1页抗凝（血酶）药品：普通肝素（UFH）低分子肝素（LMWH）维生素K拮抗剂（VKA）磺达肝癸钠水蛭素：比伐卢定抗血小板药品：环氧化酶抑制剂：阿司匹林ADP受体拮抗剂：抵克力得、氯吡格雷血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂（替罗非班/依替巴肽）溶栓药品：抗纤维蛋白：tPA抗纤维蛋白和纤维蛋白元：UK,SK抗凝药的基础及应用第2页动脉血栓和静脉血栓差异

白血栓“动脉血栓”红血栓“静脉血栓”

高流速 低流速纤维蛋白红细胞红细胞纤维蛋白血小板血小板房颤患者心房血栓属于静脉血栓，血栓脱落是发生卒中主要原因动脉血栓：血流速度快，更依赖血小板作用，所以治疗以抗血小板为主静脉血栓：血流速度慢，对血小板作用依赖性低，所以静脉血栓以抗凝血因子为主。抗凝药的基础及应用第3页

**凝血级联主要步骤凝血酶原酶复合物凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白抗凝药的基础及应用第4页内源性路径ⅪⅪaⅧaⅨⅨaCa2+VaPLⅩaⅩCa2+PLⅡⅡa纤维蛋白单体ⅠⅩⅦ

aCa2+PLⅢ外源性路径组织损伤ⅠⅫⅫⅠa纤维蛋白多聚体Ⅻa异物ⅫⅧ因子复合物凝血酶原酶复合物抗凝药的基础及应用第5页ATIII+Xa+IIa普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接Xa因子抑制剂IIa口服直接凝血酶抑制剂ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa因子抑制剂IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s抗凝药品发展史多靶点iv多靶点po多靶点IH单靶点po/iv双靶点iv单靶点po抗凝药的基础及应用第6页目录肝素篇水蛭素篇目录结构华法林篇新型口服抗凝血药篇抗凝药的基础及应用第7页肝素篇抗凝药的基础及应用第8页新型抗凝血药(凝血酶IIa、Xa抑制剂)抗凝血药种类：

肝素类是最经典肠外用药抗凝药品，因激活抗凝血酶III而间接作用于多个凝血因子。华法林肝素普通肝素低分子量肝素超低分子量肝素肝素类似物抗凝药的基础及应用第9页XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIa肝素组织因子抗凝血酶III内源性凝血路径外源性凝血路径肝素抗凝机制抗IIa活性与肝素分子量相关，分子量5400以上才含有抗IIa活性抗凝药的基础及应用第10页

低分子肝素（LMWH）是第二代肝素类抗凝剂，是普通肝素酶解或化学降解产生片段，与肝素相比含有优势：出血发生率低于普通肝素，无需试验室检测，病人可居家使用。按体重给药，抗凝效果能够预测。对血小板功效影响小。（IH）更高生物利用度（90%）VS30%。更长血浆半衰期4-6hVS0.5-1h。分子量小，与Xa结合选择性高，对IIa作用弱，不影响已形成凝血酶，抗血栓作用强。缺点：只能注射给药，不能肌肉注射依然有HIT风险用药期间适当补钙：长久使用低分子肝素可能造成骨质疏松无有效拮抗剂惯用低分子肝素：依诺肝素/达肝素钠/低分子肝素钙（那屈肝素钙）等临床惯用有低分子肝素钠、钙，与肝素相比LMWH不需要连续静脉滴注，经皮下注射生物利用度高，半衰期较长，出血不良反应较少，普通不需要检测凝血指标。能够用鱼精蛋白部分中和。二、低分子量肝素抗凝药的基础及应用第11页

禁忌症1.有出血危险器官损伤：消化性溃疡出血性脑血管意外等2.都肝素/低分子肝素及其衍生物过敏3.有与使用肝素相关血小板降低症病史4.产后出血及严重肝肾功效不全5.严重高血压严重颅脑损伤患者和急性感染性心内膜炎患者适应症1.预防血栓栓塞性疾病（如心肌梗塞血栓栓塞性静脉炎）2.治疗血栓栓塞性疾病3.在血液透析中预防血凝块形成4.治疗不稳定性心绞痛及非Q波心梗抗凝药的基础及应用第12页

使用方法用量—低分子肝素钙（速碧林）规格0.4ml：4100U0.6ml：6150U预防性用药：每日注射1次适合用于全部全麻下施行手术患者；硬膜外麻醉因理论上有增加硬膜外血肿可能性，术前是否注射酌情考虑。依据血栓栓塞形成危险度选择抗凝治疗时间，普外科手术，肝素平均使用时间<10天。

治疗期间监测血小板计数，正常情况下，预防剂量低分子肝素不影响APTT治疗性用药：每日注射2次剂量：依据体重范围按照。1ml/10kg剂量每12小时1次（常规剂量：0.4ml/次4100iu

q12h）常规剂量：0.4ml/次q12h时间：不超出10天，除非禁忌，口服抗凝药尽早使用不稳定心绞痛及非Q波性心肌梗塞：没有低分子肝素同溶栓药品联合使用临床资料，故如有必要性溶栓治疗，提议停顿低分子肝素治疗；监测：血小板计数，可能需要测定抗凝血因子Xa活性。抗凝药的基础及应用第13页四、化学合成肝素类似物化学全合成肝素类似物优点:皮下注射生物利用度高生物半衰期长抗栓活性较低分子肝素和超低分子肝素强缺点：无特异性拮抗剂（经生物素修饰艾卓肝素，能够用卵白素作为解毒剂）磺达肝素是首个化学全合成肝素类特异戊糖序列类似物，是FXa选择性抑制剂，磺达肝素经过对ATIII活化，高效增强其FXa抑制(可高达300倍)而发挥作用，在血浆中，磺达肝癸钠并不与其它血浆蛋白结合，不会引发HIT（血小板降低）。皮下注射生物利用度为100%，以原型从肾脏排泄。抗凝药的基础及应用第14页VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活组织因子

磺达肝癸钠

纤维蛋白原纤维蛋白XIIa磺达肝癸钠四、化学合成肝素类似物抗凝药的基础及应用第15页肝素－低分子肝素－磺达肝癸钠

普通肝素低分子肝素磺达肝癸钠

生物利用度(SC)15-30%90%100%

激活血小板强弱无血小板4因子中和强弱无肝素诱导血小板降低症（HIT)1%0.1%0%

监测抗凝活性常规非常规不需要骨质疏松症高低无去除方式网状内皮/肾脏网状内皮/肾脏肾脏

半衰期（SC)2h3-5h17h

依据体重调整需要需要不需要

鱼精蛋白中和能够部分

不能够抗凝药的基础及应用第16页水蛭素篇天然水蛭素重组水蛭素（来匹芦定）水蛭素类似物（比伐芦定、RGD-融合水蛭素）抗凝药的基础及应用第17页抗凝血药种类：

水蛭素是由水蛭唾液腺中提取出由60多个氨基酸组成小分子蛋白质，是迄今最强一类天然抗凝物质，经过抑制凝血酶上纤维蛋白原结合位点而发挥抗凝作用，同时也有抑制血小板聚集作用。缺点：口服抗凝效果弱，大多静脉使用，作用时间短，可存在抗原性。抗凝药的基础及应用第18页VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活组织因子

水蛭素类纤维蛋白原纤维蛋白XIIa水蛭素抗凝机制美国（FDA）同意比伐卢定应用于非高危急性冠脉综合征患者经皮冠状动脉介入治疗中，能够作为普通肝素和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻滞剂替换药品抗凝药的基础及应用第19页水蛭素直接抑制凝血酶IIa抑制血小板聚集水蛭素类可被应用于肝素诱导血小板降低症患者抗凝治疗。水蛭素经过直接抑制游离和结合凝血酶活性而发挥抗凝血作用，不受血小板释放物质影响，有显著量效关系。抗凝药的基础及应用第20页水蛭素临床主要用于:肝素造成血小板降低性血栓预防手术后血栓形成防治冠状动脉成形术后再狭窄不稳定型心绞痛、急性心肌梗死后溶栓辅助治疗DIC、血液透析中血栓形成特点：对已形成血栓有抗栓作用较少引发出血存在抗原性抗凝药的基础及应用第21页比伐卢定比伐卢定不与血浆蛋白，红细胞结合，在血浆中游离存在，不与P450作用。血清中游离及血栓中结合凝血酶均能被可逆性抑制，但同时可被凝血酶水解而失活不受血小板释放物质影响。口服不易吸收，需注射液给药，静脉注射后5min能够达峰。大部分以原形经肾脏排泄，在肾功效正常状态下半衰期为25min。水蛭素抗凝机制美国（FDA）同意比伐卢定应用于非高危急性冠脉综合征患者经皮冠状动脉介入治疗中，能够作为普通肝素和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻滞剂替换药品抗凝药的基础及应用第22页华法林篇抗凝药的基础及应用第23页新型抗凝血药(凝血酶IIa、Xa抑制剂)抗凝血药种类：华法林

华法林是维生素K拮抗剂，经过抑制维生素K间接抑制维生素K依赖性凝血因子II、VII、IV、V而发挥抗凝作用。含有价廉、有效、维持时间长特点，但治疗窗窄，个体差异大，不良反应多。抗凝药的基础及应用第24页华法林–维生素K拮抗剂华法林XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原抗凝药的基础及应用第25页华法林是过去唯一口服抗凝剂。临床上应用广泛“主要用于需长久维持抗凝病人，如深静脉血栓形成、心脏瓣膜置换术后及永久心房颤动等。优点：口服吸收率为100%吸收后60-90min后到达血药高峰半衰期约36h-42小时，抗凝最大效应时间为72~96h主要与白蛋白结合，结合率高（99%）经肝脏P450酶系代谢，大部分经肾脏排泄，蛋白结合率98-99%缺点：治疗窗窄，剂量不易控制，起效慢，常见不良发应是出血，最常见是鼻出血，另外有齿龈，胃肠道、泌尿生殖系统等对于出血，普通采取维生素K1反抗治疗药品相互作用多（肝药酶诱导剂和抑制剂等都能影响药效）抗凝药的基础及应用第26页ACCP推荐口服抗凝药品

适应症及对应INR范围INR2.0～3.0，目标值2.5

预防静脉血栓形成；治疗静脉血栓形成；治疗肺栓塞；预防体循环栓塞；生物瓣换瓣；急性心肌梗死（预防体循环栓塞）；瓣膜病房颤

INR2.5～3.5，目标值3.0机械瓣换瓣（高危）；急性心肌梗死（预防心肌梗死复发）；一些血栓病人和抗磷脂抗体综合症INR2.0～3.0，目标值2.5主动脉双叶机械性瓣膜抗凝药的基础及应用第27页使用方法用量华法林剂量分为初始剂量和维持剂量，中国人初始剂量提议为3mg，维持INR2.0-3.0平均维持剂量普通为3.45mg,天天一次口服.对华法林敏感者,如老年、肝功效受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者,初始剂量应低于3mg。不推荐使用初始冲击量，不然可能使蛋白C活性下降，造成一过性高凝状态，甚至造成血栓合并症需要快速抗凝时，需低分子肝素适用5-7d抗凝药的基础及应用第28页剂量调整用药第3天测定INR：若INR<1.5，应增加0.5mg/d；若INR>1.5，可暂不增加剂量，7天后再测定INR

若INR与基础水平比较改变不大，可增加1mg/d。

剂量调整应依据INR值，每次增减量为0.5-1mg/d。假如以往INR一直很稳定，偶然出现INR增高情况，只要INR不超出3.5-4.0，能够暂时不调整剂量，3-7天再查INR。抗凝药的基础及应用第29页抗凝强度监测监测指标：国际标准化比值（INR）、凝血酶原时间(PT)监测频率：第1周最少查3次INR，1周后改为每七天1次，直到第4周。INR到达目标值并稳定后（连续两次在治疗目标范围），每4周查一次INR。

抗凝药的基础及应用第30页药品相互作用—增强华法林作用作用机制存在相互作用药品降低华法林去除普罗帕酮、咪康唑与华法林竞争血浆蛋白结合部位阿司匹林、吉非贝齐抑制血小板聚集头孢孟多、头孢哌酮、头孢哌酮/舒巴坦、头孢替坦、拉氧头孢、阿司匹林抑制肝脏CYP酶系活性胺碘酮、对乙酰氨基酚、阿司匹林、大环内酯类、西咪替丁、奥美拉唑、辛伐他汀药效叠加钙离子拮抗剂、氯吡格雷、肝素、低分子肝素其它头孢唑林、阿卡波糖、环丙沙星、非洛贝特、喹诺酮类、部分糖皮质激素等抗凝药的基础及应用第31页药品相互作用—减弱华法林作用作用机制存在相互作用药品肝药酶诱导剂苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、长久饮酒降低华法林吸收硫糖铝含维生素K衍生物辅酶Q10其它螺内酯、维生素K、口服避孕药、雌激素等抗凝药的基础及应用第32页新型口服抗凝血药篇凝血酶IIa直接抑制剂凝血因子Xa抑制剂抗凝药的基础及应用第33页新型抗凝血药(凝血酶IIa、Xa抑制剂)抗凝血药种类：新型抗凝血药是以口服为特点，含有单靶点凝血酶抑制作用一类药品。包含直接凝血酶抑制剂：达比加群酯，直接Xa因子抑制剂：利伐沙班、依度沙班、阿派沙班。优点：与惯用药品及食物间相互作用很小，无需调整剂量和用药监控。抗凝药的基础及应用第34页一、直接IIa抑制剂达比加群DabigatranXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原年达比加群酯

抗凝药的基础及应用第35页达比加群酯是第一个进入临床非维生素K拮抗剂类药品。是一个新型、非肽类、竞争性、可逆凝血酶抑制剂。特点：前体药品代谢为达比加群发挥抗凝作用达比加群酯口服生物利用度是6%浆达峰时间为2h，半衰期长14-17h主要由肾脏去除。对游离和结合凝血酶都有抑制作用还能够抑制凝血酶诱导血小板聚集。其不依赖于肝脏细胞色素P450系统代谢，所以在治疗剂量下，本品与其他药品相互作用较少，安全性较高达比加群酯比华法林可显著降低出血和卒中事件，且没有肝毒性达比加群酯抗凝药的基础及应用第36页二、凝血因子Xa抑制剂XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原利伐沙班Rivaroxaban抗凝药的基础及应用第37页利伐沙班药理学特征对Xa因子含有高度选择性。既能够抑制呈游离状态Xa因子，还可抑制结合状态Xa因子。对血小板聚集没有直接作用。利伐沙班口服生物利用度为80%，用药后起效快，在服药后2.5～4ｈ能够到达最大血药浓度。有两种去除模式,2/3在肝脏中代谢,1/3以原形经过肾脏排泄。去除半衰期是7～11ｈ而且重